5-AZACITIDINA en Síndrome Mielodisplásico (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital U. Virgen de las Nieves) Fecha 10/11/2009

5-AZACITIDINA

en Síndrome Mielodisplásico

Fecha 10/11/2009

1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Azacitidina

Indicación clínica solicitada: Síndrome Mielodisplásico

Autores / Revisores: Tomás Arrazola Ramírez, Meritxell Salazar Bravo

Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No hay conflicto de intereses 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN

Facultativo que efectuó la solicitud: Manuel Jurado Chacón Servicio: Hematología

Justificación de la solicitud:

 No existe alternativa y el fármaco ha demostrado inducir respuesta en SMD  Aumenta la supervivencia

 Mejora la calidad de vida

 Su coste se compensa con la reducción de transfusiones y tratamiento con EPO

Fecha recepción de la solicitud: 7/7/2009

Petición a título: Del Jefe de Servicio de Hematología 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO

Nombre genérico: Azacitidina

Nombre comercial: Vidaza® 25 mg/ml polvo para suspensión inyectable Laboratorio: Celgene

Grupo terapéutico. Denominación: Análogos de pirimidinas Código ATC: L01BC07 Vía de administración: Perfusión intravenosa o subcutánea

Tipo de dispensación: Hospitalaria

Vía de registro: Procedimiento de registro centralizado en la UE el 17/12/2008

Número registro EU /1/08/488/001 Registro en España día 9/1/2009

La azacitidina fue autorizada en la Unión Europea en febrero del 2002 como medicamento huérfano para el tratamiento de Síndrome Mielodisplásico (SMD) y para Leucemia Mieloide Aguda (LMA) en noviembre del 2007.

En Estados Unidos se autorizó como medicamento huérfano para tratamiento de SMD en diciembre de 2001 y para LMA en junio de 2008

Presentaciones y precio

Forma farmacéutica y dosis

Envase de x unidades

Código Coste por unidad PVP con IVA (1)

Coste por unidad PVL con IVA

4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.

4.1 Mecanismo de acción.

Se trata de un nucleósido análogo de pirimidinas, con efectos citotóxicos y que induce la diferenciación de células malignas in vitro. Azacitidina inhibe también la ADN metiltransferasa, enzima responsable de metilar el ADN, resultando una síntesis de ADN hipometilado con cambios en la transcripción y expresión génica.

4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación

AEMyPS: Azacitidina está indicado para el tratamiento de pacientes adultos que no se consideran aptos para el trasplante de células madre hematopoyéticas y que padecen:

• Síndromes mielodisplásicos (SMD) intermedios 2 y de alto riesgo, según el sistema internacional de puntuación pronóstica (IPSS).

• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) con el 10 al 29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo.

• Leucemia mieloide aguda (LMA) con 20 al 30% de blastos y displasia multilínea, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

4.3 Posología, forma de preparación y administración.

75 mg/m2 SC durante 7 días. Repetir ciclo cada 28 días (mínimo 4-6 ciclos).

Via SC: Reconstituir el vial con 4 ml de API, agitar hasta conseguir una suspensión uniforme de

aspecto lechoso. La estabilidad después de la reconstitución es ocho horas como máximo entre 2-8 ºC. En caso de necesitar más de 4 ml se deberá repartir la dosis en dos jeringas.

Via IV: Reconstituir el vial con 10 ml de API, agitar hasta obtener una solución clara, una vez

reconstituida la estabilidad es de 1 hora a 25ºC. Se administrará la solución diluida en 10 a 40 minutos.

4.4 Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas de la azacitidina se estudiaron después de dosis únicas de 75 mg/m2 administradas por vías subcutánea e intravenosa.

Absorción

La azacitidina se absorbió rápidamente después de la administración por vía subcutánea; se produjeron concentraciones plasmáticas máximas de azacitidina de 750 ± 403 ng/ml a las 0,5 horas (el primer punto de extracción de muestras) después de la administración de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de la azacitidina después de la administración por vía subcutánea en relación con la intravenosa fue de aproximadamente el 89%, basado en el área bajo la curva (AUC).

Distribución

Después de la administración por vía intravenosa, el volumen medio de distribución fue de 76 ± 26 l, y el aclaramiento sistémico fue de 147 ± 47 l/h.

Metabolismo

A partir de la información obtenida in vitro, aparentemente, el metabolismo de la azacitidina no está mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP), las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), sulfotransferasas (SULT) y glutatión transferasas (GST).

El metabolismo de la azacitidina es mediante hidrólisis espontánea y por desaminación mediada por la citidina deaminasa. En fracciones S9 del hígado humano, la formación de metabolitos fue independiente del NADPH, lo que implica que cualquier metabolismo sería catalizado por enzimas citosólicas. Estudios in vitro de azacitidina con hepatocitos humanos cultivados indican que, a concentraciones de 1,0 a 100 μM (es decir, hasta concentraciones aproximadamente 30 veces más altas que las que se alcanzan clínicamente), la azacitadina no induce las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19, 3A4 ó 3A5. En un estudio para evaluar la inhibición de una serie

de isoenzimas del P450 (CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4), incubadas con azacitidina 100 μM, no se pudieron determinar los valores de CI50; por lo tanto, es improbable la inhibición enzimática por azacitidina a concentraciones plasmáticas clínicamente alcanzables. No se ha estudiado la posibilidad de inhibir el CYP2B6 o el 2C8.

Excreción :

La azacitidina se aclara rápidamente del plasma, con una semivida de eliminación media de 41 ± 8 minutos, después de la administración por vía subcutánea. La excreción urinaria es la principal ruta de eliminación de la azacitidina y/o de sus metabolitos. Después de la administración por vías intravenosa y subcutánea de 14C-azacitidina, del 50 al 85% de la radioactividad administrada se recuperó en la orina, mientras que < 1% se recuperó en las heces.

4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación

disponibles en el Hospital.

QT estándar TTo soporte Presen- tación 50 mg comprimidos Vial 100 mg Cáps. comp variable Vial 500 mg Citarabina Idarubicina Fludarabina Topotecan CH,CP, EPO,G-CSF,inmunos upresores, deferaxirox Posología 100 mg/día 75mg/m2 día SC x 7 días y cada 28 días 1 cáps diaria vía oral 21 día 10 mg/m2/12h 7x3 Característic as diferenciales Vía oral Efectos secundarios ya conocidos SC Vía oral. Delección 5q y SMD bajo riesgo sin neutropenia ni trombocitope nia Administrac ión hospital de día Administr ación hospital de día En SMD bajo-intermedio-1

5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.

5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

 CALBG 8921 y CALBG 8421: Estudios en fase II.Azacitidine in myelodisplastic sindromes. Ann hematol 68:A12,1994.

 GALBG 9221: Estudio en fase III,pivotal. J Clin Oncol. 2002;20:2429-40.

 CLAGB 9221:Kornblith et al. Ensayo de calidad de vida en pacientes con SMD tratados con azacitidina. J Clin Oncol 2002; 20 2441-2452.

 AZA-001: Ensayo en fase III frente a tres opciones de tratamiento. Lancet oncol 2009;10:223-32.

 Ensayo de tres opciones de dosificación. Lyons, T Cosgriff, S Modiet et al. Resultados de la fase inicial del tratamiento de un estudio de tres alternativas de dosificación de Azacitidine en pacientes con Síndrome Mielodisplásico. Blood, Vol 110, Issue 11, Nov 16, 2007.

 A phase II study of 5-day intravenous azacitidine in patients with myelodysplastic syndromes.American journal hematol. 2009 Sep;84(9):560-4.

 A limited number of 5-azacitidine cycles can be effective treatment in MDS. Ann hematolgy2009 Mar;88(3):213-9. Müller-Thomas.

5.2.a Resultados de los ensayos clínicos

CALBG 9221: Estudio en fase III,pivotal.

J Clin Oncol. 2002;20:2429-40

-Nº de pacientes:191

-Diseño: Ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado en pacientes con síndrome mielodisplásico

- Grupo observación: Tratamiento de soporte.92 pacientes (51 pacientes cruzaron al brazo de

tratamiento con AZA-C. incluye transfusiones, antibióticos

- Grupo tratamiento: 99 pacientes. AZA-C 75 mg/m2/dia 7 dias sc cada 28 días

Aleatorización estratificada según el subtipo de SMD (Clasificación FAB)

-Criterios de inclusión: SMD de los subtipos anemia refractaria (AR) y AR con sideroblastos en anillo (ARSA), AR con exceso de blastos (AREB), AR con exceso de blastos en transformación (AREB-t) y leucemia mielomonocítica crónica (LMMC).

 Los pacientes con AR/ARSA debían reunir criterios adicionales:

- Anemia sintomática que requiere transfusión de hematíes en los 3 meses anteriores. - Trombopenia con 2 o + recuentos de hematíes <50 x 109/L o hemorragia que requiere

transfusión de plaquetas

- Neutropenia con neutrófilos <1 x 109/L e infección en tratamiento con antibióticos

 Criterios de exclusión:

- Antecedentes de leucemia o >30% de blastos

- Tratamiento previo con factores de crecimiento hematopoyético (excepto EPO). - QT previa para el tratamiento del SMD

-Objetivo principal: Tasa de respuesta global, incluyendo respuesta completa y parcial -Objetivo secundario: Calidad de vida, con encuestas telefónicas.

-tiempo de tratamiento: máximo 7 ciclos, hasta progresión o toxicidad inaceptable.

-*respuesta completa: ausencia de blastos en circulación periférica o <5% en médula más de 4 semanas

**respuesta parcial: en médula: diminución de más del 50% de blastos, y en sangre periférica restauración de más del 50% de los niveles de Neutrófilos ,hemoglobina y plaquetas más de 4 semanas

Resultados EFICACIA

Supervivencia global 20 meses (IC95%:16-26) 14 meses (IC95%:12-14) 6 meses (IC95%:4-12) n.s. NA

SLE (Supervivencia libre de eventos: muerte o LMA) 21 meses (IC95%:16-27) 12 meses (IC95%:8-15) 9 meses (IC95%:8-12) 0.007 NA

* Resultados validados finalmente por la auditoría de la FDA ** Valores en pacientes que no recibieron Aza-C

 Auditoria FDA: Problemas diseño:

- 20 pacientes fueron reconocidos como LMA por lo que violaban los criterios de inclusión: su reparto fue homogéneo entre los grupos y no parecen afectar a los resultados.

- El cruce de pacientes impide la comparación del grupo de sólo observación con el grupo de tratados con Aza-C, se pierde la homogeneidad de características basales obtenida con la aleatorización.

Supervivencia:

- La auditoría de la FDA concluye que las diferencias de supervivencia que se apuntaban en el artículo no son aceptables por las razones citadas anteriormente. Además el 40 % de los pacientes, debido a la elevada edad media, fallecen por causas diferentes al SMD.

- Se exigió la realización de un ensayo clínico confirmatorio de 350 pacientes con SMD y cuyo objetivo principal será la supervivencia y no se permitirán cruces entre grupos aleatorizados

Resultados de eficacia combinada de los estudios: CALGB 8421,CALGB 8921 Y CALBG 9221

Respuesta CALGB 9221 Grup Aza GALGB 9221 GRUPO AZA después del cruce CALGB 8921 Aza SC CALGB 8421 Aza IV Total RC 5.6% 6.4% 5.4% 6.3% 5.9% RP 10.1% 6,4% 7,2% 12.7% 9,2% RG 15.7% 12.8% 12.7% 19.1% 15.1%

Estudio de calidad de vida del ensayo publicado como Kornblith, A.B., et al. Impact of Azacytidine on the Quality of Life of Patients With Myelodysplastic Syndrome Treated in a Randomized Phase III Trial: A Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol 2002; 20

2441-2452.

-Nº pacientes:191

-Diseño: Ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado en pacientes con síndrome mielodisplásico.

-Grupo tratamiento 75 mg/m2 sc durante siete días cada cuatro semanas -Terapia de soporte

-La calidad de vida fue evaluada por entrevista telefónica los días 50,106 y 182.Fue evaluado por European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) mediante cuestionarios Quality of life cuestionaire C30 y Mental Health Inventary(MHI)

-Resultados: los pacientes tratados con azacitidina experimentaron una mejora significativa en: disnea (EORTC, p=0.0014),fatiga (EORTC, p=0,001), estado físico (EORTC, p=0,0002), afectivo (MHI, p=0,0077) y en malestar psicológico(HMI, p=0,015)

Validez: Los resultados de calidad de vida son cuestionables puesto que se trata de un ensayo abierto que puede verse afectado por el efecto placebo o Hawthorne

Ensayo confirmatorio. AZA-001.Eficacy of azacitidine compared with that of convencional care regimens in the treatment of higher risk of mielodisplasic syndromes. Lancet oncol

2009;10:223-32

-diseño: Fase III, multicéntrico, randomizado, paralelo, abierto, controlado. -número de pacientes:358 con una edad promedio de 69 años,70% hombre

-Criterios de inclusión: pacientes con SMD de alto riesgo, AREB, AREB-t o LMMC con IPSS (índice pronóstico internacional) intermedio-2 o alto riesgo.

-Objetivo principal: supervivencia global -Análisis por intención de tratar

-Brazos de tratamiento:

 Grupo Azacitidina: Aza 75 mg/m2/día SC x 7 días, cada 28 días además del mejor tratamiento de soporte (n=179)

 Grupo control: tres tipos de tratamiento convencional más cuidados de soporte

 Citarabina a bajas dosis 20 mg/m2/día x 14 días cada 28 días (n=49)

 Quimioterapia estándar a elección del investigador: citarabina 100-200 mg/m2 iv durante siete días+ 3días de Daunorubicina 45-60 mg/m2/dia, Idarubicina 9-12 mg/m2/día o mitoxantrona 8-9-12 mg/m2/día(n=25)

 Tratamiento soporte: transfusiones, G-CSF,antibióticos.  No se permite eritropoyetina.

 Según IPSS el 40% riesgo intermedio-2 y 47% riesgo alto. -Objetivo principal: supervivencia global

-periodo de tratamiento:9 ciclos para Azacitidina y cuatro para citarabina de promedio -periodo de seguimiento de 21,1 meses

Resultados de eficacia del estudio AZA-001

Respuesta AZA n=179 Control n=179 p

SG 24,4 meses 15 meses 0,0001 % supervivencia a los 2 años 51% 26% <0,0001 Incremento de supervivencia global Soporte: 12,9 meses Citarabina: 9,1 meses QT estándar: 8,7 meses 0,0003 0,016 NS

Cuidados Soporte Citarabina Quimioterapia intensiva

HR(95%) P HR(95%) P HR(95% P Supervivencia global(meses) 11.5 meses 0.58 0.00045 15.3 meses 0.36 0.0006 15.7 mes 0.76 0.51 Tiempo transformación AML 10.1 (3.9-19.8) 0.41 <0.000 1 14.5 0.55 0.097 10.7 0.48 0.19

Ensayo de tres opciones de dosificación. Lyons, T Cosgriff, S Modiet et al. Resultados de la fase inicial del tratamiento de un estudio de tres alternativas de dosificación de Azacitidina en pacientes con Síndrome Mielodisplásico. Blood, Vol 110, Issue 11, Nov 16, 2007

Resultados de la fase inicial del tratamiento de un estudio de tres alternativas de dosificación de Azacitidina (Vidaza) en pacientes con Síndrome mielodisplásico (SMD).

Estudio fase II multicéntrico, abierto, los pacientes fueron asignados al azar a 1 de los 3 de los regímenes administrados cada 4 semanas durante 6 ciclos:

 AZA 5-2-2 (75 mg / m2 / día x 5 días, + 2 días SIN tratamiento + 2 días 75 mg/m2)

 AZA 5-2-5 (50 mg / m2 / día x5 días+ 2 días SIN tratamiento+ 5 días 50 mg/m2/día)

 AZA 5 (75 mg / m2 / día x 5 días).

Resultados: Un total de 151 pacientes fueron asignados al azar a tratamiento con AZA 5-2-2 (n = 50), AZA 5-2-5 (n = 51), o AZA 5 (n = 50). La mayoría de pacientes pertenecen a la clasificación FAB: RA / RARS (57%) o RAEB (30%).

De los 139 pacientes (92%) que recibieron 56 días de tratamiento y son evaluables, 74 pacientes (49%) completaron 6 ciclos de tratamiento. La mediana del número de ciclos fue de 6.

El % de pacientes en que se logró la independencia de transfusión de concentrados de hematíes fue AZA 5-2-2: 55% (12/22), AZA 5-2-5: 60% (12/20) AZA -5: 67% (16/24). En FAB bajo riesgo (AR / RARS) la independencia de transfusión de glóbulos rojos se alcanzó en un 60% (9 / 15), 56% (5 / 9), y el 61% (11/18), respectivamente.

No se comunicó ninguna muerte relacionada con la medicación.

La mayoría de los efectos adversos grados 3 y 4 relacionados con el tratamiento fueron hematológicos (AZA 5-2-2: 44%, AZA 5-2-5: 33%, AZA 5: 18%).

Variable AZA 5-2-2 AZA 5-2-5 AZA-5

Independencia transfusión 55% (12/22) 60% (12/20) AZA -5: 67% (16/24) Independencia concentrados hematíes en bajo riesgo 60% (9 / 15) 56% (5 / 9) 61% (11/18) RESPUESTAS N (%) (95% CI) AZA 5-2-2 (N = 46) AZA 5-2-5 (N = 44) AZA 5 (N = 49) Eritroide 15 (33) (20, 48) 17 (39) (24, 55) 19 (39) (25, 54) Plaquetas 10 (22) (11, 36) 8 (18) (8, 33) 9 (18) (9, 32) Neutrófilos 3 (7) (29, 100) 4 (9) (40, 100) 4 (8) (40, 100) Cualquier HI * 20 (44) (29, 59) 23 (52) (37, 68) 28 (57) (42, 71)

Independientemente de la alternativa régimen de dosificación, los resultados demuestran una respuesta coherente en las diferentes líneas celulares y en mejoría hematológica general, la independencia de transfusión de glóbulos rojos, y el perfil de seguridad en una amplia gama de pacientes de SMD.

A phase II study of 5-day intravenous azacitidine in patients with myelodysplastic syndromes.American journal hematol. 2009 Sep;84(9):560-4.

Martin MG, Walgren RA, Procknow E, Uy GL, Stockerl-Goldstein K, Cashen AF, Westervelt P, Abboud CN, Kreisel F, Augustin K, Dipersio JF, Vij R.

-Nº pacientes:22 pacientes(edad promedio 69.5 años)

-Diseño: Fase II, multicéntrico, prospectivo, no controlado en pacientes con síndrome mielodisplásico para evaluar eficacia y seguridad de un régimen de 75mg/m2/5 días de Azacitidina administrada de forma Intravenosa

-Resultados:

Pacientes evaluados(22)

Bajo riesgo(9) Alto riesgo(13) p

CR+PR 6(27%) 3(33%) 3(23%) 0.655 Respuesta completa 5(23%) 3(33%) 2(15%) Respuesta parcial 1(5%) 0 1(8%)

Mediana PFS 339 días 357 días 302 días 0.053 Mediana OS

Media tiempo respuesta

108 días 109 días 107 días NS

Media duración respuesta

450 días 577.5 días 302 días 0.025

A limited number of 5-azacitidine cycles can be effective treatment in MDS. Ann hematolgy2009 Mar;88(3):213-9. Müller-Thomas

-Nº pacientes: 32 pacientes

-Diseño: Estudio restrospectivo para evaluar los resultados del tratamiento con azacitidina(5 ciclos) en pacientes con SMD de elvado riesgo y que posteriormente desarrollaron LMA.

Respondedores No respondedores p

Media de supervivencia 74 semanas 26 semanas 0.047

Tiempo para LMA 45 semanas 14 semanas 0.038

Este resultado demuestra que estos pacientes se pueden beneficiar de un número limitado de ciclos de azacitidina, pero son necesarios ensayos prospectivos para validar estos hallazgos

5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados

CALBG 9221: Estudio en fase III,pivotal. J Clin Oncol. 2002;20:2429-40

 Ensayo no diseñado para detectar diferencias en supervivencia global

 La hipótesis inicial señalaba que la diferencia entre ambos grupos del 20%,se obtuvo finalmente 16%,por lo que disminuye todavía más la potencia estadística del estudio

 Se produce una disminución de requerimientos transfusionales (pérdida de dependencia transfusional) en los pacientes que responden a Aza-C pero al mismo tiempo aumenta/mantiene los requerimientos de los no respondedores asignados al tratamiento con Aza-C.

 Los resultados de calidad de vida son cuestionables puesto que se trata de un ensayo abierto que puede verse afectado por el efecto placebo o Hawthorne (predisposición a presentar mejores resultados en los pacientes sometidos a una intervención especial).los criterios de respuesta comienzan a partir del quinto ciclo de tratamiento

Respuesta:

- Se analizan de nuevo todos los datos excluyendo pacientes con LMA o violaciones mayores del protocolo y teniendo en cuenta 4 subgrupos:

1) Azacitidina (n=54)

2) Observación antes del cruce (n=48)

3) Sólo observación (n=22)

4) Aza-C tras observación (n=26)

- El grupo 3 obtenido no resulta comparable con el grupo 1 al presentar una mayor proporción de pacientes con AREB-t y LMMC, ambos son subtipos de SMD con peor pronóstico, menor supervivencia y mayor probabilidad de evolucionar a LMA.

- Las diferencias en cuanto a respuesta (global, completa y parcial) se mantienen en el mismo rango y se aceptan puesto que el % de respuesta se mantiene constante en los diferentes subtipos de SMD. Se confirma las diferencias de SLE. Grupo 1: 17.7 meses vs Grupo 3: 4.2 meses (p=0.0013) con las precauciones derivadas del desequilibrio de los nuevos grupos.

Requerimientos transfusionales: en respondedores n=14 en no-respondedores n=75 en observación n=36 Media concentrados hematíes en

respondedores

0.23 1.65 1.3

Media concentrados plaquetas en respondedores

0.18 4.76 (n=83) 2.48 (n=92)

A phase II study of 5-day intravenous azacitidine in patients with myelodysplastic syndromes.American journal hematol. 2009 Sep;84(9):560-4.

Martin MG, Walgren RA, Procknow E, Uy GL, Stockerl-Goldstein K, Cashen AF, Westervelt P, Abboud CN, Kreisel F, Augustin K, Dipersio JF, Vij R.

Este es el primer ensayo prospectivo con Azacitidina administrada IV con PR+CR del 27% y una duración media de la respuesta de 15 meses (similar a la reportada en ensayo GALGB 9221. En este estudio, los pacientes con enfermedad de bajo riesgo tienen una duración de la respuesta más larga que los de elevado riesgo, por el diferente curso de la enfermedad.

Todas las variables evaluadas son comparables a las de los ensayos que utilizan via subcutánea( AZA-001 y CALGB 9221) salvo en la media de supervivencia global(14.8 meses) que fue más corta que en los ensayos anteriormente mencionados(CALGB 9221 de 21 meses y AZA-001 de 24,4 meses)

Esta discrepancia puede explicarse por la temprana tasa de mortalidad(<60 días) del 23% en este ensayo, que puede deberse a que la media en el recuento de neutrófilos es más pequeña en esta ensayo que en GALGB 9221 y AZA-001

Este estudio muestra que los pacientes con neutropenia en tratamiento con azacitidina IV y sin profilaxis antibiótica resulta inaceptable por la elevada tasa de mortalidad temprana

Como limitación es la pequeña muestra del estudio,y la necesidad de diseñar estudios comparativos con Azacitidina subcutanea.

Ensayo confirmatorio. AZA-001.Eficacy of azacitidine compared with that of convencional care regimens in the treatment of higher risk of mielodisplasic syndromes.Lancet oncol

2009;10:223-32

 La variable principal es la supervivencia por lo que los resultados finales tendrán una relevancia clínica alta. Se demuestra beneficio frente al tratamiento convencional excepto en el grupo de QT estándar

 Sólo se analizan los grupos de SMD de más alto riesgo y con un pronóstico pobre, lo que reduce el espectro de tratamiento respecto al ensayo pivotal

 2 tercios de los pacientes asignados al brazo control recibieron tratamiento de soporte, opción que demostró menor eficacia en el ensayo pivotal de Azacitidina

 Existe riesgo de que los grupos dentro del brazo CONTROL no estén equilibrados puesto que la estratificación en función del riesgo y la aleatorización se realizó antes de asignar el tratamiento convencional correspondiente. Esto podría traducirse en la obtención de grupos no comparables.

5.3 Evaluación de fuentes secundarias

o Guías de Práctica clínica :

NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyV2.2010:La terapia con azacitidina debe

considerarse para tratamiento de pacientes con SMD de alto riesgo o en progresión, pagina 8. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/mds.pdf

Azacitidine for the treatment o Melodisplasic Syndrome. Cataldo VD, Cortes J, Quintás-Cardama A. Expert Rev Anticancer Ther. 2009 Jul;9(7):875-84. Review

La hipermetilación de genes supresores del tumor está envuelta en la patogenia de los SMD. Azacitidina cambia la historia natural de esta enfermedad aumentando la supervivencia

How I treat patients with myelodysplastic syndromes. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6296-303. Epub 2009 Apr 21. Review. Stone RM

En conclusión SMD sigue siendo un desafió para los clínicos, por ser pacientes de edad avanzada, ser una enfermedad heterogénea y carecer de una terapia efectiva. Mi algoritmo terapéutico es sencillo: Considerar trasplante en aquellos pacientes en los que sea factible, usar lenalidomida en pacientes con anormalidades en cromosoma 5q y en el resto de pacientes usar agente hipometilante.

Are new agents really making a difference in MDS? Stone RM. Best Pract Res Clin Haematol. 2008 Dec;21(4):639-46. Review

Lenalidomida está marcando diferencia en los resultados de pacientes con SMD 5q y azacitidina prolonga la supervivencia comparado con observación en pacientes con enfermedad de alto riesgo. Sin embargo hay mucho trabajo que hacer y debemos identificar que pacientes se pueden beneficiar del tratamiento, evitando así la exposición innecesaria a estos fármacos

Hematology: Azacitidine improves survival in myelodysplastic síndromes. Michal G. Rose1

Nature Reviews Clinical Oncology 6, 502-503 (September 2009) | doi:10.1038/nrclinonc.2009.125

El mayor inconveniente es administrarlo durante siete días, por ello el estudio de Lyon et al en el que comparan tres regimenes de dosificación. Alcanzándose excelentes tasas de respuesta con el esquema de 75 mg/m2 durante 5 días, razón por la cual este esquema ha sido adoptado por numerosos oncólogos.

Update on the therapy for myelodysplastic syndrome. Kasner MT, Luger SM. Am J Hematol. 2009 Mar;84(3):177-86. review

Los datos obtenidos se obtienen de ensayos en fases tempranas, ensayos fase III todavía son raros, así pues la decisión sobre cual es la mejor terapia debería tenerse en cuenta aspectos financieros, conveniencia de empleo de terapia agresiva, factores de riesgo añadidos como citogenética y porcentaje de blastos.

Emergency treatment strategies for acute myeloid leucemia in the ederly.Andrea kuengen, Ulrico Germing.Cancer treatment Reviews (2009) 35,97-120

La entidad de LMA difiere sustancialmente en los pacientes ancianos que en los jovenes. Según varias investigaciones la terapia estándar debe restringirse a pacientes menores de 70 años, ECOG performance status<2,función de organos normal, normal o buen cariotipo, AML de novo.

Azacitidina fue aprobado en año 2007 por la FDA para el tratamiento de LMA y en 2008 por la EMEA para esa misma indicación

La hipermetilación del gen supresor p15 se ha observado en la mitad de los pacientes con LMA y se correlaciona en la trasformación en LMA de SMD. varios estudios muestran promesa de

respuesta en pacientes con RAEB-t que ahora se considera según la clasificación de la OMS como LMA

En el estudio CALBG 9221 de 191 pacientes y los otros dos estudios de CALGB fueron

reanalizados para reclasificar a los pacientes según nueva clasificación de la OMS,99 pacientes habían sido clasificados como SMD en lugar de LMA y las tasas de respuesta fue del 40-47% y 10-17% de respuesta completa y mejora hematológica

6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.

Ensayo CALBG 9221

E. adversos graves grado 3-4

Aza-C N (%) Observación N (%) Neutropenia febril Pirexia Trombopenia Neumonía Sepsis Anemia 25 (12.7%) 26 (11.8%) 16 (7.3%) 14 (6.4%) 8 (3.6%) 6 (2.7%) 3 (3.3%). 2 (2.2%) 2 (2.2%) 3 (3.3%) 3 (3.3%) 0 (0%)

6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)

Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia con el tratamiento con azacitidina fueron reacciones hematológicas (71,4%), incluyendo trombocitopenia, neutropenia y leucopenia (generalmente de grado 3 ó 4); reacciones gastrointestinales (60,6%), incluyendo náuseas, vómitos (generalmente de grado 1 ó 2), o reacciones en el lugar de la inyección (77,1%; generalmente de grado 1 ó 2).

Las reacciones adversas graves más frecuentes (> 2%) observadas en el ensayo fundamental (AZA 001) y también descritas en los ensayos de apoyo (CALGB 9221 y CALGB 8921) fueron

neutropenia febril (8,0%) y anemia (2,3%). Otras reacciones adversas graves notificadas con menor frecuencia (< 2%) fueron sepsis neutropénica, neumonía, trombocitopenia y reacciones hemorrágicas (por ejemplo, hemorragia cerebral).

La siguiente tabla contiene las reacciones adversas en las que pudo establecerse razonablemente una relación causal con el tratamiento con la azacitidina. Las frecuencias proporcionadas se basan en las observaciones durante el ensayo clínico fundamental o en dos ensayos clínicos de apoyo. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Clasificación de

organos y sistemas

Muy frecuentes Frecuentes Poco

frecuentes

Infecciones Neumonía, nasofaringitis Sesis neutropénica,infección de vías respiratorias altas, infección de vías urinaria, sinusitis, faringitis, rinitis ,,herpes simple Trastoronos de la sangre y sitema linfático Neutropenia febril,neutropenia,leucopenia,tr ombocitopenia,anemia Insufieciencia medular,pancitoepnia Trastornos del sistema Inmunológico Reacciones de hipersensibilid ad Metabolismo y nutrición Anorexia Hipopotasemia Trastornos psiquiatricos Confusión,ansiedad e insomnio Trastornos SNC Mareos,cefalea Hemorragia intracraneal,letargo Trastornos oculares Hemorragia ocular,hemorragia

conjuntival Trastornos vasculares Hipertensión,hipotensión,hematoma Trastornos respiratorios,torácico s y mediastínicos

Disnea Disnea de esfuerzo,dolor faringolaringeo Trastornos gastrointestinales Diarrea,vómitos,estreñimiento, nauseas,dolor abdominal Hemorragia gastrointestinal,hemorragia hemorroidal,estomatitis, hemorragia gingival,dispepsia Trastornos de piel y tejido subcutaneo Petequias,prurito,exantema,eq uimosis Púrpura,alopecia,eritema,exantema macular Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Astralgia Mialgia,dolor musculoesqueletico

Trastornos renales y urinarios Hematuria Trastornos generales y alteraciones del lugar de administración Fatiga,pirexia,dolor

torácico,eritema del lugar de inyección Lugar de inyección:equimosis,hematoma,indura ción,exantema,prurito,inflamación,dec oloración,nódulo Exploraciones complementarias Disminución de peso

6.3. Precauciones de empleo en casos especiales

-Precauciones:

 Embarazo. categoría D. No existen datos suficientes sobre la utilización de azacitidina en mujeres embarazadas. Los estudios en ratones han mostrado toxicidad para la reproducción. Se desconoce el riesgo en seres humanos. A partir de los resultados de los estudios en animales y de su mecanismo de acción, la azacitidina no debe utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, a menos que sea claramente necesario. Las ventajas del tratamiento deben sopesarse frente al posible riesgo para el feto en cada caso concreto. Las mujeres y hombres en edad fértil deben usar un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y tres meses después.

 Lactancia: Se desconoce si la azacitidina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido a las posibles reacciones adversas graves en el niño lactante, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con azacitidina.

 Insuficiencia Hepática: No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática. Se han notificado con rara frecuencia casos de coma hepático progresivo y muerte durante el tratamiento con azacitidina en los pacientes con una carga tumoral amplia debido a enfermedad metastásica, especialmente en los pacientes con niveles de albúmina sérica inicial < 30 g/l. La azacitidina está contraindicada en los pacientes con tumores hepáticos malignos avanzados.

 Insuficiencia Renal: En los pacientes tratados con azacitidina por vía intravenosa en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos, se han notificado con rara frecuencia anomalías renales que variaron entre un aumento de la creatinina sérica e insuficiencia renal y muerte. Además, cinco pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC), tratados con azacitidina y etopósido, desarrollaron acidosis tubular renal, definida como una disminución del bicarbonato sérico a < 20 mmol/l, asociada a orina alcalina e hipopotasemia (potasio sérico < 3 mmol/l). Si se producen disminuciones inexplicadas del bicarbonato sérico (< 20 mmol/l) o aumentos de la creatinina sérica o del NUS, la dosis debe disminuirse o la administración debe retrasarse. Se debe vigilar atentamente la toxicidad en los pacientes con insuficiencia renal, puesto que la azacitidina y/o sus metabolitos se excretan principalmente por el riñón.

 Niños y adolescentes: no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre la seguridad y la eficacia.

-Contraindicaciones:

 Hipersensibilidad a azacitidina o a manitol

 Pacientes con tumores hepáticos malignos en estadios avanzados.

 Lactancia -Interacciones:

 A partir de la información obtenida in vitro, aparentemente, el metabolismo de la azacitidina no está mediado por las isoenzimas del citocromo P450 (CYP), las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT), sulfotransferasas (SULT) y glutatión transferasas (GST); por lo tanto, las interacciones relacionadas con estas enzimas metabolizantes in vivo se consideran improbables.

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6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco

No confundir con azatioprina ni con azatadina (lergocil®) que ya fue retirado del mercado.

7. AREA ECONÓMICA

7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.

Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.

Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento

Vidaza® vial 100 mg Thalidomida lenalidomida Citarabina Precio unitario (PVL+IVA) * 368 € (3,68€/mg) 12,64 €

comprimido

2.55€

(0.0255€/mg)

Posología 75 mg/m2 sc durante 7 dias cada 28 dias

1-2 comprimido diario

10 mg/dia 10

mg/m2/12h x 14 días

Coste Ciclo (Paciente

estándar SC=1,75 m2)

3.381€ 30 días /ciclo 7.522,40€ 12,495€

Coste tratamiento completo

(Paciente estándar SC=1,75 m2) Mediana=9 ciclos 30.429 € ciclos 7 días 21.735 € ciclos 5 días Mediana=13 meses. 4998€ 90.269€ Mediana=6 ciclos:74.97€

Costes asociados a ** Hospital de Día y preparación “off label” Dispensación H “off label” Dispensación H Hospital de Día y preparación

7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI)

Ensayo clínico pivotal

CALBG 9221

Coste Eficacia Incremental. VARIABLE evaluada Comparador NNT Coste

incremental

CEI % Respuesta completa Observación 17 Ciclo 7d: 30.429 €

Ciclo 5d: 21.735€

Ciclo 7d: 517.293€

Ciclo 5d: 369.495€

% Respuesta global Observación 7 Ciclo 7d: 30.429€ Ciclo 5d: 21.735€

Ciclo 7d: 213.003€

Ciclo 5d:152.145€

El coste de tener un paciente adicional en respuesta hematológica completa es de

517.293

€. El coste de tener un paciente adicional sin transfusión (por definición los

pacientes con respuesta completa o parcial) es de 213.003 €

No se considera que exista un ahorro económico en cuanto a la utilización de hemoderivados puesto que aunque en el grupo de pacientes respondedores se disminuye las transfusiones de Hematíes y Plaquetas en los no respondedores se incrementa o se mantiene estable.

Tampoco se estima un ahorro en cuanto al uso de Eritropoyetina ni otros factores de crecimiento hematopoyético puesto que en el ensayo pivotal no se permitió el uso de esta medicación concomitante

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15 Ensayo confirmatorio AZA-001

AZACITIDINA vs CITARABINA

Coste Azacitidina Coste Citarabina Diferencia de coste

1 paciente 30.429€

21.735€ 74.97€

30.354€ 21.660€

7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.

Consideraciones para inclusión de 10 pacientes

Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales( CALGB 9221)

Nº anual de pacientes Coste incremental por paciente NNT(Respuesta completa) Impacto económico anual Unidades de eficacia anuales 10 30.429€ 17 517.293€ 0.58 8.- AREA DE CONCLUSIONES.

8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.

 Dado que en el ensayo clínico confirmatorio AZA-001 solamente se analizan pacientes de SMD de más alto riesgo con pobre pronóstico, se reduce el espectro del ensayo pivotal, por lo que en SMD de menor riesgo la evidencia es aún menor.

 Azacitidina ha demostrado inducir una respuesta hematológica estadísticamente significativa y prolongada en pacientes con síndrome mielodisplásico de alto riesgo respecto al no tratamiento, logrando la independencia transfusional en los pacientes respondedores aunque sin disminuir de manera global los requerimientos transfusionales.

 Por norma general azacitidina es segura y bien tolerada, los efectos adversos más frecuentes están relacionados con depresión de la médula ósea y episodios gastrointestinales.

 El perfil coste-efectividad para azacitidina es bastante desfavorable con los datos disponibles en la actualidad, por lo que supone un gran esfuerzo económico al Hospital, seleccionando a los pacientes que más se podrían beneficiar de este fármaco

 Proponemos incluir Azacitidina en pacientes con SMD con riesgo intermedio-alto que no sean candidatos a trasplante de médula ni a quimioterapia estándar

 Además proponemos el régimen de 5 días de tratamiento, ya que en el ensayo de dosificación alternativa de Lyon et al. no se evidencia superioridad de un régimen respecto al otro. Muchos clínicos han optado por éste debido a que las unidades de Hospital de Día no se encuentran disponibles en fin de semana.

8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital.

Propuesta:

En ficha técnica consta la aprobación para SMD de riesgo intermedio 2-alto, por lo que se excluye los de mejor pronóstico.

Como alternativas disponibles en el hospital: Mejor cuidado soporte con trasfusiones

hetamaties, factores de crecimiento, tanto epoetinas como G-CSF, además citarabina a bajas dosis, quimioterapia intensiva y trasplante de progenitores hematopoyéticos

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8.3 Indicaciones y servicios aprobados.

Pendiente

8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún otro fármaco.

No

8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio Terapéutico).

No

9.- BIBLIOGRAFÍA.

 Ficha técnica Vidaza®: http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/vidaza/H-978-PI-es.pdf

 Food and Drugs administration:

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.La bel_ApprovalHistory

 Informe de comisión de Farmacia de Hospital Universitario Virgen del Roció: http://genesis.sefh.es/Documents/AZACITIDINA_huvr_04_08.doc

 Informe del instituto catalán de oncología:

http://www.iconcologia.net/catala/professionals/comissio/informes/azacitidina.pdf

 Ann hematol 68:A12,1994. CALBG 8921 y CALBG 8421: Estudios en fase

II.Azacitidine in myelodisplastic síndromes

 J Clin Oncol. 2002;20:2429-40 GALBG 9221: Estudio en fase III,pivotal

 J Clin Oncol 2002; 20 2441-2452. CLAGB 9221:Kornblith et al. Ensayo de calidad de vida en pacientes con SMD tratados con azacitidina.

 Lancet oncol 2009;10:223-32. AZA-001: Ensayo en fase III frente a tres opciones de

tratamiento

 Blood, Vol 110, Issue 11, Nov 16, 2007. Ensayo de tres opciones de dosificación.

Lyons, T Cosgriff, S Modiet et al. Resultados de la fase inicial del tratamiento de un estudio de tres alternativas de dosificación de Azacitidine en pacientes con Síndrome Mielodisplásico

 American journal hematol. 2009 Sep;84(9):560-4. A phase II study of 5-day

intravenous azacitidine in patients with myelodysplastic syndromes

 NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyV2.2010.

 Haematologica. 2009 Sep 22 5-azacitidine prolongs overall survival in patients with

myelodysplastic syndrome - systematic review and meta-analysis. by Ronit Gurion, Liat Vidal, Anat Gafter-Gvili, Yulia Belnik, Moshe Yeshurun,Pia Raanani, and Ofer Shpilberg

 Expert Rev Anticancer Ther. 2009 Jul;9(7):875-84. Review. Azacitidine for the

treatment o Melodisplasic Syndrome

 Blood. 2009 Jun 18;113(25):6296-303 How I treat patients with myelodysplastic

syndromes. . Stone RM

 Best Pract Res Clin Haematol. 2008 Dec;21(4):639-46. Review. Are new agents

really making a difference in MDS? Stone RM

 Nature Reviews Clinical Oncology 6, 502-503 (September 2009. Azacitidine

improves survival in myelodysplastic síndromes. Michal G. Rose

 Leukemia Research agoust 2009. Incorporating novel agents in the treatment of myelodysplastic syndromes

 Cancer treatment Reviews (2009) 35,97-120 Emergency treatment strategies for

acute myeloid leucemia in the ederly.Andrea kuengen,

 Am J Hemalol.2009 Mar 84(3) 177-86

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EVALUACIÓN: Conclusiones finales

Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación Fecha de evaluación por la CFyT: xx/xx/xx Fecha de notificación: xx/ xx/xx “Decisión adoptada por la CFyT” :

En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar: