DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME DE CUSHING CANINO

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DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME DE CUSHING CANINO Edward C. Feldman, DVM

Diplomate, ACVIM, Emeritus Professor of Small Animal Internal Medicine School of Veterinary Medicine, University of California

Davis, CA 95616, EE.UU. Email: ecfeldman@ucdavis.edu

CAUSAS

La causa más común del síndrome de Cushing en perros es la yatrógena. Los corticoides se emplean para tratar muchos problemas. Los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los glucocorticoides en perros pueden ser espectaculares. Sin embargo, estos efectos beneficiosos no son los únicos efectos comunes, sino que los perros ponen de manifiesto su sensibilidad a esta clase de hormonas exhibiendo invariablemente varios signos clínicos progresivos, a veces alarmantes. Estos mismos signos clínicos son comunes en el hiperadrenocorticismo de aparición natural en perros, en los que aproximadamente un 85% tiene hiperadrenocorticismo dependiente de la hipófisis (HDH) y el 15% restante tiene un tumor adrenal funcional solitario (TAF). Los perros con HDH tienen un adenoma que funciona de forma autónoma y secreta ACTH. El exceso crónico de ACTH causa un exceso de glucocorticoides circulantes y una hiperplasia adrenal bilateral. Los tumores adrenales que segregan cortisol suelen ser solitarios, y pueden ser adenomas o carcinomas, pero en ambos casos segregan cantidades excesivas de glucocorticoides de forma autónoma. Se han identificado otras causas del síndrome de Cushing pero son raras. En todos los casos, el denominador común final es la exposición crónica y excesiva de los perros a los glucocorticoides que causa los signos, cambios físicos, anomalías en las pruebas de laboratorio y la necesidad de diagnóstico por la imagen. El Cushing yatrógeno se trata fácilmente: Interrumpir la administración del fármaco. El Cushing espontáneo es un diagnóstico más complicado y el tratamiento no es barato ni exento de riesgos. Las siguientes notas se centrarán en los síndromes de aparición natural.

HISTORIA

Los perros expuestos de forma crónica a un exceso de cortisol suelen desarrollar una combinación clásica de signos clínicos, alguno de los cuales puede ser espectacular. Estos signos comunes son, entre otros, la polidipsia, poliuria, polifagia, agrandamiento abdominal, alopecia, pioderma, jadeo, debilidad muscular, piel delgada y letargo. Debe recordarse, no obstante, que no todos los perros con hiperadrenocorticismo desarrollan los mismo signos. De esta larga lista de posibles signos (más otros), la mayoría de los perros exhiben varios (pero no todos). El hiperadrenocorticismo es un trastorno clínico y los animales afectados por esta enfermedad deben tener al menos alguno de estos signos clínicos. Si no, debe cuestionarse el diagnóstico. Los signos clínicos son consecuencia de los efectos combinados de gluconeogénesis, lipólisis, catabolismo de las proteínas, antiinflamatorios e inmunosupresores de los glucocorticoides. Los perros son especialmente sensibles a los glucocorticoides, por lo que un cuadro "subclínico" es improbable.

Habitualmente, el curso de la enfermedad es insidioso y de progresión lenta. Los propietarios suelen describir que llevan observando algunas alteraciones típicas del hiperadrenocorticismo en su mascota durante los últimos 6 meses o hasta un máximo de 6 años antes de acudir al veterinario porque se trata de cambios graduales que a menudo se cree que son consecuencia del simple "envejecimiento". Normalmente se busca consejo veterinario cuando los signos se vuelven intolerables para los propietarios o cuando otras personas que ven a la mascota con menos frecuencia los detectan (detectando, por tanto, cambios obvios de forma objetiva que han aparecido tan lentamente que sus propietarios no los han observado). Los motivos más habituales que hacen que el propietario acabe pidiendo consejo al veterinario son la polidipsia/poliuria, polifagia, letargo, jadeo y/o cambios en el pelaje. Debe señalarse que los perros con el síndrome de Cushing no deberían tener vómitos, diarrea, anorexia,

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pérdida de peso u otros signos que harían que los propietarios pidieran ayuda veterinaria de forma inmediata.

EXAMEN FÍSICO

La exploración de un perro con Cushing típico revela a un animal estable, hidratado, con buen color de membranas mucosas y sin sufrimiento alguno. Los veterinarios suelen observar varios de los signos vistos por los propietarios durante su exploración. Entre estas anomalías, el agrandamiento abdominal (obesidad del tronco), jadeo, alopecia bilateral simétrica, piel delgada, infecciones cutáneas y comedones. También suele apreciarse hiperpigmentación, atrofia testicular y hepatomegalia. La calcificación ectópica (calcinosis cutis), la hipertrofia de clítoris y la facilidad para causar moratones son mucho menos comunes. Los lugares con falta de crecimiento del pelo tras haber sido rasurado son habituales. Existe, sin embargo, una elevada variabilidad en el número e intensidad de las anomalías detectadas. Los perros afectados pueden tener un solo signo dominante o la presencia de 10 signos. SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD (¿QUÉ PRUEBA ES MEJOR?)

La sensibilidad de las pruebas se refiere al número de pacientes con un problema cuyo resultado de la prueba es anormal y compatible con ese diagnóstico. La especificidad de la prueba se refiere al número de pacientes que no tiene un problema pero los resultados de sus pruebas son positivos, e incorrectos, para ese diagnóstico. La medicina sería mucho más fácil si las pruebas tuvieran un 100% de sensibilidad y especificidad. Como esto no ocurre nunca, la pregunta más habitual sobre las pruebas para confirmar un hiperadrenocorticismo espontáneo es: "¿Qué prueba es la mejor?" No hay duda de que las pruebas más específicas y sensibles para el diagnóstico del síndrome de Cushing en perros son la historia y la exploración física. Por tanto, la interpretación de cualquier prueba debe hacerse teniendo en cuenta estos dos parámetros.

BASE DE DATOS "RUTINARIA"

Todo perro del que se sospeche que pudiera tener hiperadrenocorticismo a partir de la historia y la exploración física debería ser evaluado minuciosamente antes de realizar pruebas endocrinas específicas. Las pruebas iniciales deberían incluir análisis laboratoriales, medición de la presión arterial y diagnóstico por la imagen. La valoración laboratorial debería incluir un hemograma, análisis de orina con cultivo, y perfil bioquímico. No es habitual solicitar un cultivo urinario de forma rutinaria, pero cerca del 50% de los perros con síndrome de Cushing espontáneo tiene una infección del tracto urinario. Sin embargo, muchos de los que tienen infección no presentan los signos típicos de dificultad para orinar ni evidencia de inflamación en el análisis de orina. Además de los análisis de sangre y orina, debería realizarse una ecografía abdominal (mejor que la radiografía).

EL hallazgo de un elevado porcentaje de anomalías compatibles con hiperadrenocorticismo en las pruebas de criba iniciales permite que el veterinario avance hacia el diagnóstico definitivo, que inicialmente debería haberse basado en la historia y la exploración física. Las anomalías típicas incluyen la hipertensión, incremento de la actividad fosfatasa alcalina en el suero (a veces espectacular), incrementos entre leves y moderados de la actividad ALT y del colesterol sérico, urea normal-baja o baja, densidad urinaria inferior a 1,020 en una muestra obtenida por el propietario en casa, y bacteriuria. También deberían hacerse radiografías torácicas. La mayoría de los perros con hiperadrenocorticismo presentan cambios en las imágenes torácicas apropiadas para su edad. Sin embargo, uno debería buscar lo inesperado antes de embarcarse en las caras pruebas específicas para el diagnóstico del síndrome de Cushing.

Las pruebas más caras y sofisticadas necesarias para "confirmar" el diagnóstico y localizar la causa del síndrome de Cushing pueden recomendarse si siguen estando indicadas. Los resultados de las pruebas iniciales no solo aseguran que el veterinario está en el camino correcto hacia el diagnóstico sino que también pueden alertarle de cualquier problema médico concurrente. Estos problemas pueden ser comunes para el hiperadrenocorticismo (infección urinaria) o inesperadas (insuficiencia renal) pero, en cualquier caso, requieren un tratamiento específico.

PRUEBAS DE CRIBA

(para separar los perros con síndrome de Cushing de los que no lo tienen) Antecedentes

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Una vez establecido el diagnóstico provisional de hiperadrenocorticismo canino a partir de las observaciones del propietario, exploración física, y base de datos laboratoriales, suele seguirse con la intención de "confirmar" el diagnóstico. Cuando sea necesario, y si es posible, debería intentarse determinarse si el perro tiene HDH o TAF. La selección de la prueba de criba para el síndrome de Cushing es importante porque el resultado puede determinar si el perro recibe o no el tratamiento. Las pruebas utilizadas habitualmente incluyen la estimulación con ACTH, dexametasona a dosis bajas, y el cociente cortisol : creatinina en orina.

La decisión de tratar a un perro para el síndrome de Cushing no debería basarse nunca en la información laboratorial. El síndrome de Cushing es un trastorno clínico con signos clínicos. Si un perro no tiene signos clínicos de síndrome de Cushing, no se recomienda su tratamiento. Este concepto adquiere importancia cuando se entiende que el objetivo del tratamiento del síndrome de Cushing es la resolución de los signos clínicos. Además, no hay ninguna prueba de criba que sea invariablemente correcta porque, como ya hemos explicado, la sensibilidad y la especificidad no son nunca del 100%. Algunos perros con enfermedad no adrenal y muchos con poliuria y polidipsia por problemas distintos al síndrome de Cushing pueden tener resultados falsos positivos de las pruebas para hiperadrenocorticismo. Puesto que se han observado resultados positivos falsos con todas las pruebas de criba usadas habitualmente, el diagnóstico definitivo del síndrome de Cushing no debería haberse únicamente en base a los resultados de éstas, sobre todo en perros sin los signos clásicos o en aquellos con una enfermedad no adrenal identificada. En nuestra experiencia, la prueba de criba más sensible, específica y confiable para el hiperadrenocorticismo en perros es la historia y la exploración física. La prueba laboratorial más sensible, específica y confiable es la prueba de supresión con dexametasona a dosis bajas.

Prueba con dexametasona a dosis bajas (SDDB)

El protocolo usado para esta prueba consiste en obtener muestras de suero o plasma para determinar el cortisol antes y 4 y 8 horas después de la administración de 0,01 mg/kg de dexametasona por vía I.V. El cortisol a las 8 horas se utiliza como prueba de criba para el hiperadrenocorticismo. Las concentraciones superiores a 1,0 o 1,4 mcg/dl son compatibles con el diagnóstico de síndrome de Cushing, aunque no lo confirman.l Esta prueba es relativamente sensible y específica, pero no es perfecta. Aproximadamente el 90% de los perros con síndrome de Cushing tienen una concentración de cortisol a las 8 horas de haber administrado la dexametasona superior a 1,4 mcg/dl, y entre el 6 y 8% tiene valores de entre 0,9 y 1,3 mcg/dl.

ESTIMULACIÓN CON ACTH (YA NO SE RECOMIENDA)

La prueba de estimulación con ACTH ha sido muy popular durante décadas en medicina veterinaria. Es fácil de realizar y requiere poco tiempo. Los resultados de la estimulación con ACTH son los únicos que demuestran de forma fiable los efectos de o,p'DDD, trilostano u otros fármacos sobre la corteza adrenal. Ademas, los resultados de la prueba son relativamente fáciles de interpretar. Algunos veterinarios creen que los resultados de una prueba de estimulación con ACTH antes de iniciar la medicación pueden servirles para determinar las necesidades terapéuticas y que pueden usar ese resultado "basal" para comparar a medida que progresa el tratamiento. Pero no es un motivo válido para realizar una prueba de estimulación con ACTH porque los resultados previos al tratamiento no orientan sobre el tratamiento a elegir, el protocolo o el pronóstico.

Independientemente del protocolo elegido, debe notarse que hasta el 40% de los perros con síndrome de Cushing tienen resultados en el intervalo de referencia (en nuestro laboratorio: concentraciones plasmáticas de cortisol post-ACTH: entre 6 y17 mcg/dl). Otro 20% adicional de los perros con síndrome de Cushing tienen resultados en el límite (concentraciones plasmáticas de cortisol superiores a 17 pero inferiores a 22 mcg/dl). Por lo tanto, esta prueba no se considera sensible, pero es relativamente específica. Es decir, los perros con unas concentraciones plasmáticas de cortisol superior a 22 mcg/dl suelen tener el síndrome. Sin embargo, la especificidad de una respuesta exagerada a ACTH tampoco es perfecta. En consecuencia, los resultados de la prueba no deberían interpretarse sin conocer la historia, la exploración física y los datos de las pruebas rutinarias. No existen características del resultado de la estimulación con ACTH que permitan discriminar entre HDH y TAF de forma fiable.

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creado protocolos para monitorizar a los perros con síndrome de Cushing tratados que no incluyen la estimulación con ACTH. No existe ninguna forma de ACTH disponible de forma invariable para los veterinarios. El gel de ACTH es efectivo pero arrastra una historia de potencias variables. Puede administrarse ACTH sintética a dosis de 0,05 mg/kg (I.V. o I.M.) en lugar de 0,25 mg (un vial) por perro. La ACTH reconstituida sobrante puede congelarse y mantiene la potencia durante unos 6 meses. El sobrante puede conservarse en alícuotas de 0,1 ml para ser utilizadas a posteriori.

La falta de sensibilidad de la prueba de estimulación con ACTH obliga a que los profesionales la abandonen como prueba de criba en perros con sospecha de hiperadrenocorticismo espontáneo. La prueba de estimulación con ACTH sigue estando indicada como seguimiento del tratamiento, para ayudar al diagnóstico de síndrome de Cushing yatrógeno (respuesta Addisoniana), y sigue siendo en patrón de oro para el diagnóstico del hipoadrenocorticismo espontáneo (enfermedad de Addison).

Cociente Cortisol : Creatinina en orina (C:CRO)

EL cociente C-CRO es fácil de realizar. Sólo ha de pedirse al propietario que recoja y traiga orina a la clínica para mandarla al laboratorio. Suele ser menos cara que las otras pruebas de criba. La mayoría de los perros (aproximadamente el 98%) con síndrome de Cushing espontáneo tienen resultados anormales (la prueba es sensible), pero un porcentaje significativo de los perros con poliuria / polidipsia causada por otros problemas y los que no tienen problemas endocrinos también pueden tener resultados anormales (la prueba no es específica). Se ha sugerido realizar la prueba C:CRO de forma rutinaria únicamente con la orina recogida por el propietario en casa, no en la clínica. Al eliminar el estrés por viaje o por la bata blanca y la posible alteración de los resultados, parece razonable seguir este consejo. No usamos esta prueba con el mismo grado de confianza que la prueba con dexametasona a dosis bajas. Sin embargo, es infrecuente que un perro con síndrome de Cushing tenga resultados normales, aunque un resultado anormal debería animarnos a realizar más pruebas. En consecuencia, puede usarse esta prueba como pie para recomendar una ecografía abdominal y una prueba de supresión con dexametasona a dosis bajas.

Prueba con 17 Hidroxiprogesterona (17OHP)

Se ha recomendado la utilización de 17OHP como prueba de criba para los perros con "síndrome de Cushing atípico". La definición "atípico" corresponde a un perro con signos clínicos y pruebas laboratoriales de rutina compatibles con hiperadrenocorticismo pero con resultados normales en la prueba con dosis bajas de dexametasona, resultados normales con la estimulación con ACTH, y resultados normales del cociente C:CRO. Se han descrito personas, perros y gatos con tumores adrenales en los que la hormona primaria secretada es 17OHP. Hace tiempo que se sabe que los tumores adrenocorticales sintetizan y secretan varios esteroides, por lo que no sorprende saber que algunos produzcan principalmente esteroides distintos al cortisol. Estos perros y gatos, según nuestra experiencia, no tienen resultados "normales" de las pruebas de criba, pero sus resultados pueden ser relativamente bajos en cortisol. Es extremadamente raro que un perro o gato con HDH produzca únicamente 17OHP.

Algunos recomiendan analizar 17OHP primero y luego una estimulación con ACTH. Nuestra recomendación sería repetir la prueba con dexametasona a dosis bajas si el resultado es inferior a 0,9 mcg/dl en la muestra a las 8 horas puesto que la explicación más habitual para este resultado sería la administración de 0,1 en lugar de 0,01 mg/kg de dexametasona o una sencilla fluctuación en las concentraciones de cortisol circulante. Si uno está convencido de que un perro tiene hiperadrenocorticismo espontáneo, y si el perro presenta un resultado de la prueba con dosis bajas de dexametasona invariablemente bajo, puede considerarse la estimulación con ACTH y la evaluación de 17OHP. Es un escenario extremadamente raro.

Cortisol en el pelo

Se han utilizado muestras de pelo para discriminar satisfactoriamente los perros sin hiperadrenocorticismo de los que sí lo tienen. Se presenta como una prueba de criba prometedora, sencilla, barata, sensible, específica y fiable. Será interesante ver qué dicen los futuros estudios.

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Lecturas recomendadas

Behrend, E.N.: Canine Hyperadrenocorticism, in Feldman, E.C., Nelson R.W., Reusch C.E., Scott-Moncrieff J.C.R., and Behrend E.N.: Canine and Feline Endocrinology, Fourth Edition, Elsevier Saunders, St Louis, USA; 2015

Herrtage M.E. and Ramsey I.K.: Canine hyperadrenocorticism, in Mooney, C.T., Peterson M.E.: BSAVA Manual of Canine and Feline Endocrinology, Fourth Edition. British Small Animal Association, Gloucester, England; 2012

Perez-Alenza, M.D., Melian, C.: Canine hyperadrenocorticism, in Ettinger, S.J., Feldman, E.C., Cote, E: Textbook of Veterinary Internal Medicine, Eighth Edition. Elsevier Saunders, St Louis, USA; 2017

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