El HIES es una rara inmunodeficiencia primaria caracterizada por eccema recurrente, abscesos cutáneos, infecciones pulmonares, eosinofilia y niveles séricos altos de IgE. Se han descrito dos formas de HIES, incluyendo una forma autosomica dominante (AD o tipo 1) y una forma autosomica recesiva (AR o tipo 2). Estas dos formas
comparten características clínicas y de laboratorio que se sobreponen, incluyendo el eccema, las infecciones recurrentes, los abscesos cutáneos, el nivel alto de IgE y el numero aumentado de eosinófilos. Sin embargo también exhiben distintas manifestaciones clínicas, cursos y desenlaces.
El HIES-AD asociado a mutaciones heterocigoticas en el factor de transcripción de STAT3 es la forma mas común de HIES en los E.U.A. Comúnmente se presenta con
infecciones respiratorias y hallazgos cutáneos incluyendo rash del recién nacido, eccema, abscesos cutáneos recurrentes e infecciones de oído, senos paranasales y pulmones resultando en la formación de lesiones cavitarias en los pulmones (neumatocele). Otros hallazgos frecuentes
en la deficiencia de STAT3 incluyen la candidiasis mucocutánea (candida en las membranas mucosas y/o en la piel) manifestándose típicamente como algodoncillo, candidiasis vaginal o infección de las uñas por candida (onicomicosis). Los hallazgos adicionales incluyen anormalidades esqueléticas y de tejido conectivo, tales como la apariencia facial típica de los pacientes con este síndrome, hiperextensibilidad de las articulaciones,
El Síndrome de Hiper-IgE (HIES) es una rara inmunodeficiencia primaria
caracterizada por eccema, abscesos cutáneos estafilococicos recurrentes, infecciones
pulmonares recurrentes, eosinofilia (un numero elevado de eosinófilos en la sangre) y
niveles séricos altos de IgE. La mayoría de los casos de HIES son esporádicos, pero se
han reportado algunos casos de HIES familiar, ya sea con herencia autosómica
dominante (AD) o autosómica recesiva (AR).
En un principio el HIES fue descrito como "Síndrome de Job", esto en el año 1966 por Davis y colegas, en dos niñas con muchos episodios de menonia, rash tipo eccema y forúnculos cutáneos notables por la ausencia de hipertermia, hiperemia y sensibilidad circundante, (llamados "abscesos fríos). En 1972 el síndrome fue re-definido y clarificado por Buckley y colegas, quienes notaron problemas infecciosos similares en dos niños que ademas tenían una apariencia facial distintiva y niveles extremadamente elevados de IgE. Siguiendo este reporte
se encontraron niveles elevados de IgE en las niñas del reporte inicial, demostrando que el síndrome de Job y el síndrome de Buckley representaban la misma alteración. En el 2007 en la mayoría de los casos de HIES AD (tipo 1) se encontro una mutación heterocigotica en el gen que codifica la transcripción del factor STAT3. En el 2009 en la mayoría de los casos de HIES AR (tipo 2) se encontraron mutaciones y deleciones en el gen DOCK8.
Definición del Síndrome de Hiper-IgE
Historia del Síndrome de Hiper-IgE
(Presentación Clínica del Síndrome de Hiper-IgE continuación)
Las neumonias bacterianas recurrentes se encuentran frecuentemente en los pacientes con HIES AD. Las neumonias típicamente comienzan en la niñez, y las bacterias aisladas mas frecuentemente son el
Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, y
Haemophilus influenzae. Las infecciones fúngicas,
especialmente las infecciones por Aspergillus fumigatus, también son comunes. De manera similar a la incidencia de abscesos cutáneos fríos, estas neumonias se pueden presentar con menos síntomas de los esperados en una
Pulmones afectados por el Síndrome de Hiper-IgE
retención de los dientes primarios y fracturas oseas recurrentes secundarias incluso a trauma mínimo.
El HIES AR con deficiencia de DOCK8 es particularmente común en áreas del mundo con altos porcentajes de consanguinidad (matrimonio entre familiares), donde su incidencia puede rebasar a la del HIES AD. El HIES AR se presenta de manera similar con eccema, abscesos cuéntanos, infecciones respiratorias recurrentes, candidiasis y otras infecciones fúngicas. Sin embargo los pacientes con HIES AR se distinguen de aquellos con HIES AD por la incidencia de infecciones virales recurrentes y severas por patógenos
como Herpes simple, Herpes zóster y Molusco contagioso. También son susceptibles a manifestaciones alérgicas y autoinmunes, incluyendo la alergia alimenticia, anemia hemolítica (debida a la destrucción de glóbulos rojos por autoanticuerpos) y vasculitis (inflamación de los vasos sanguíneos). Los pacientes con HIES AR también tienen una frecuencia aumentada de complicaciones neurológicas, incluyendo encefalitis (inflamación cerebral) y lesiones vasculares cerebrales. El mecanismo de estas complicaciones incluye las infecciones virales del sistema nervioso central y autoinmunidad. Finalmente, a diferencia de los pacientes con HIES AD, aquellos con HIES AR no manifiestan anormalidades esqueléticas o de tejidos conectivos.
Piel afectada por el Síndrome de Hiper-IgE
Frecuentemente la primera manisfestación del HIES AD es un rash o eccema el recién nacido. Usualmente el rash postular o parecido al eccema comienza en el primer mes de vida, primero afectado la cara y el cuero cabelludo. Los abscesos cutáneos son un hallazgo clásico en esta
enfermedad, ocasionados por una susceptibilidad particular a infecciones con Staphylococcus aureus. El grado de los síntomas inflamatorios como la sensibilidad o hipertermia son muy variables. El termino "abscesos fríos" se aplica a aquellas lesiones que carecen de signos externos de inflamación a pesar de la presencia de pus. La incidencia y severidad de estos abscesos disminuye substancialmente con la terapia profiláctica con antibióticos en contra de
Staphylococcus aureus.
Los pacientes con deficiencia de DOCK8 también tienen rash severo parecido al eccema, de comienzo temprano en la vida, aunque no necesariamente en el periodo de recién nacido. Ellos también sufren de abscesos cutáneos recurrentes, usualmente asociados a la infección por Staphylococcus
aureus. Las infecciones cutáneas virales severas, recurrentes o
persistentes con Herpes simple, Herpes zóster y Molusco
contagioso también son características de la deficiencia de
DOCK8. Estas infecciones pueden ser persistentes y frecuentemente son difíciles de tratar.
Las infecciones de la piel y de las uñas ocasionadas por candida son comunes en ambos tipos de HIES, el AD y el AR.
Las anormalidades en la dentición también son otra característica común del HIES AD con mutaciones del STAT3. La retención de los dientes primarios aun después de la erupción de los dientes permanentes es un hallazgo consiente. La resorción reducida de la raíz de los dientes primarios conlleva al fracaso para deshacerse de los mismos, que a su vez previene la erupción apropiada de los dientes permanentes. Esta anormalidad es revelada en las placas panorámicas de rayos-X observándose doble fila
dentaria, correspondiendo a los dientes primarios sobreponiéndose a los permanentes. La extracción quirúrgica de los dientes primarios retenidos es necesaria para lograr una dentición saludable. Los niños a los que se les extraen los dientes primarios retenidos tienen una erupción normal de sus dientes permanentes. En contraste a los pacientes con HIES AD, los pacientes con HIES AR devido a la deficiencia de DOCK8 no manifiestan anormalidades dentarias.
La participación de los tejidos conectivo y esquelético es una característica importante del HIES AD con mutaciones del STAT3. La apariencia facial asimétrica con una frente y mentón prominentes, ojos hundidos, nariz ancha, piel facial adelgazada y arco palatino prominente es típica de esta enfermedad. Estas características evolucionaran durante la infancia y serán mas notables en la adolescencia. Los pacientes con HIES AD tienen hiperextensibilidad de las articulaciones. La densidad osea puede estar disminuida y frecuentemente padecen fracturas oseas ocasionadas por
traumas aparentemente insignificantes. La escoliosis es común y emerge típicamente durante la adolescencia o más adelante en la vida. Los huesos craneales fusionados (craneosinostosis) y las costillas y vertebras
supernumerarias o deformadas también se encuentran mas frecuentemente en los pacientes con HIES AD que en la población general. Ninguna de estas alteraciones esqueléticas son vistas en los pacientes con deficiencia de DOCK8.
Dientes afectados por el Síndrome de Hiper-IgE
Tejidos Conectivos y Esqueléticos afectados por el
Síndrome de Hiper-IgE
persona con inmunidad intacta. Esta ausencia relativa de síntomas y el retraso subsecuente de la presentación clínica pueden contribuir a tener una enfermedad avanzada y daño significativo de los tejidos antes de la identificación y el inicio de la terapia apropiada. Sin embargo la severidad del daño pulmonar y el padecimiento subsecuente de enfermedad pulmonar crónica son mayores en los paciente con HIES AD en comparación a aquellos con HIES AR. La destrucción tisular ocasionada por la infección en los individuos con HIES AD puede dar lugar a la formación de
neumatocele (cavitaciones pulmonares grandes), el cual es una característica distintiva del HIES AD con mutaciones en STAT3.
Las infecciones pulmonares recurrentes con bacterias gram positivas y negativas son comunes en los pacientes con HIES AR con deficiencia de DOCK8, y también pueden dar lugar a enfermedad pulmonar crónica con daño de la vía aérea (bronquiectasias) y del tejido pulmonar.
Los abscesos en tejidos profundos son frecuentemente encontrados en los pacientes con HIES AD, la mayoría causados por infecciones estafilococicas.
Los pacientes con HIES AD y AR tienen un riesgo
aumentado de malignidad, especialmente de linfoma. Otros tipos de cáncer descritos en la deficiencia de STAT3 incluyen la leucemia, cáncer de vulva, hígado y pulmón. Los pacientes con deficiencia de DOCK8 son susceptibles al carcinoma escamoso inducido por el virus del papiloma y a los linfomas. También se han asociado ambos tipos de HIES con las enfermedades autoinmunes, pero la mayoría de los casos son vistos en la deficiencia de DOCK8.
Los pacientes con deficiencia de DOCK8 tienen
enfermedad neurológica mas sintomática que aquellos con deficiencia de STAT3. Las manifestaciones neurológicas pueden variar desde una afectación limitada como la parálisis facial hasta manifestaciones mas severas como la hemiplejía (parálisis de un lado del cuerpo) y encefalitis. No están claras las causas de las complicaciones
neurológicas pero puede que sean responsables la vasculitis y los agentes fúngicos y virales. La participación del sistema nervioso central es responsable de un numero significativo de fatalidades en esta enfermedad.
Otros Hallazgos Clínicos en el Síndrome de Hiper-IgE
Se puede hacer el diagnostico de ambos tipos de HIES basándose en una combinación de hallazgos clínicos y de laboratorio. Una IgE sérica elevada es un hallazgo
prácticamente universal en estos pacientes. Sin embargo no es suficiente por si mismo para hacer el diagnostico ya que pacientes con otras condiciones, como eccema severo, pueden tener niveles de IgE en el rango de un HIES. Ciertas características, como la formación de neumatocele, en el
contexto de otros hallazgos de HIES son un fuerte apoyo para el diagnostico de HIES tipo 1.
Previamente se ha desarrollado un sistema de puntuación de HIES por el Ministerio Nacional de Salud (NIH), el cual puede ayudar con el diagnostico de HIES tipo 1. En este sistema los pacientes son evaluados para la existencia y severidad de las siguientes características clínicas y de laboratorio: rash del recién nacido, eccema, abscesos
Diagnostico del Síndrome de Hiper-IgE
Ambas deficiencias de STAT3 y DOCK8 tienen un impacto sobre el sistema inmune que puede conducir a
anormalidades inmunológicas. Las concentraciones aumentadas de IgE sérica y del numero de eosinófilos están presentes en ambas formas de esta enfermedad. El recuento total de glóbulos blancos es típicamente alto en los pacientes con HIES AD y mutaciones del STAT3, pero puede que no incremente apropiadamente durante una infección aguda. Se ha reportado neutropenia (bajo numero de los glóbulos blancos llamadas neutrófilos) pero es poco común. La IgG, IgA e IgM séricas son normales
típicamente, aunque algunos individuos con HIES AD tienen deficiencias en uno o mas de estos subtipos de inmunoglobulinas.
Los pacientes con HIES AR y deficiencia de DOCK8 típicamente exhiben números muy altos de eosinófilos en la sangre periférica con números severamente bajos de células-T. Manifiestan niveles de IgM sérica bajos y fracasan en el mantenimiento de la respuesta de anticuerpos a la vacunación.
cutáneos, infecciones recurrentes de las vías respiratorias altas, neumonía, alteraciones pulmonares (cavitaciones), candidiasis, otras infecciones severas, infecciones fatales, apariencia facial característica, nariz ancha, paladar alto, retención de la dentición primaria, hiperextensibilidad de articulaciones, fracturas ocasionadas por trauma menor, escoliosis, anormalidades anatómicas de la linea media, linfoma, niveles altos de IgE sérica y eosinofilia. La puntuación obtenida se correlaciona con la severidad de la enfermedad (puntuaciones de 0 a 15 sin afectación, 16 a 39 posiblemente afectado, 40 a 59 probablemente afectado, y 60 o mas definitivamente afectado). El sistema de
puntuación es una herramienta particularmente útil para el diagnostico de HIES AD y un poco menos útil para el de
HIES AR. El diagnostico definitivo puede ser establecido con un análisis genético de los genes STAT3 y/o DOCK8. Las concentraciones disminuidas de IgM sérica y del recuento periférico de células-T son hallazgos de laboratorio importantes en la deficiencia de DOCK8. La ausencia de la proteína DOCK8 en las celulas sanguíneas se encuentra en mas del 95% de los pacientes con deficiencia de DOCK8 y como tal puede ser útil para confirmar el diagnostico en pacientes sospechosos pero no ayuda a excluirlo si la expresión de la proteína DOCK8 es normal. El diagnostico en estos últimos individuos mencionados deberá ser establecido con métodos de secuenciación del ADN.
La terapia del HIES sigue siendo de soporte. La profilaxis antibiótica con trimetoprim-sulfametoxazol se usa frecuentemente como profilaxis contra las infecciones respiratorias recurrentes. El tratamiento de estas infecciones, cuando ocurren, debe de comenzarse de inmediato. Ya que los pacientes con HIES sufren de eccema e infecciones cutáneas significativas, y que la piel comprometida ofrece un portal para la entrada de
patógenos que causan infecciones profundas, el cuidado de la piel y el tratamiento oportuno de las infecciones cutáneas es un componente importante del manejo del HIES. Cuando el eccema es severo los humectantes tópicos y el uso limitado de esteroides tópicos pueden ayudar a conseguir la curación. Los tratamientos antisépticos de la piel reducen en gran medida la carga bacteriana en la piel sin ocasionar sepas bacterianas
Tratamiento del Síndrome de Hiper-IgE
El HIES autosómico dominante (con mutaciones del STAT3) - HIES AD - ocurre en hombres y mujeres de cualquier grupo étnico con una frecuencia aparentemente equitativa. En las familias con mas de una persona afectada la trasmisión de la enfermedad concuerda con el tipo de herencia autosómico dominante. En la mayoría de los pacientes la enfermedad ocurre esporádicamente. Las mutaciones del STAT3 causan la mayoría, sino es que todos los casos de HIES autosómico dominante. El análisis de las mutaciones en el gen STAT3 debe permitir el diagnostico definitivo y promover el consejo genético.
HIES autosómico recesivo (deficiencia de DOCK8) - La mayoría, pero no todos los pacientes con HIES AR pertenecen a familias con consanguinidad. Las deleciones y mutaciones en el gen DOCK8 localizado en el Cromosoma 9 son las causantes de la mayoría de los casos, aunque algunos pacientes con HIES AR tiene un gen DOCK8 normal. El análisis de las mutaciones en el gen DOCK8 es importante para el diagnostico y para promover el consejo genético.
Herencia del Síndrome de Hiper-IgE
Los pacientes con ambos tipos de HIES requieren vigilancia constante debido a las infecciones y al desarrollo de enfermedad pulmonar crónica. Con el diagnostico
temprano y el tratamiento de las infecciones a la mayoría de los pacientes con HIES AD les va bastante bien. La
naturaleza mas severa del HIES AR debe sugerir la
consideración del trasplante de médula osea, el cual es curativo. El consejo genético se sugiere a las familias con niños que padecen HIES y es especialmente importante para aquellas familias con consanguinidad.
Expectativas para los pacientes con Síndrome de Hiper-IgE
resistentes a antibióticos.
Los abscesos bacterianos pueden requerir incisión y drenaje pero pueden ser prevenidos con antibióticos orales profilácticos. El rol de los antibióticos profilácticos todavía no ha sido investigado rigurosamente, pero existe un consenso general en favor de su uso en contra de
Staphylococcus aureus en ambos grupos de HIES. Los
abscesos pulmonares y de otros tejidos profundos pueden requerir drenaje o resección. Después de la resolución de las neumonias, los quistes o cavitaciones pulmonares forman lugares para la colonización por Pseudomonas
aeruginosa, Aspergillus y otras especies de hongos. Estas
súper infecciones pueden ser un aspecto difícil del HIES. Las estrategias de manejo potenciales incluyen el
tratamiento continuo con antifúngicos y/o antibióticos en aerosol.
Las candidiasis de las uñas, boca y vagina en el HIES pocas veces se diseminan a tejidos mas profundos y responden bien a los antifúngicos orales. Aunque el uso excesivo de los antibióticos y los antifúngicos se desaconseja generalmente en los pacientes "normales" debido a la preocupación de desarrollar organismos resistentes, el uso infrecuente de los antibióticos en los pacientes con HIES deja a este grupo en riesgo de infecciones que son debilitantes y peligrosas.
Una característica notable en el HIES es lo bien que estos pacientes se sienten (y se ven) cuando tienen una infección. Por ejemplo, aun con evidencia de una infección
significativa en el examen físico y estando corroborada una neumonía con rayos x, el paciente con HIES puede negar que se siente enfermo y puede no darse cuenta de la necesidad de pruebas diagnosticas invasivas o de la terapia prolongada. Ademas los doctores que no están
familiarizados con el HIES se niegan a creer que los pacientes que no parecer estar enfermos y que
aparentemente se ven normales, en realidad pueden estar muy enfermos.
La respuesta pobre de anticuerpos a las vacunas en el HIES AD y AR apoya el uso de la terapia de reemplazo con inmunoglobulinas en estos pacientes. Sin embargo el rol del interferón gamma, el factor estimulante de las colonias de granulocitos y otros inmunomoduladores en el HIES no esta aprobado. El trasplante de médula osea es curativo para el HIES AR con deficiencia de DOCK8 y se recomienda su uso debido a la severidad de la enfermedad y el riesgo de por vida para el desarrollo de complicaciones fatales, incluyendo las infecciones, la autoinmunidad y las malignidades. En contraste, a los pacientes con HIES AD les va bien con la terapia intensiva y el cuidado de soporte, por lo que el trasplante de médula osea no se recomienda para estos individuos.
