RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Revasc 15 mg polvo y disolvente para solución inyectable
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un vial de Revasc polvo y disolvente para solución inyectable contiene 15 mg de desirudina (DCI) que equivalen aproximadamente a 270.000 unidades de antitrombina (UAT) ó 18.000 UAT por mg de desirudina según el Segundo Patrón Internacional deα-trombina de la OMS. Desirudina es un producto de ADN recombinante derivado de células de levadura.
La desirudina es un polipéptido monocatenario formado por 65 aminoácidos y 3 puentes disulfuro.
Los viales de desirudina se presentan con ampollas de disolvente que contienen manitol libre de pirógenos F. E. en agua para inyectables F. E.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para inyección para reconstituir antes de la inyección subcutánea con 0,5 ml del disolvente de manitol suministrado con el producto (solución de manitol al 3 %).
4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas
Prevención de trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugía electiva de prótesis de cadera y rodilla.
4.2 Posología y forma de administración
Adultos y pacientes de edad avanzada
La dosis recomendada es de 15 mg dos veces al día. La primera inyección deberá administrarse 5-15 minutos antes de la intervención pero, en caso de utilizar anestesia regional, después de la administración de ésta . Tras la intervención, se administrará desirudina dos veces al día durante un periodo de 9 días hasta un máximo de 12 días, o bien hasta que el paciente pueda deambular totalmente.
Hasta la fecha no se dispone de experiencia clínica sobre la administración de desirudina durante más de 12 días.
El medicamento se administrará por inyección subcutánea, preferentemente a nivel abdominal. El lugar de aplicación deberá alternarse entre al menos cuatro localizaciones distintas.
Niños
No se dispone de experiencia clínica con desirudina en niños.
Pacientes con alteración de la función renal
En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min equivalente a una creatinina sérica>2.5 mg/dl ó 221µmol/l) el uso de desirudina está contraindicado. En pacientes
con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 31 - 60 ml/min: ver Precauciones) deberá monitorizarse el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT).
Pacientes con alteración hepática
La desirudina está contraindicada en pacientes con alteración hepática grave. En pacientes con alteración hepática ligero-moderada (ver Precauciones) se recomienda la monitorización del aPTT.
4.3 Contraindicaciones
La desirudina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a las hirudinas naturales o recombinantes, en pacientes con hemorragia activa y/o alteraciones de la coagulación irreversibles, en alteraciones renales y hepáticas graves y durante el embarazo (ver Embarazo y lactancia). La desirudina está tambien contraindicada en pacientes con hipertensión severa no controlada y endocarditis
bacteriana subaguda.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias
La desirudina no debe administrarse por vía intramuscular debido al riesgo de hematoma local.
Al igual que otros anticoagulantes, la desirudina deberá administrarse con precaución en los casos de alto riesgo de hemorragia, tales como cirugía mayor, biopsia o punción de un vaso no comprimible durante el último mes; historia de accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia intracraneal o intraocular incluyendo retinopatía diabética (hemorrágica); accidente cerebrovascular isquémico durante los 6 últimos meses, trastorno hemostático conocido (congénito o adquirido, p.ej. déficit de antritrombina III, proteína C o proteína S, enfermedad hepática) o historial de hemorragia
gastrointestinal o pulmonar en los 3 últimos meses.
Precauciones
En pacientes con riesgo elevado de complicaciones hemorrágicas, disfunción hepática y/o alteración renal moderada y en caso de tratamiento combinado con anticoagulantes orales, deberá monitorizarse el aPTT. En estos pacientes, el aPTT máximo no debería exceder 85 segundos o dos veces el límite superior del rango de aPTT normal. Si fuese necesario, el tratamiento con desirudina debería interrumpirse hasta que el aPTT disminuyera hasta alcanzar valores dentro del rango terapéutico, pudiéndose entonces reiniciar el tratamiento con desirudina a dosis bajas.
Desirudina debe administrarse con precaución en pacientes que reciban anticoagulantes y/o antiagregantes plaquetarios y/o fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Se recomienda realizar controles para detectar cualquier evidencia de hemorragia (ver Interacciones). No se ha estudiado el uso concomitante de desirudina con agentes trombolíticos y ticlopidina en esta población de pacientes.
El efecto anticoagulante de la desirudina puede ser poco reversible; sin embargo, los niveles de aPTT pueden reducirse por administración intravenosa de desmopresina (DDAVP).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Durante el tratamiento profiláctico no se recomienda la administración concomitante de heparinas (no fraccionadas y de bajo peso molecular) y dextranos. Se ha observado que los efectos de la desirudina y de las heparinas no fraccionadas sobre la prolongación del aPTT son sinérgicos.
La desirudina prolonga el tiempo de protrombina (TP). Al administrar desirudina con anticoagulantes orales deberá dejarse transcurrir un intervalo de al menos 24 horas desde la última dosis de desirudina,
antes de extraer una muestra de sangre para la obtención de un TP válido. Mientras se administren concomitantemente desirudina y un anticoagulante oral, deberán monitorizarse el aPTT y el TP hasta que el anticoagulante oral haya alcanzado su rango terapéutico, medido por el INR. El tratamiento con desirudina deberá entonces interrumpirse.
Tal como ocurre con otros anticoagulantes, la desirudina debe ser utilizada con precaución al
administrarse junto a otros fármacos que afectan la función plaquetaria, tales como ácido acetilsalicílico y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos.
4.6 Embarazo y lactancia
La desirudina está contraindicada en el embarazo; es decir, debe descartarse un embarazo y realizar un test de embarazo en mujeres en edad fértil. En los experimentos con animales, se observaron casos de espina bífida en conejos y hernia umbilical en ratas a dosis comparables o superiores al rango de dosis terapéutico en humanos y se relacionaron causalmente con la administración de desirudina.
Se desconoce si la desirudina pasa a la leche materna. No obstante, se recomienda que las madres eviten dar de mamar a sus hijos o bien utilicen un fármaco alternativo.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se conocen
4.8 Reacciones adversas
La naturaleza de la cirugía de cadera y el mecanismo de acción de los dos fármacos estudiados explican la mayoría de los efectos adversos observados en los ensayos clínicos controlados que se han llevado a cabo con 15 mg de desirudina dos veces al día y una dosis estándar de heparina no fraccionada. Al igual que con otros anticoagulantes, la hemorragia es el efecto adverso más frecuente. Se indican a
continuación todos los efectos adversos, en orden decreciente de frecuencia, independientemente de la relación con el fármaco de ensayo y comunicados con una incidencia mayor del 1.0% :
Episodios hemorrágicos, náuseas, exudación de la herida, fiebre, quiste en el lugar de inyección, hematomas, anemia, hipotensión, retención urinaria, tromboflebitis profunda, hipopotasemia, insomnio, vómitos, hiperpirexia, estreñimiento, edema en piernas, infección del tracto urinario, cistitis, mareo, hematuria, dislocación articular, dolor de piernas, dolor, disnea, alteración de la cicatrización, hipertensión y oliguria
Otros efectos adversos comunicados con una frecuencia igual o inferior al 1%, incluyen: epistaxis, dolor abdominal y torácico, confusión, hematemesis, aumento de las transaminasas séricas, rash y urticaria.
En los ensayos clínicos, las reacciones alérgicas han sido comunicadas en la misma proporción (1.6%) tanto en los pacientes tratados con desirudina (N=2.367) como en los tratados con heparina no
fraccionada (N=1.134), independientemente de su causalidad. Muy raramente se han detectado anticuerpos antihirudina tras una reexposición a desirudina.
4.9 Sobredosificación
No existe antídoto para la desirudina. La sobredosificación con desirudina puede causar trastornos hemorrágicos. En tales casos se interrumpirá la administración de desirudina. Si fuese necesario se pueden transfundir expansores del plasma y/o sangre.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: anticoagulante, código ATC: B01 AX
Mecanismo de acción
La desirudina es un inhibidor muy potente y selectivo de la trombina libre circulante y de la unida al coágulo. Tras la inyección subcutánea (s.c.) dos veces al día de 15 mg de desirudina se observa una prolongación máxima media del aPTT de aproximadamente 1.4 veces el valor basal. A concentraciones terapéuticas en suero no ejerce ningún efecto sobre otras enzimas del sistema hemostático como los factores IXa, Xa, kalicreína, plasmina, tPA o la proteína C activada. Además, tampoco ejerce ningún efecto sobre otras proteasas de serina como las enzimas digestivas tripsina o quimotripsina, ni sobre la activación del complemento por la vía clásica o alternativa.
En dos ensayos clínicos doble ciego controlados, la tasa global de acontecimientos tromboembólicos en pacientes tratados con 15 mg de desirudina subcutánea dos veces al día (N = 370) fue la mitad de la observada en pacientes tratados con una dosis estándar de heparina no fraccionada (N = 396) (p<0.0001); la tasa de trombosis venosa profunda proximal fue únicamente una quinta parte de la observada con la heparina (p<0.0001). Hasta la fecha solo hay datos clínicos disponibles en cirugía de cadera.
Efectos farmacodinámicos
Las propiedades anticoagulantes de la desirudina se demuestran por su capacidad para prolongar el tiempo de coagulación plasmática en seres humanos y ratas , tanto si es inducido directamente (tiempo de trombina) como por vía intrínseca (aPTT) o extrínseca (TP). La desirudina no posee propiedades profibrinolíticas.
5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción
El tiempo medio de absorción de la desirudina SC es de 4.1, 4.5 y 5.4 horas para niveles de dosis de 0.1, 0.3 y 0.5 mg/Kg respectivamente (media global = 4.6 horas). En base a los valores medios del área bajo la curva (AUC) la absorción es completa.
Las concentraciones de desirudina en plasma aumentan rápidamente tras la administración de dosis únicas por vía s.c. de 0.1-0.75 mg/kg y alcanzan valores máximos (Cmax) entre la primera y tercera hora. Los valores de Cmax y AUC son proporcionales a la dosis.
Distribución
La desirudina se distribuye en el espacio extracelular con un volumen de distribución en estado estacionario de 0.25 l/kg independientemente de la dosis.
Metabolismo y eliminación
La desirudina se elimina rápidamente de plasma en la primera fase, desapareciendo de la circulación aproximadamente el 90% de una dosis intravenosa (SC) en bolo en 2 horas tras la inyección. A
continuación tiene lugar una fase de eliminación más lenta, con una semivida de eliminación terminal de unas 2-3 horas, independiente de la dosis. Los tiempos medios de permanencia son de unas 1.7-2 horas y de 6-7 horas tras la administración IV y SC respectivamente.
La excreción urinaria total de la desirudina inalterada es del 40-50% de la dosis administrada. La proporción de metabolitos con 1 ó 2 aminoácidos menos en el C terminal recuperados en la orina es muy reducida (<7%). Los datos in vitro e in vivo en animales muestran que la desirudina se elimina y metaboliza por vía renal principalmente. La eliminación hepática de la desirudina o del complejo trombina-desirudina no parece ser significativa.
Se ha observado que el aclaramiento total de desirudina está en el mismo rango después de la
administración SC o IV (aprox. 1.95-2.20 ml/min/kg) y es independiente de la dosis. El aclaramiento total y renal de la desirudina está ligeramente disminuido en ancianos comparado con voluntarios jóvenes. Se considera poco probable que esta disminución tenga significación clínica, lo que permite no reducir la dosis.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los estudios toxicológicos generales realizados en diversas especies de animales de laboratorio han demostrado que no se produce ni toxicidad sistémica ni toxicidad en el órgano diana. Las dosis estaban limitadas por la actividad farmacológica de la desirudina, caracterizada por hemorragias en el lugar de inyección y en otros órganos debido a la inhibición de la actividad coagulante. Solamente se observó en perros una vasculitis de grado ligero y necrosis fibrinoide. En el perro, estos efectos se asociaron con niveles bajos e inconsistentes de anticuerpos específicos frente a desirudina y han sido atribuidos a una reacción inmunológica específica del mismo. No se han encontrado estos anticuerpos en conejos o babuinos.
Los estudios toxicológicos en la reproducción han mostrado que la desirudina es teratogénica y produce alteraciones tales como espina bífida en conejos y hernia umbilical en ratas. No se ha demostrado que posea potencial mutagénico.
6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Relación de excipientes
Además de desirudina, el vial contiene cloruro magnésico F.E.. e hidróxido sódico para inyectables F.E.
La ampolla de disolvente contiene manitol F.E. disuelto en agua para inyectables F. E. No se han añadido conservantes.
6.2 Incompatibilidades
Desirudina no debe mezclarse o inyectarse junto con otros agentes o disolventes.
6.3 Período de validez
La caducidad del producto envasado es de 2 años si se conserva bajo las condiciones recomendadas.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior à 25 ºC. Mantener el envase en el embalaje exterior para preservarlo de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Sustancia seca
Vial de vidrio incoloro de 2 ml, vidrio de tipo I, según F. E., con tapones de caucho de butilo cubiertos con una lámina de fluoropolímero en la parte interna.
Disolvente
Ampolla de vidrio incoloro de 1 ml, vidrio hidrolítico de tipo I según F.E.
6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación (en su caso)
La solución acuosa reconstituida se prepara añadiendo en condiciones asépticas al vial que contiene la sustancia seca los 0.5 ml de la ampolla que contiene manitol. El fármaco se disuelve con facilidad agitando el vial suavemente. La solución reconstituida deberá emplearse lo antes posible. Sin embargo, es estable durante 24 horas entre 2 °C – 8 °C (en nevera) ; después de este período de tiempo, la solución reconstituida debe ser desechada.
No utilizar viales reconstituidos que contengan partículas visibles.
7. NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO O SEDE SOCIAL DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Aventis Pharma S.A.
20 avenue Raymond Aron 92165 Antony Cedex Francia
8. NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS EU/1/97/043/001 2 viales/2 ampollas de disolvente
EU/1/97/043/002 10 viales/10 ampollas de disolvente
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
El día 9 de julio 1997
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
