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EL ROL DE LA IL-1

D urante muchos años se pensó que la artrosis consistía exclusivamente en la destrucción del cartílago articular por la despolimerización y fragmentación de los agregados proteoglicanos con daño a la matriz cartilaginosa que sub- secuentemente resultaba en la destrucción del cartílago ar- ticular.

Recientemente, se ha verificado que la IL-1 ayuda a la ho- meóstasis del cartílago, que consiste en el mantenimiento de la matriz extracelular por los condrocitos.

Por otra parte, la IL-1, en niveles superiores a los basales, afecta adversamente la homeóstasis del cartílago al dismi- nuir la actividad de factores de crecimiento, como el factor transformador de crecimiento tipo β (TGF-β, el más potente estimulador de la síntesis de condrocitos). También contri- buye al catabolismo cartilaginoso, a medida que se presentan diferentes circunstancias que lesionan el cartílago, como por ejemplo en la obesidad, o con el paso del tiempo, el estrés biomecánico y el déficit de nutrientes, lo que genera frag- mentación de agregados proteoglicanos.

Los fragmentos proteoglicanos de la matriz se liberan hacia el líquido sinovial, lo que promueve inflamación subclínica en la membrana sinovial. Dicha sinovitis, a través de la sínte- sis de mediadores, crea un círculo vicioso, en el que la matriz del cartílago es más degradada, provocando posteriormente más inflamación.

INTRODUCCIÓN

En la osteoartrosis (OA) se presenta una compleja serie de interacciones entre los procesos destructores y repa- radores en las articulaciones, que acaban ocasionando una serie de cambios bioquímicos y morfológicos en el cartílago que comprometen su capacidad amortiguadora y originan pequeños focos de lesión que, en el largo pla- zo, conducen a cambios lesivos en el hueso subcondral, acompañados de inflamación sinovial en la fase clínica, que pueden llevar incluso a pérdida total de la articula- ción (Martel-Pelletier y colaboradores, 2007).

Osteoartrosis e interleuquina-1 (IL-1): el rol de la diacereína como nuevo estándar terapéutico

Por Alejandro Melo Florian M.D.

Por otra parte, la IL-1 en exceso afecta adversamente la ho- meóstasis del cartílago, al disminuír la actividad de factores de crecimiento, como el TGF-beta, e incrementa la destruc- ción de la matriz extracelular del cartílago por mayor activi- dad colagenolítica de metaloproteasas y por aumento de la actividad del óxido nítrico (ON) que induce apoptosis de los condrocitos.

LA IL-1 EN EXCESO AFECTA ADVERSAMENTE LA HOMEÓSTASIS DEL CARTÍLAGO

Como la homeóstasis del cartílago articular depende del equilibrio entre las vías anabólicas y las vías catabólicas, en la OA, el trastorno de dicha homeóstasis o equilibrio se debe a la excesiva expresión de citoquinas como la IL-1, junto a estímulos biomecánicos (Goldring MB & Marcu KB, 2009).

La pérdida de la homeóstasis cartilaginosa durante la artrosis resulta en destrucción de la matriz cartilaginosa y en libera- ción de productos procedentes de dicha destrucción en los cuales hay antígenos solubles que son fagocitados por célu- las de la membrana sinovial que promueven la inflamación de este tejido.

La mitad activa de la IL 1, es la IL-1β, (Moldovan F y co-

laboradores, 2000) que juega un papel fundamental en la fi-

siopatología de la OA, por efectos catabólicos múltiples: esta

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citoquina es capaz de estimular su propia producción, sirve para aumentar la síntesis de factores catabólicos, igualmente contribuye a la apoptosis de condrocitos y disminuye la sínte- sis de agregados proteoglicanos del cartílago.

IL-1 La IL-1 comprende dos proteínas diferentes, IL-1 alfa y IL-1 beta (IL-1β). En el sistema inmunológico la producción de IL-1 es inducida y esto resulta en inflamación. Con técnicas histoquímicas, en los condrocitos humanos se ha demostrado que existe IL-1 en mínimas cantidades y solamente hacia la capa superficial del cartílago (Arend WP & Dayer JM, 1990).

La IL-1β se produce a partir de la IL-1 por la enzima con- vertidora de la IL-1 (ICE) y su importancia consiste en que produce más factores catabólicos que permiten la progresión de la enfermedad. (Moldovan F y colaboradores, 2000).

La IL-1 actúa sobre los condrocitos para incrementar la sín- tesis de factores catabólicos como las metaloproteasas de la matriz (MMPs) y el ON (Martel-Pelletier J y colaboradores, 1998; Cruz F et al, y colaboradores 1996).

En los condrocitos se encuentra la forma inducible de la ON sintetasa (iNOS), que es estimulada por la IL-1 (Pelletier JP y colaboradores, 1998) y bajo la estimulación de la IL-1, los condrocitos producen ON en cantidades comparables a las producidas por los macrófagos, lo cual aumenta el estrés oxidativo que daña el ácido hialurónico y lesiona los con- drocitos.

SINOVITIS EN ETAPAS TEMPRANAS DE OA

La sinovitis inducida por la IL-1 es prominente en etapas tempranas de osteoartrosis, según se ha demostrado al com- parar membranas sinoviales de pacientes en etapas tempra- nas, en contraste con etapas tardías de OA.

Dicha sinovitis en etapas tempranas de la OA se ha de- mostrado por resonancia magnética y ultrasonografía en articulaciones donde no se detectaba clínicamente sinovi- tis, y dicha sinovitis temprana tiene un papel en la fisio- patología de la OA (Benito M y colaboradores, 2005), por lo cual este hallazgo es uno de los pilares racionales para iniciar el tratamiento antiartrósico con diacereína en fases tempranas de la enfermedad.

Cuando hay presencia de sinovitis en artrosis se encuen- tran cantidades elevadas de la IL-1 en la mitad superior del cartílago, tanto en condrocitos como en la matriz ex- tracelular, expresándose junto con estromelisina, igual- mente en la sinovial y con predominio de la IL-1β, lo que sugiere que la IL-1β desempeña un papel relevante en la

destrucción del tejido articular a partir de la membrana sino- vial (Martel-Pelletier J, 2007).

ROL DE LA DIACEREÍNA ORIGINAL DE INVESTIGACIÓN COMO INHIBIDOR DE LA IL-1 EN OA: EVIDENCIA PRECLÍNICA

La diacereína es un medicamento único y novedoso para el tratamiento de la osteoartrosis: actúa inhibiendo la producción de interleuquina-1 (IL-1), (Martel-Pelletier J y colaboradores, 1998), y disminuyendo la actividad colagenolítica de las me- taloproteasas (MMP).

Las propiedades antiartrósicas de la diacereína se deben a su capacidad para inhibir las citoquinas pro-inflamatorias y pro- catabólicas como la IL-1.

• La diacereína y su metabolito principal, disminuyen la producción de la enzima convertidora de la IL-1 (ICE), el modulador fisiológico de la producción de IL-1β, la cual es una de las dos formas de IL-1 (Moldovan F y colabo- radores, 2000).

La diacereína no es un AINE porque no interviene en la cas- cada del ácido araquidónico, no inhibe la síntesis de prosta- glandinas, por lo que su potencial lesivo gástrico y renal es escaso, (Franchi-Micheli S y colaboradores, 1983). Cuando es clínicamente necesario, la diacereína puede combinarse con otras medicaciones como AINE (Tamura T y colabora- dores, 2001).

• La diacereína ejerce efectos anabólicos sobre el cartí- lago artrósico por la estimulación de la producción del TGF-β (factor transformador de crecimiento, tipo beta).

El TGF-β es la molécula estimuladora más potente de la proliferación de los condrocitos y por consiguiente au- menta la síntesis de colágeno tipo II, ácido hialurónico y proteoglicanos (Felisaz N y colaboradores, 1999; Schon- gen RN y colaboradores, 1988).

Mecanismo de acción de la diacereína

Síntesis de colágeno II y

Diacereína

proteoglicanos

Restablece las propiedades del líquido sinovial Estimulación

de la proliferación de condrocitos

Componentes de la matriz Producción

de TGF-β Síntesis de

ácido hialurónico

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El TGF-β protege al cartílago frente a la pérdida de hidroxipro- lina y glucosaminoglicanos, incrementa la producción de los inhibidores tisulares de metaloproteasas de matriz o TIMP, lo cual reduce la degradación del cartílago y el derrame articular.

CONCLUSIONES SOBRE EL ROL DE LA IL-1 EN LA OA La IL-1 es una citoquina de gran importancia en las pri- meras etapas de la osteoartrosis, dada la alta sensibili- dad de los condrocitos frente a esta citoquina, y puede ser considerada como el puente molecular que permite el diálogo entre las diferentes estructuras de la articulación, explicando porqué el cartílago hialino no es el único tejido afectado en la OA. En niveles superiores a los basales, la IL-1 altera adversamente la homeóstasis del cartílago, disminuye la actividad de factores de crecimiento, como el TGF-β, aumenta la destrucción de la matriz extracelular del cartílago por incremento de la actividad colagenolítica de las metaloproteasas y el aumento de la actividad del ON, que induce la apoptosis de los condrocitos. Por lo anterior, se ha suscitado un gran interés en medicamentos que modifiquen el daño estructural en la OA, y en este contexto, la evidencia clínica de modificación estructural a largo plazo con diacereína ha demostrado la significativa eficacia y seguridad gracias a la inhibición de actividad de niveles superiores a los basales de la IL-1.

LA DIACEREÍNA ORIGINAL DE INVESTIGACIÓN ES EL NUEVO ESTÁNDAR EN EL TRATAMIENTO DE LA OA: EVIDENCIA CLÍNICA

Naturaleza química de la diacereína

La diacereína corresponde químicamente al ácido 9,10 dihi- dro-4,5-bis (acetil)-9,10-dioxo-2-antraceno carboxílico, el cual es altamente lipófilo, lo que permite que tenga mejor absorción en la mucosa intestinal, mejorando su tolerabilidad gástrica.

Base racional de inhibición de IL-1 en los estudios clínicos

La IL-1 tiene una función crítica en la homeóstasis del te- jido cartilaginoso. Actualmente, se acepta que la respuesta catabólica mediada por niveles de la IL-1 superiores a los basales es clave en la fisiopatología del daño estructural en artrosis porque acelera el desgaste del cartílago (Pelletier JP y colaboradores, 1993).

Estudios clínicos en OA

Según el Grupo de Excelencia de Investigación y Ética en la Ciencia (GREES), los estudios clínicos deben conjugar los resultados, tanto de eficacia clínica como de modificación de la estructura.

Diversas sociedades científicas (GREES, OARSI, OME- RACT III) han recomendado el uso del estrechamiento del

espacio articular como variable radiográfica para evaluar en la articulación afectada el efecto modificador estructu- ral de un medicamento.

Eficacia clínica y seguridad

Estudios clínicos de dos a seis meses de duración demostra- ron que la diacereína de investigación original mostró efica- cia en la mejoría de los signos y síntomas de la osteoartrosis (dolor y función articular). Dichos estudios evidenciaron igualmente que el medicamento tiene un efecto de arrastre que se mantiene una vez suspendido el tratamiento (Pavelka K y colaboradores, 2007; Louthrenoo W y colaboradores, 2007; Zheng, 2006).

Modificación sintomática

En el estudio ECHODIAH (Dougados M y colaborado- res, 2001), al analizar el uso de analgésicos y antinfla- Estructura de la diacereína

Fórmula de diacereína = C

19

H

12

O Peso molecular de diacereína = 368,3

Diacereína = ácido 9,10-dihidro-4,5-bis(acetil)-9,10-dioxo-2-antraceno-carboxílico

O O

O O O

O

O OH

CH 3

H 3 C

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Cuando es clínicamente necesario, la diacereína puede combinarse con otras medicaciones como AINEs. En la po- blación analizada con enfoque de “intención de tratar”, la diacereína en dosis de 100 mg diarios fue signicativamente superior en contraste con placebo, por mayor disminución del dolor (mayor variación de EAV), con movimiento eva- luado por EAV.

Modificación estructural

En el estudio ECHODIAH con distribución aleatoria y con una duración de tres años (realizado por Maxime Dougados y colaboradores), doble-ciego y controlado con placebos (Dougados M y colaboradores, 2001), un total de 507 pa- cientes con OA de cadera (diagnosticada según criterios del

Eficaz modificación sintomática en OA con la diacereína

Los resultados confirman una significativa reducción del dolor con la diacereína vs. placebo ABC: Area bajo la curva; EAV: Escala análoga visual

0 0

Tiempo (días)

Placebo

(ABC = -10,85) Diacereína (100 mg/día)

(ABC = -18,25)

112 84

56 28

p<0,05

Tomado con modificaciones de Pelletier et al. (2000) 14

-5 -10 -15 -20 -25

Variación media (EAV, mm)

matorios, la diacereína de investigación original demostró modificación sintomática por reducción del índice funcio- nal de Lequesne. Otros estudios clínicos de dos a seis meses de duración demostraron la eficacia de la diacereína en la mejoría de los signos y síntomas de la osteoartrosis (dolor y función articular). Dichos estudios evidenciaron igualmen- te que el fármaco tiene un efecto de arrastre que se man- tiene una vez suspendido el tratamiento. La diacereína no interviene en la cascada del ácido araquidónico, no inhibe la síntesis de prostaglandinas y su potencial lesivo gástrico es escaso, incluso se asocia a un efecto gastroprotector.

En el estudio realizado por Pelletier y colaboradores (Pelle- tier JP y colaboradores, 2000), en pacientes con artrosis de rodilla, se observó igualmente una mejoría significativa de los criterios de validación sintomática al comparar con los valores al ingreso. No se encontraron diferencias estadís- ticamente significativas entre los grupos con enfoques de intención de tratar o por protocolo, ni diferencias significa- tivas en cuanto al consumo de analgésicos de rescate.

Eficaz modificación estructural en OA con la diacereína

La diferencia de medidas de los valores de la tasa anual de estrechamiento en los dos grupos durante el 3er año de estudio corresponde a un efecto de conservación de cartílago de 32% al comparar frente al placebo, lo que demuestra un significativo (P=0,007) efecto modificador estructural.

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1

0.00 3 6 9

Meses desde la evaluación basal

Proporción sin progresión

Test de Log-Rank: p = 0,007

Placebo

Tomado con modificaciones de Dougados M et al. (2001) Diacereína

12 15 18 21 24 27 30 33 36

Colegio Americano de Reumatología) recibieron diacereína de investigación original (50 mg dos veces al día) o place- bo. Se seleccionó la articulación de la cadera porque permite evaluar con mayor fiabilidad las lesiones radiológicas.

Las características al ingreso, fueron comparadas en los dos gru- pos de tratamiento (255 pacientes recibieron diacereína y 252 recibieron placebo). El porcentaje de pacientes con estrecha- miento articular, fue significativamente menor en los pacientes bajo diacereína al comparar con el placebo, tanto en análisis por “intención de tratar” como en el análisis por protocolo de la población que completó el estudio (50,7% frente a 60,4%

[p=0,036] y un 47,3% frente a 62,3% [p=0,007], respectiva- mente), lo que equivale al 32% de conservación de cartílago.

En los pacientes que completaron los tres años de tratamiento, el estrechamiento del espacio articular fue signicativamente me- nor con diacereína (promedio de 0,45 mm frente a 0,57 mm con placebo p=0,007). La diacereína mostró en los pacientes un buen perfil de tolerabilidad durante los tres años de estudio. Los even- tos secundarios más frecuentes fueron reblandecimiento fecal, autorresolutivo y transitorio y cambio de coloración en la orina, este último sin relevancia clínica.

CONCLUSIONES

En términos de modificación estructural, los hallazgos del estu-

dio ECHODIAH confirman el efecto modificador estructural de

diacereína de investigación original en pacientes con artrosis de

cadera.Por otra parte, de acuerdo a las guías clínicas de consenso

de la OARSI para tratamiento de OA de cadera y rodilla, la diace-

reína se considera como modificador estructural en osteoartrosis

(Zhang W y colaboradores, 2008).

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En términos de modificación sintomática, se observó igualmente una me- joría significativa (Pelletier JP y colaboradores, 2000) de los criterios de validación sintomática al comparar con los valores basales, en ambos gru- pos. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con enfoques de intención de tratar o por protocolo, ni diferencias importantes en cuanto al consumo de analgésicos de rescate.

Referencias

1. Arend WP & Dayer JM. Cytokines and cytokine inhibitors or antagonists in rheumatoid arthri- tis. Arthritis Rheum 1990; 33:305-15

2. Benito M, Veale D, FitzGerald O, et al: Synovial tissue inflammation in early and late osteoar- thritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1263–1267.

3. Cruz F, Tang J, Pronost S, et al. Méchanismes moléculaires impliqués dans l`inhibition de l´expression de la collagenase para la diacerhéine. Rev Prat (Paris) 1996; 46 (Suppl 6): S15-S19 4. Dougados M, Nguyen M, Berdah L & ECHODIAH Investigators Study Group:Evaluation of

the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three-year, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2001;44(11):2539-47.

5. Felisaz N, Boumediene K, Ghayor C et al: Stimulating effect of diacerhein on TGF-a1 and a2 expression in articular chondrocytes cultured with and without IL-1. Osteoarthritis Cartilage 1999; 7:255-267

6. Franchi-Micheli S, Lavacchi L, Friedman CA et al. The influence of rhein on the byosynthesis of prstaglandin like substances in vitro. J Pharm Pharmacol 1983; 35:262-264.

7. Fidelix TS, Soares BG, Trevisani VF: Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006:CD005117.

8. Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther 2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592)

9. Louthrenoo W, Nilganuwong S, Aksaranugraha S, et al. The efficacy, safety and carry-over effect of diacerein in the treatment of painful knee osteoarthritis: a randomised, double-blind, NSAID-controlled study. Osteoarthritis Cartilage 2007;1 5(6):605-14.

10. Martel-Pelletier J, Mineau F, Jolicoeur FC, et al: In vitro effects of diacerhein and rhein on IL-1 and TNF-a systems in human osteoarthritic synovium and chondrocytes. J Rheumatol 1998; 25:

753-762

11. Martel-Pelletier J: Fisiopatología de la artrosis: base para dirigir el tratamiento a la IL-1β. En:

Simposio Satélite presentado en el Congreso EULAR 2007. Barcelona, 15 de Junio de 2007.

12. Moldovan F, Pelletier JP, Jolicoeur FC et al: Diacerhein and rhein reduce the ICE-induced IL-1beta and IL-18 activation in human osteoarthritic cartilage Osteoarthritis Cartilage 2000;8(3):186-96.

13. Pavelka K, Trc T, Karpas K, et al. The efficacy and safety of diacerein in the treatment of painful osteoarthritis of the knee: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study with primary end points at two months after the end of a three-month treatment period. Arthritis Rheum 2007; 56(12):4055-64.

14. Pelletier JP, Di Bautista JA, Roughley P, et al: Citokynes and inflammation in cartilage degrada- tion Rheum Dis Clin North Am 1993; 545:568

15. Pelletier JP, Mineau F, Fernandes JC, et al: Diacerhein and rhein reduce the IL-1 stimulated inducible nitric oxide synthesis level and activity while stimulating cyclooxygenase-2 synthesis in human osteoarthitic chondrocytes. J Rheumatol 1998; 25: 2417-24

16. Pelletier JP, Yaron M, Haraoui B et al: Efficacy and safety of diacerhein in osteoarthritis of the knee. Art Rheum 2000; 43:2339-2348

17. Schongen RN, Gianetti BM, van de Leur E et al. Effect of diacehylrhein on the phagocytosis of human PMN an its influence on the byosynthesis of hyaluronate in synovial cells. Arz Forsch/

Drug Res 1988; 38:744-748

18. Tamura T, Yokohama T, Ohmori K. Effects of diacerhein on indomethacin-induced gastric ulce- ration. Pharmacol 2001; 63: 228-33

19. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al: OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoar- thritis Cartilage 2008;16(2):137-62.

20. Zheng WJ, Tang FL, Li J et al: Efficacy and safety of diacerein in osteoarthritis of the knee: a randomized multicenter double dummy diclofenac-controlled study in China. APLAR J Rheum 2006; 9: 64-9

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