Universidad Europea de Valencia
FACULTAD DE ENFERMERÍA
TRABAJO FIN DE MÁSTER UNIVERSITARIO EN URGENCIAS, EMERGENCIAS Y CRÍTICOS EN ENFERMERÍA
PROTOCOLOS EN LA ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA DE ACETILCISTEÍNA PARA EL
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACIÓN AGUDA POR PARACETAMOL
Autor:
D. Ricardo García Barrigón Director:
D. Pedro García Bermejo
València, 2022
Informe de idoneidad
El Prof. D. Pedro García Bermejo como Director
(1)del trabajo reseñado arriba, acredito su idoneidad y otorgo la valoración de APTO a su contenido para su presentación y defensa ante el Tribunal:
En València a 22 de septiembre de 2022
Fdo.: _______Pedro García Bermejo_
(1) Si el trabajo está dirigido por más de un Director tienen que constar y firmar ambos.
Universidad Europea de Valencia
Facultad de Enfermería
Máster Universitario en Urgencias, Emergencias y Críticos en Enfermería
CURSOACADÉMICO: N/A
Apellidos: García Barrigón Nombre: Ricardo DNI: 71173768S
TÍTULO DEL PROYECTO:
PROTOCOLOS EN LA ADMINISTRACIÓN
INTRAVENOSA DE ACETILCISTEÍNA PARA EL TRATAMIENTO DE LA
INTOXICACIÓN AGUDA POR PARACETAMOL.
CONFIRMACIÓN DE ORIGINALIDAD DEL TRABAJO FIN DE GRADO Y DE FIN DE MÁSTER
ESCUELA DE DOCTORADO E INVESTIGACIÓN DE LA UNIVERSIDAD EUROPEA DE MADRID
D/ D.ª Ricardo García Barrigón, con DNI 71173768S, estudiante Máster en Urgencias, Emergencias y Críticos en Enfermería CONFIRMA que el Trabajo Fin de Máster titulado: ”Protocolos en la administración intravenosa de acetilcisteína para el tratamiento de la intoxicación aguda por paracetamol” es fruto exclusivamente de su esfuerzo intelectual, y que no ha empleado para su realización medios ilícitos, ni ha incluido en él material publicado o escrito por otra persona, sin mencionar la correspondiente autoría. En este sentido, confirma específicamente que las fuentes que haya podido emplear para la realización de dicho trabajo, si las hubiera, están correctamente referenciadas en el cuerpo del texto, en forma de cita, y en la bibliografía final.
Así mismo, declaro conocer y aceptar que de acuerdo a la Normativa de la Universidad Europea, el plagio del Trabajo Fin de Grado/Máster entendido como la presentación de un trabajo ajeno o la copia de textos sin citar su procedencia y considerándolos como de elaboración propia, conllevará automáticamente la calificación de “suspenso” (0) tanto en convocatoria ordinaria como extraordinaria, así como la pérdida de la condición de estudiante y la imposibilidad de volver a matricular esta o cualquier otra asignatura durante 6 meses.
Fecha y firma:
València, 22 de septiembre de 2022.
El Dr D. Pedro García Bermejo, Director de la Tesis, de la que es autor D. Ricardo García Barrigón
AUTORIZA la presentación de la referida Tesis para su defensa en cumplimiento del Real
Decreto 99/2011, de 28 de enero, por el que se regulan las Enseñanzas Oficiales de Doctorado, y de acuerdo con el Reglamento de Enseñanzas Universitarias Oficiales de Doctorado de la
Universidad Europea de Madrid RD 1393/2007 y RD99/2011.
València, 22 de septiembre de 2022.
AGRADECIMIENTOS
Me gustaría, en primer lugar, agradecer al Dr. Pedro García Bermejo, el tutor de este trabajo, y a la Universidad todo el apoyo que he recibido a lo largo de este tiempo, así como la buena guía, las herramientas que han puesto a mi disposición y la profesionalidad con la que me han tratado.
Doy las gracias también a mi familia, presente durante todo el proyecto y, en particular, a mi madre, ejemplo dentro y fuera del mundo académico.
Por último y como mención especial, agradecer a Ana el haber estado a mi lado en todo momento, animándome en las diferentes etapas del estudio y ayudándome con su criterio en la elaboración de este trabajo.
ÍNDICE
Página
1. INTRODUCCIÓN……….………..…….…….….……...…..10
1.1. MARCO TEÓRICO………..…….………12
1.2. JUSTIFICACIÓN……….………..13
2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS……….………..14
3. MATERIAL Y MÉTODOS………...15
3.1. PREGUNTA PICO……….15
3.2. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA………...16
3.3. SELECCIÓN DE ESTUDIOS………..….18
3.4. MÉTODOS DE CONTROL DE CALIDAD………..20
4. RESULTADOS………..…………..22
5. DISCUSIÓN………...………..26
6. CONCLUSIONES………..……….30
7. BIBLIOGRAFÍA…….………..…….………..……….31
ANEXOS
ÍNDICE DE FIGURAS / TABLAS
Página
Figura 1. Normograma de Rumack-Matthew. ... 11
Figura 2. Términos para la búsqueda en bases de datos. ………...……….17
Figura 3. Selección de artículos según Metodología PRISMA. ...……….………….19
Tabla 1. Pregunta PICO según metodología PRISMA………...………..15
Tabla 2. Resultados según la base de datos. ………..…….17
Tabla 3. Criterios de inclusión y exclusión de artículos para el estudio………….……….18
Tabla 4. Artículos incluidos en la revisión sistemática. ………..……….……….19
Tabla 5. Evaluación de estudio según Escala Jadad………...………....20
Tabla 6. Evaluación de estudios según listado del JBI……….…...21
Tabla 7. Comparativa de la efectividad en cada estudio………..23
Tabla 8. Comparativa de los efectos adversos en cada estudio………..………..25
ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS
FHA: Fallo hepático agudo.
IV: Intravenoso.
JBI: Joanna Briggs Institute.
NAARs: reacciones anafilactoides no alérgicas (Non allergic anaphylactoid reactions).
NAC: N-Acetilcisteína.
NICE: Instituto Nacional para la Calidad Sanitaria y Asistencial (National Institute for Health and Care Excellence).
PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses.
RAM: reacción/es adversa/s a medicaciones.
SECIP: Sociedad y Fundación Española de Cuidados Intensivos Pediátricos.
RESUMEN
Introducción: La acetilcisteína administrada de forma intravenosa ha sido desde hace décadas el principal tratamiento para las intoxicaciones por paracetamol. El protocolo tradicional, de tres perfusiones, conlleva un número elevado de efectos adversos que pueden complicar el manejo adecuado de los pacientes. Una reciente adaptación del tratamiento, reducida a dos perfusiones, parece mantener la eficacia del tratamiento clásico a la vez que se asocia con un menor número de reacciones adversas.
Objetivos: nuestro objetivo era valorar la eficacia de las formas principales de administración de la NAC y confirmar si el nuevo protocolo reducido se asocia a un menor número de reacciones adversas.
Material y métodos: se realizó una revisión sistemática de publicaciones de los últimos diez años que comparasen los dos protocolos. Para la búsqueda de artículos se utilizaron cinco bases de datos y los resultados fueron seleccionados siguiendo la metodología PRISMA.
Resultados: se encontró un total de 254 artículos, de los cuales diez fueron seleccionados para la revisión. Se trató en su mayor parte de estudios retrospectivos de cohortes.
Conclusiones: a pesar de que las publicaciones estudiadas son escasas y sería necesaria más investigación, parece claro que el protocolo de dos perfusiones tiene una eficacia similar al tradicional y se asocia a un número más reducido de efectos adversos.
PALABRAS CLAVE: N-Acetilcisteína, Paracetamol, Intoxicación medicamentosa, hepatotoxicidad, efectos adversos.
ABSTRACT
Background: N-Acetylcysteine administered in IV infusion has been the main treatment for paracetamol overdoses over the last decades. The traditional protocol, based in three infusions, has been associated with a significant number of adverse reactions. A new two-bag regime seems to maintain the efficacy of the traditional protocol while being associated with a reduced amount of adverse reactions.
Objectives: our aim was to assess the efectiveness of the IV NAC protocols and find
out if the reduced regime was associated with less adverse reactions.
Material and methods: a systematic review was undertaken using five databases and
the articles were selected using PRISMA metodology.
Results: 254 articles were initially isolated and 10 of them were included in the review.
There was nine cohort studies and an experimental intervention.
Conclusion: although more investigation is still needed as the amount of evidence is reduced, there is a clear similarity in the efficiency of both treatments, while the two-bag protocol seems to be associated with a lower number of adverse effects.
KEYWORDS: N-Acetylcysteine, Paracetamol, Drug overdose, hepatotoxicity, Adverse reactions.
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1. INTRODUCCIÓN
El paracetamol es el analgésico de más accesibilidad y el más consumido a nivel mundial.1,2 Esta amplia disponibilidad supone a su vez que se trate de uno de los medicamentos más frecuentes en los casos de intoxicaciones medicamentosas, tanto intencionales como accidentales, cuya incidencia se está viendo aumentada en los últimos años, sobre todo en los países desarrollados.1 Este crecimiento en el número de pacientes ha sido tan significativo que en algunos países como Irlanda se ha llegado a reducir la cantidad de pastillas que se suministraban a los pacientes.2
Las sobredosis por paracetamol suelen ocurrir por vía oral y son más frecuentes en mujeres jóvenes.2 Una de las causas más habituales de estas intoxicaciones son los intentos autolíticos.1,2 Sin embargo, el aumento en los casos ha afectado también a la población pediátrica, donde el paracetamol es también el primer analgésico y antipirético consumido a nivel mundial.3,4
Los pacientes pediátricos, cuyo riesgo de desarrollar FHA es en principio menor5,6, pueden sufrir los efectos de dosis supra terapéuticas debido también a intentos autolíticos, sobre todo en adolescentes, pero se destacan los errores de administración y los accidentes durante la infancia.3 Debido a la amplia disponibilidad y consumo de esta medicación en pacientes pediátricos, hay estudios que consideran que la incidencia real de intoxicaciones por paracetamol en pacientes pediátricos es realmente desconocida.3, 4
En lo referente a las cantidades ingeridas, estas varían enormemente dependiendo del paciente, así como los tiempos de ingestión. Por norma general, en los pacientes que son atendidos en los servicios de Urgencias, son más frecuentes las ingestas únicas de dosis supra terapéuticas de paracetamol, siendo menos habituales las ingestas prolongadas.1,4
La sintomatología inicial puede ser difusa, con presentaciones como dolor abdominal, nauseas o vómitos, malestar general. Sin embargo, el principal riesgo de la intoxicación por paracetamol es la insuficiencia o fallo hepático agudo (FHA), que puede ocurrir varios días tras la ingesta, y que puede llevar a fallo multi orgánico con encefalopatía hepática y, finalmente, al fallecimiento del paciente. Con anterioridad al tratamiento específico, hasta un 5% de los pacientes podían fallecer por esta causa.7,8
11
Para evaluar el riesgo de ocurrencia del FHA, se suele realizar una analítica de sangre que incluye las transaminasas hepáticas, y suele realizarse al menos cuatro horas después de la última ingesta de paracetamol. El resultado de esta prueba se valora según la hora de última ingestión en el Normograma de Rumack-Matthew (Figura 1), que indica la probabilidad de hepatotoxicidad en
relación con los niveles plasmáticos de paracetamol, suponiendo una gran ayuda como guía en el manejo de estos pacientes.4,9,10 El riesgo de hepatotoxicidad es dependiente de la dosis ingerida, pero otros factores como el alcoholismo o la anorexia pueden hacer que el pronóstico empeore. En especial, se asocia al alcoholismo un aumento del riesgo de encefalopatía hepática. Además, sumado al riesgo vital, el FHA puede aumentar el riesgo de coagulopatías e infecciones, y producir secuelas permanentes que disminuyen notablemente la calidad de vida de estos pacientes.1,3,8,7
Respecto al tratamiento, se suele recomendar
la administración de carbón activado en las primeras horas tras la ingestión, aunque su eficacia es discutida.1,11 El fármaco indudablemente más utilizado para tratar las intoxicaciones agudas por paracetamol es la N-Acetilcisteína, también conocida como NAC y muchas veces nombrada simplemente como acetilcisteína.1,2,7 Este medicamento se indica en las primeras 24 horas de la intoxicación y puede darse de forma oral o intravenosa (IV). El protocolo de administración intravenosa de la NAC es, desde los años 70, la forma más utilizada de tratar esta intoxicación.12,13 Tradicionalmente, su administración consiste en tres perfusiones, una primera de 150mg/kg que se administra variablemente de 15 minutos a una hora; la segunda, de 50mg/kg con cuatro horas de duración, y una última cuya concentración sería de 100mg/kg y dura 16 horas. 1,9,14
Este protocolo consiguió disminuir eficazmente la incidencia de FHA, disminuyendo el riesgo de muerte del 5% inicial a un 0,4% de los pacientes que se clasificaban con riesgo de hepatotoxicidad. El riesgo de hepatotoxicidad también se vio notablemente reducido, disminuyendo las secuelas de los pacientes afectados.7
Fuente: Acetylcysteine for Acetaminophen poisoning.10 Figura 1. Normograma de Rumack-Matthew.
12
Sin embargo, el tratamiento acarrea una serie de reacciones adversas que han llegado a ser causa con relativa frecuencia de la interrupción del tratamiento, entre otras complicaciones.2,15,16,17
La NAC se relaciona con una serie de efectos adversos habitualmente conocidos en la literatura como reacciones anafilactoides no alérgicas (NAARs por sus siglas en inglés), que ocurren frecuentemente. Dentro de estas reacciones adversas a la medicación (RAM) se incluyen: urticaria, rash cutáneo, hipotensión arterial, broncoespasmo o angioedema. También son habituales son síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, náuseas y vómitos.4,7,15,17
1.1. MARCO TEÓRICO
La cantidad de pacientes que son atendidos por sobredosis de paracetamol ha ido aumentando durante las últimas décadas, elevando a su vez el número de fallecimientos debido a las complicaciones que sufren estos pacientes.18,19,20 Este aumento ha sido notable también en los pacientes pediátricos, donde han aumentado a su vez los casos graves.3
En la actualidad, el tratamiento para las intoxicaciones agudas por paracetamol continúa siguiendo mayormente el protocolo de tres perfusiones o tradicional, como siguen aconsejando, por ejemplo, las guías del Instituto Nacional para la Calidad Sanitaria y Asistencial (NICE, por sus siglas en inglés) de Reino Unido.14,21
Sin embargo, la cantidad de RAM, así como la frecuencia en errores de prescripción y administración de protocolo tradicional han producido críticas a este tratamiento21,22 y, desde hace algunos años, se han propuesto nuevas formas de administración de la NAC con el objetivo de disminuir la cantidad de efectos adversos, intentando mejorar o incluso mantener su eficacia.2,23
En países como Australia, Nueva Zelanda o Dinamarca se realizó un cambio en el protocolo, reduciendo el número de perfusiones de tres a dos. La primera perfusión sería de 200mg/kg y duraría cuatro horas, mientras que la segunda perfusión equivaldría a la última del protocolo de tres, es decir, 100mg/mL con una duración de 16 horas.16 Esta es la alternativa al tratamiento tradicional de NAC que se utiliza con más frecuencia.
13
La nueva forma de administración, conocida en la literatura como protocolo “two-bag” o de dos perfusiones, parece asociarse a un menor número de RAM y, aunque los estudios son aún limitados, parece que su efectividad podría incluso mejorar respecto al protocolo tradicional.16,23
En España, la Sociedad y Fundación Española de Cuidados Intensivos Pediátricos (SECIP) incluye ya el protocolo reducido, además del tradicional, para el tratamiento de esta intoxicación en pacientes pediátricos, aunque recomienda inicialmente utilizar la vía oral.23
El protocolo reducido se asocia, además, a una menor incidencia de errores de prescripción y administración, además de menos retrasos. La importancia de reducir estos retrasos y errores de medicación radica en la posible asociación que hay entre estos eventos y los posibles fallos en la efectividad del tratamiento para prevenir el FHA.21
1.2. JUSTIFICACIÓN
Las ventajas de un protocolo más simple de administración de NAC para el tratamiento de las intoxicaciones por paracetamol no se reducen solo al porcentaje de FHA que evitan o al número de efectos adversos que pueden llevar asociados.
Un mayor bienestar de los pacientes al disminuirse el número de RAM puede mejorar significativamente la adherencia al tratamiento y es especialmente importante, a la vez que puede suponer un reto, en las personas que sufren problemas de salud mental.
Por otro lado, podría suponer una ventaja para el personal sanitario al ser un protocolo más reducido y, por lo cual, más fácil de aprender, lo que podría ser una ventaja a la hora de evitar errores de administración o de prescripción de la NAC.
Además, uno de los retos laborales más exigentes en el mundo de la Enfermería es el trabajo en un servicio de Urgencias. El manejo de la carga de trabajo y los conocimientos sobre una gran variedad de especialidades suelen habilidades de uso constante en este tipo de trabajo.
Por ello, la reducción del tratamiento, asociado también a una mejora en el confort de los pacientes, podría resultar un apoyo al disminuir, aunque sea en pequeña medida, la carga de trabajo del personal de estos servicios, ayudando al bienestar no solo de los pacientes, sino también de los trabajadores.
14
2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS
Hipótesis:
1. La Hipótesis Principal de nuestra investigación es que la pauta de dos perfusiones de acetilcisteína es más efectiva que la del protocolo tradicional de tres dosis.
2. Por otro lado, nuestra hipótesis secundaria es que el tratamiento basado en dos perfusiones de NAC produce un menor número de reacciones adversas.
Objetivos:
1. El Objetivo Principal de esta investigación era valorar la eficacia de los dos protocolos de NAC para tratar las intoxicaciones por paracetamol.
2. Como Objetivo Secundario nos propusimos valorar la cantidad y tipo de efectos adversos que produce cada uno de los dos tratamientos estudiados.
15
3. MATERIAL Y MÉTODOS
Este trabajo se basa en una revisión sistemática. Para la realización de esta, se utilizó la metodología Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA)24, que comenzó con la formulación de la pregunta de investigación: ¿es el protocolo reducido de NAC mejor que el tradicional para tratar las sobredosis por paracetamol?
Tras ello, se formuló la pregunta PICO.
3.1. PREGUNTA PICO
La población que se pretendía estudiar en esta revisión son aquellos pacientes que presentan una intoxicación por paracetamol y que habían sido tratados con NAC de forma intravenosa en el Servicio de Urgencias del hospital correspondiente.
La intervención era, en este caso, la administración intravenosa de NAC siguiendo el protocolo de 2 perfusiones, que se compararía con el protocolo tradicional de tres perfusiones.
Por último, los resultados del objetivo primario se midieron en nivel de hepatotoxicidad para comparar la eficacia de los tratamientos. Para evaluar el objetivo secundario, se comparó la cantidad de efectos adversos que presentaba cada tratamiento. En cuanto a la validez, los estudios deberían presentar un análisis apropiado para demostrar si la superioridad de un tratamiento era o no estadísticamente relevante.
En la Tabla 1 se muestra de forma gráfica la pregunta PICO de este trabajo.
Tabla 1. Pregunta PICO según metodología PRISMA.
Población Pacientes tratados con NAC IV por intoxicación con paracetamol.
Intervención Administración del protocolo de dos perfusiones de NAC.
Comparación Administración del protocolo de tres perfusiones de NAC.
Outcome (Resultado) Efectividad y cantidad de efectos adversos.
Fuente: elaboración propia.
16
3.2. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA
Siguiendo con la metodología PRISMA, se realizó una búsqueda en internet que incluyó las bases de datos: PubMed, CINAHL, COCHRANE, E-Journals y Academic Search Ultimate. El objetivo fue encontrar artículos que comparasen la eficacia de los dos tratamientos y/o de la cantidad de efectos adversos que presentase.
Para ello, se utilizaron los términos MeSH: “Acetaminophen”, “Drug Overdose” y
“Acetylcysteine”. Con el objetivo de ampliar la búsqueda se incluyó el término Paracetamol junto a “Acetaminophen”, conectados por el operador booleano “OR”; y de la misma forma, se asociaron “N-Acetylcysteine” y “NAC” a “Acetylcysteine”, y
“Poisoning” y “Toxicity” a “Drug Overdose”.
Por último, se estudió la forma de incluir los tratamientos y, dado que carecen de un nombre específico y se suelen distinguir por la cantidad de perfusiones en las que están basados, se incluyó en la búsqueda en texto completo el término “Two bag” junto a “Two Phase”, las dos formas para llamar al nuevo tratamiento que se encontraron en la literatura estudiada previamente a la realización del trabajo. Todos estos términos se incluyeron en la búsqueda asociados por el conector booleano “AND”.
En cuanto a los criterios de búsqueda, se incluyeron potenciales resultados en inglés, castellano o portugués.
Las publicaciones obtenidas en la base de datos de COCHRANE fueron filtrados para excluir estudios ya presentes en PubMed y CINAHL, con el objetivo de no añadir más publicaciones duplicadas al total de la búsqueda.
Los términos utilizados para las búsquedas en las bases de datos se pueden ver de forma gráfica en la Figura 2.
17
Fuente: elaboración propia.
Tras realizar la búsqueda sistemática, se aislaron inicialmente un total de 352 artículos, divididos según la base de datos como se muestra en la tabla 2.
Tabla 2. Resultados según la base de datos
PUBMED... n=98 CINHAHL... n=10 COCHRANE... n=114 E-JOURNALS... n=30 ACADEMIC SEARCH.... n=100
Fuente: Elaboración propia.
Figura 2. Términos para la búsqueda en bases de datos
18
3.3. SELECCIÓN DE ESTUDIOS
Una vez realizada la búsqueda inicial, se seleccionaron los artículos dependiendo de los métodos de inclusión y exclusión que se resumen en la tabla 3.
Tabla 3. Criterios de inclusión y exclusión de artículos para el estudio.
Criterios de inclusión Criterios de exclusión - Lengua castellana, inglés o
portugués
- Intervenciones primarias sobre NAC intravenosa
- Presencia en el estudio de los dos protocolos
- Resultados sobre efectividad y/o efectos adversos
- Artículos entre 2012-2022
- Estudios con resultados no directamente relacionados.
- Estudios de caso.
- Estudios sin análisis estadístico.
Fuente: elaboración propia.
De los 352 artículos de la búsqueda en las bases de datos, se eliminaron los duplicados y se seleccionaron un total de 254 para el estudio de su título y resumen.
A continuación, se excluyeron los artículos con temáticas no directamente relacionadas, los estudios no primarios y los estudios de caso. Finalmente, el número de publicaciones para la revisión sistemática se redujo a 10 artículos seleccionados para el control de calidad metodológica.
Estos artículos se muestran incluidos en la tabla 4, donde se distingue, además, el tamaño de la muestra y el tipo de estudio del que se trata.
19
Tabla 4. Artículos incluidos en la revisión sistemática
Autor/a Principal Año Publicación Tamaño muestra Tipo de estudio
N. Syafira25 2022 n=886 Retrospectivo de cohortes
R. McNulty26 2018 n=476 Prospectivo de cohortes
C. O’Callaghan27 2022 n=869 Retrospectivo de cohortes
A. Daoud28 2020 n=4315 Retrospectivo de cohortes
L.E. Schmidt29 2018 n=767 Retrospectivo de cohortes
A. Wong30 2016 n=599 Retrospectivo de cohortes
S. Sudanagunta31 2022 n=243 Retrospectivo de cohortes
A. Wong32 2020 n=1225 Retrospectivo de cohortes
G.K. Isbiter33 2016 n=654 Prospectivo de cohortes
N. Bateman34 2014 n=222 Experimental (Doble ciego)
Fuente: elaboración propia.
El proceso de selección de publicaciones siguiendo la metodología PRISMA (ANEXO 1) se describe de forma esquemática en la figura 3.
Figura 3. Selección de artículos según Metodología PRISMA.
Fuente: Elaboración Propia.
20
3.4. MÉTODOS DE CONTROL DE CALIDAD
Los artículos incluidos constaban de metodologías diferentes, que debido a su naturaleza se clasifican como de una calidad científica media-alta, según la pirámide de valoración de estudios científicos (ANEXO 2)35. Para una evaluación más exhaustiva de la validez metodológica dentro de cada publicación, se seleccionaron dos escalas diferentes según el tipo de estudio.
En el caso de la publicación de Bateman34, el único estudio experimental, se seleccionó la Escala de Jadad (ANEXO 3), ampliamente utilizada para evaluar ensayos clínicos experimentales.
El resto de las publicaciones son estudios de cohortes, por lo que se utilizó el Listado del Joanna Briggs Institute (JBI) para estudios de cohortes (ANEXO 4), que se trata de un Checklist de once preguntas para evaluar intervenciones de este tipo, normalmente en el contexto de una revisión sistemática.
En la tabla 5 se pueden ver los resultados del estudio experimental según la escala de Jadad. Este artículo obtuvo la máxima puntuación de la escala, por lo que se incluyó en la revisión.
Tabla 5. Evaluación de estudio según la Escala Jadad.
ESCALA JADAD BATEMAN (2014)
1- ¿El estudio se describe como aleatorizado (o randomizado)? Sí (1 punto) 2- ¿Se describe el método utilizado para generar la secuencia de
aleatorización y este método es adecuado?
Sí (1 punto)
3- ¿El estudio se describe como doble ciego? Sí (1 punto) 4- ¿Se describe el método de enmascaramiento (o cegamiento)
y este método es adecuado?
Sí (1 punto)
5- ¿Hay una descripción de las pérdidas de seguimiento y los abandonos?
Sí (1 punto)
TOTAL: 5 puntos
Fuente: elaboración propia.
Los resultados del análisis metodológico según el Listado del JBI están disponibles en la tabla 6.
21
Tabla 6. Evaluación de estudios según el Listado JBI.
Fuente: elaboración propia.
22
4. RESULTADOS
Las publicaciones seleccionadas para esta revisión sistemática son siete estudios retrospectivos de cohortes, dos prospectivos de cohortes y un experimental. La mayor parte de datos corresponden a pacientes adultos, aunque varios artículos incluyen pacientes pediátricos. La publicación de Sudanagunta31 es la única que trata exclusivamente sobre pacientes pediátricos.
Tras el análisis metodológico de cada publicación, se encontró que la mayor parte de estudios de cohortes contaban con muestras de la misma población, con la excepción del de Isbiter33, que carecía de muestra del protocolo tradicional y usaba estudios anteriores para comparar. También es de señalar el caso de Syafira25, que incluye cohortes de la misma población para cada tratamiento y añade datos de una base de datos con pacientes que fueron sometidos al tratamiento tradicional.
De las diez publicaciones estudiadas, son seis las que contienen datos sobre la comparación en la eficacia de ambos tratamientos para prevenir el FHA25,26,29,31,32,33. En todas ellas se controlan las transaminasas como indicador de la hepatotoxicidad.
Además, se incluyen como predictores el Índice Internacional Normalizado25,32 (INR, por sus siglas en inglés) y los niveles plasmáticos de paracetamol.
Esta efectividad es comparada en artículos como el de Syafira25, que afirman que el tratamiento de dos perfusiones no sería inferior al de tres. En otros estudios, como el de McNulty26, se establece que aún se necesita más investigación al respecto, a pesar de que los estudios disponibles en aquel momento apuntan a una eficacia similar.
Isbiter33 realiza un estudio que compara diferentes formas de administrar la primera perfusión del protocolo reducido, dependiendo de la hora a la que el paciente se haya presentado en el Hospital. La comparativa entre las diferentes duraciones del tratamiento con dos perfusiones y el tradicional de tres también resulta en una eficacia similar para ambos protocolos, independientemente de la duración de la primera administración de NAC.
En la publicación de Wong32 se incluyen pacientes cuyas horas de última ingesta son diferenciadas claramente. En este estudio se puede observar cómo la incidencia de hepatotoxicidad es estadísticamente similar, a pesar de que el grupo al que se le administraros dos perfusiones de NAC había ingerido una cantidad media mayor de paracetamol.
23
Por último, respecto a los pacientes pediátricos, Sudanagunta31 también afirma que el protocolo tradicional de NAC y el reducido son igual de eficaces para la prevención del FHA en intoxicaciones por paracetamol.
En la tabla 7 se resumen los resultados encontrados respecto a la eficacia de cada perfusión de NAC.
Tabla 7. Comparativa de la efectividad en cada estudio.
Fuente: Elaboración propia a partir de los datos de los artículos de la revisión.25-34
En cuanto a las RAM, se encontraron datos comparando los dos protocolos en nueve de las diez publicaciones26-34. Las reacciones adversas más estudiadas fueron las anafilactoides, aunque también se mencionan frecuentemente los síntomas gastrointestinales.
ESTUDIO
Tres perfusiones (3NAC)
Dos perfusiones (2NAC)
Tipo de población
Eficacia 2NAC respecto 3NAC
1- Syafira (2022) n=695 n=191 Adultos y
pediátricos
No inferior en FHA
2- McNulty (2018) n=313 n=163 Adultos y
pediátricos
No inferior en FHA
3- O’Callaghan (2022)
n=271 n=598 Adultos N/A
4- Dadoud (2020) n=1365 n=2951 Adultos y
pediátricos N/A
5- Schmidt (2018) n=274 n=493 Adultos y
pediátricos
No inferior en FHA
6- Wong (2016) n=389 n=210 Adultos y
pediátricos N/A
7- Sudanagunta (2022)
n=150 n=93 Pediátricos No inferior en
FHA
8- Wong (2020) n=911 n=1300 Adultos y
pediátricos
No inferior en FHA
9- Isbiter (2016) N/A n=654 Adultos No inferior en
FHA
10- Bateman (2014) n=112 n=110 Adultos N/A
24
En el primer estudio de Wong30, los síntomas gastrointestinales registrados son similares en los dos protocolos, viéndose una superioridad del protocolo reducido en lo referente a las reacciones anafilactoides. Este mismo autor en su obra de 202032 establece, sin embargo, que también los síntomas gastrointestinales mejorarían con el protocolo de dos perfusiones.
Por otro lado, Sudanagunta31 afirma que en pacientes pediátricos existe una mayor ventaja del protocolo de dos perfusiones en las reacciones anafilactoides cutáneas, mientras que en el resto de RAM su incidencia es semejante.
En el caso de la intervención de Bateman34 se puede observar cómo la cantidad de síntomas gastrointestinales se reducen en ambos casos con la administración de antieméticos como ondansetrón, aunque la incidencia es menor con el protocolo reducido. En cuanto a las reacciones anafilactoides, el protocolo tradicional de NAC se veía asociado a una cantidad mayor y más grave de las mismas.
Daoud28 afirma que existen varios factores que reducen la aparición de efectos adversos, como la edad, niveles plasmáticos de paracetamol o la administración de NAC en dos perfusiones. Según este autor, niveles altos de paracetamol en el plasma, ser paciente pediátrico o de mayor edad, sería factores que, al igual que el tratamiento reducido, disminuirían las posibilidades de desarrollar reacciones adversas en pacientes con intoxicación por paracetamol.
La publicación de Isbiter33 con diferentes velocidades en la primera perfusión de NAC encuentra ventaja también en el protocolo reducido respecto al tradicional, independientemente de la velocidad de la primera administración.
Finalmente, tanto en el estudio de Schmidt29 como en el de O’Callaghan27 se señala que el protocolo reducido de NAC se relaciona con menos retrasos de administración y, a su vez, este menor número de atrasos disminuiría también la aparición de efectos adversos.
En la tabla 8 se muestra un resumen de los datos respecto a RAM extraídos de las publicaciones incluidas en la revisión.
25
Tabla 8. Comparativa de los efectos adversos en cada estudio.
ESTUDIO
Diseño del estudio Resultados en RAM
1- Syafira (2022) Seguimiento del fallo hepático en pacientes a los que se administró 2NAC comparados con muestra de 3NAC y base de datos de 3NAC.
N/A
2- McNulty (2018) Comparativa de cohortes con cada uno de los tratamientos en EE. UU.
Menor incidencia de RAM en el protocolo reducido (p=0,02)
3- O’Callaghan (2022) Comparativa de cohortes con cada uno de los tratamientos en Australia. Se incide en la cantidad de retrasos en la administración.
Menor incidencia de retrasos y RAM en el protocolo reducido (p<0,01).
4- Daoud (2020) Comparativa de cohortes con cada uno de los tratamientos en Dinamarca. RAM definidas como reacciones que necesitan administración de antihistamínicos o glucocorticoides durante el tratamiento con NAC.
Tendencia a menor incidencia de RAM en el protocolo reducido (p=0,06).
5- Schmidt (2018) Comparativa de cohortes con cada uno de los tratamientos en Dinamarca. Incide en la absorción prolongada asociada a drogas anticolinérgicas como riesgo añadido.
Menor incidencia de retrasos y RAM (Tanto severas como cutáneos) en el protocolo reducido (p<0,001).
6- Wong (2016) Comparativa de cohortes con cada uno de los tratamientos en Australia. Mayor proporción de dosis por encima de terapéuticas tratados con el protocolo reducido.
Se diferencia RAM en sintomatología abdominal y reacciones anafilactoides.
Similares en síntomas gastrointestinales
(p=0,38), menor incidencia de reacciones anafilactoides en el protocolo reducido (p=0,02).
7- Sudanagunta (2022)
Comparativa de cohortes con pacientes pediátricos con cada uno de los tratamientos en EE. UU. Las RAM se analizan según el tipo. Se incide en los errores de medicación.
Similares en RAM (p=0,54), aunque hay menor incidencia de reacciones cutáneas en el protocolo reducido (p=0.02) y en errores de medicación (p=0.01) 8- Wong (2020) Comparativa de cohortes con cada uno de los
tratamientos en Australia. Separación de cohortes según el tiempo transcurrido desde la última ingesta de paracetamol
Menor incidencia de RAM en el protocolo reducido (p<0.001).
9- Isbiter (2016) Comparativa de cohorte de protocolo reducido con cohortes de estudios anteriores en Australia.
El tratamiento con dos perfusiones se modifica y administra dependiendo de la última ingesta (Varía entre 4 y 9 horas).
Menor incidencia de RAM en el protocolo reducido (p=0,02)
10- Bateman (2014) Diseño factorial de cuatro grupos paralelos con doble ciego administrando el protocolo tradicional o reducido junto a antieméticos o placebo.
Menor incidencia de nausea (p=0,003) y reacciones anafilactoides (p<0.001) en el protocolo reducido
Fuente: Elaboración propia a partir de los datos de los artículos de la revisión.25-34
26
5. DISCUSIÓN
Tras estudiar las publicaciones incluidas en la revisión, encontramos que, en los artículos que hablan de la efectividad de los tratamientos, existe acuerdo al afirmar que el protocolo reducido es, por lo menos, igual de válido que el tradicional. 25,26,29,31,32,33
En cuanto a lo referente a los efectos adversos, también existe unanimidad en señalar que el protocolo de dos perfusiones se relaciona con una menor cantidad de estos.26-34 Así, parece evidente la superioridad del protocolo reducido respecto al tradicional para tratar las intoxicaciones por paracetamol. Sin embargo, existen varios problemas metodológicos que no pueden pasar desapercibidos.
El primero y más evidente es la falta de estudios aleatorizados, ya que las publicaciones que se estudiaron suponen mayormente estudios retrospectivos de cohortes.25-33 Esto implica que los datos disponibles son sobre pacientes que ya han sido administrados cada uno de los tratamientos. En algunos artículos se explica que la administración de un tratamiento u otro es por el cambio de protocolo en el hospital, sin responder realmente a aleatorización.28
Estudios como el de McNulty26 menciona esa tendencia a afirmar que parecen tener una eficacia similar. Sin embargo, comenta también la complejidad para incluir dichos datos en su estudio y la necesidad de realizar un estudio más grande.
Una situación similar se puede contemplar en el primer estudio de Wong30, donde señala que la eficacia de ambos tratamientos sería similar, pero indica que sería necesario realizar un estudio mayor para comprobarlo. Sin embargo, en su posterior publicación32, realizada en varios hospitales australianos con una muestra mucho mayor, se encuentra por fin esa similitud en la eficacia, separando además en grupos los posibles factores que podrían alterar el resultado, como consumo concomitante de drogas que deceleren la actividad gástrica, consumo de alcohol o administración de carbón activado.
Otras variables se encuentran en el trabajo de Daoud28, que incluyó en su trabajo submuestras con diferentes edades, concluyendo que los niveles de hepatotoxicidad no variaban al utilizar un protocolo u otro. Esto es particularmente relevante al ser el único autor que otorga esta importancia a la edad de los pacientes, siendo más frecuente controlar los niveles séricos de paracetamol, transaminasas, INR, etc.
27
En el campo de las RAM, otra dificultad que encontramos es inherente también a los estudios retrospectivos. Muchos de los datos tratados pertenecen a bases de pacientes en las que podrían no haberse registrado todos los eventos o reacciones menores relacionadas con el tratamiento. Además, no existe estandarización para la medida de efectos adversos más subjetivos como nauseas o dolor abdominal, donde se emplearon escalas tipo Likert32, 34 o, sencillamente, ninguna.
En el estudio de Daoud28 se registraron RAM que correspondían a sintomatología que precisaba de la administración de antieméticos, antihistamínicos o glucocorticoides, lo que deja un gran número de posibles reacciones ocurridas fuera del estudio. Además, en su estudio se incluyen factores protectores en cuanto a la vulnerabilidad de sufrir reacciones adversas, como la juventud o la edad avanzada, o niveles séricos de paracetamol altos. Esto dificultaría establecer que grado de ventaja proporciona el protocolo reducido en esos casos.
El mismo caso de factor de protección se muestra en el estudio de McNulty26, donde se asocia inversamente el número de reacciones adversas con niveles séricos de paracetamol elevados. En esta ocasión también fue la muestra que combinaba el protocolo reducido con niveles séricos elevados la que menos RAM sufrió.
Respecto al tipo de sintomatología, se ha de señalar que algunos estudios afirman una mayor eficacia solo para los síntomas gastrointestinales, como el de Wong30 mientras otros, como es el caso del propio Wong años después32, afirma que sería en todas las RAM, incluidos los síntomas gastrointestinales. Los resultados del segundo estudio de este autor coinciden con los de publicaciones que también incluyen muestras amplias, como el de Daoud28.
El tipo de pacientes puede ser, a su vez, objeto de crítica, tratándose de una revisión basada fundamentalmente en datos obtenidos sobre hospitales australianos27,30,32,33, daneses28,29 o estadounidenses26,31, lo que complica establecer extensiones que puedan servir en los servicios hospitalarios de todo el mundo.
Además, el grueso de investigación realizado hasta el momento se basa en pacientes adultos25-30,32-34, que son ciertamente el grupo poblacional que con más frecuencia puede sufrir este tipo de intoxicaciones1,3, pero estas se dan también con relativa frecuencia en pacientes pediátricos.4 En esta revisión, tan solo el estudio de Sudanagunta31 trata exclusivamente de pacientes pediátricos.
28
Estudios como el de Isbiter33 comparan su muestra con la de anteriores estudios, sin tratarse exactamente de la misma población. Una problemática que también tiene, en parte, el estudio sobre la efectividad de Syafira25, donde la cohorte a la que se le administraron tres perfusiones incluía pacientes de bases de datos externas.
Finalmente, tanto en la publicación de McNulty26 como la de O’Callaghan27, se incluyen errores medicamentosos como los retrasos en la administración de NAC, siendo el retraso de más de una hora el más habitual. Estas administraciones tardías, que también parecen elevar el número de RAM, complican el diferenciar entre las reacciones que se pueden asociar a los retrasos y las que se deberían al uso del protocolo tradicional.
A pesar de toda esta problemática, no se puede negar que los estudios coinciden en apuntar en la misma dirección y que el protocolo reducido parece producir menos RAM que el tradicional sin dejar de ser igual de efectivo.
Muestras muy significativas como las del estudio de Wong32 afirman que no existe diferencia estadística en la efectividad de los dos protocolos, señalando a su vez que el protocolo reducido mejoraría la cantidad de reacciones adversas.
También la intervención de Bateman34, que se trata del único estudio experimental en la revisión, apoya la superioridad de un protocolo reducido, además de sugerir una posible mejora incluyendo antieméticos.
Isbiter33, por otro lado, afirma que esa mejora llegaría independientemente del tiempo de administración de la primera perfusión, siendo el nuevo protocolo superior en cada caso al tradicional.
Este resultado favorable se repite también en el estudio de pacientes pediátricos de Sudanagunta31 que, a pesar de su reducida muestra, encuentra el mismo resultado que otras publicaciones que incluyen pacientes pediátricos como el trabajo de McNulty26 o el de Schmidt29.
También la perspectiva de la reducción de retrasos en la administración que expone O’Callaghan27 resulta de gran interés. Pese a la problemática de establecer claramente cuánta ventaja produce el protocolo de dos perfusiones de NAC y cuánta la reducción de los retrasos; parece obvio apuntar que un protocolo más simple no suele asociarse con una mayor cantidad de retrasos. Esta mejora sería especialmente significativa para el personal sanitario, que vería reducida su carga a la vez que aumenta el bienestar de sus pacientes.
29
Una idea de tratamiento más individualizado se podría extraer del trabajo de Daoud28, cuya separación muestral y las diferencias encontradas entre los grupos de edad podrían favorecer unas adaptaciones de los protocolos más adecuadas a cada grupo, además de extender la investigación en busca de otros factores tanto protectores como de riesgo para la efectividad y la cantidad de RAM en el tratamiento de los pacientes que han sufrido una intoxicación por paracetamol.
Por último y en cuanto a la calidad de estos artículos científicos, es notable el hecho de que la mayoría de estos estudios son muy recientes, lo que muestra un interés creciente por la temática y un posible crecimiento en su investigación.
La administración de antieméticos o antihistamínicos, el control de los retrasos de administración, los efectos sobre pacientes pediátricos o las potenciales adaptaciones dependiendo de cada paciente, suponen campos de investigación que podrían ser muy interesantes en estudios futuros.
30
6. CONCLUSIONES
Una vez revisados los resultados y, pese a la poca evidencia aún existente, se puede afirmar que los estudios apuntan a una efectividad similar de ambos tratamientos, considerando el protocolo reducido como no inferior al tradicional.
Las publicaciones incluidas en la revisión fueron unánimes en lo relacionado con los efectos adversos, afirmando que la cantidad de efectos adversos es más reducida en el protocolo de dos perfusiones de NAC.
Con relación a nuestra hipótesis principal, la misma no se confirmaría, dado que no se encontró superioridad estadística de un protocolo respecto al otro.
En cuanto a la hipótesis secundaria, en este caso sí se confirmaría que el protocolo reducido tendría menos efectos adversos, además con estudios que sugieren que son de menor gravedad.
Esta temática es aún reciente y los efectos reales de protocolo de dos perfusiones de NAC aún precisan mayor investigación. Sin embargo, las potenciales mejoras de este protocolo reducido son muy prometedoras tanto para los pacientes que han sufrido una intoxicación por paracetamol, como para los sanitarios encargados de su tratamiento y seguimiento.
31
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ANEXOS
ANEXO 1. DIAGRAMA DE FLUJO DE LA METODOLOGÍA
PRISMA.
ANEXO 2. PIRÁMIDE DE NIVEL DE VALIDEZ CIENTÍFICA DE
PUBLICACIONES.
ANEXO 3. ESCALA DE JADAD.
ANEXO 4. CHECKLIST DEL JBI PARA ESTUDIOS DE COHORTES.
Yes No Unclear Not applicable 1. Were the two groups similar and recruited from
the same population?
□ □ □ □
2. Were the exposures measured similarly to assign people to both exposed and unexposed
groups?
□ □ □ □
3. Was the exposure measured in a valid and
reliable way?
□ □ □ □
4. Were confounding factors identified?
□ □ □ □
5. Were strategies to deal with confounding factors
stated?
□ □ □ □
6. Were the groups/participants free of the outcome at the start of the study (or at the
moment of exposure)?
□ □ □ □
7. Were the outcomes measured in a valid and
reliable way?
□ □ □ □
8. Was the follow up time reported and sufficient to
be long enough for outcomes to occur?
□ □ □ □
9. Was follow up complete, and if not, were the reasons to loss to follow up described and
explored?
□ □ □ □
10. Were strategies to address incomplete follow up
utilized?
□ □ □ □
11. Was appropriate statistical analysis used?
□ □ □ □
Overall appraisal: Include
