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N.º 8
agosto - septiembre 1986
Divisió de Farmacologia Clínica - Institut Català de Farmacologia
Universitat Autònoma de Barcelona
No hay duda de que las vacunas son los productos quimicobiológicos con los que se han obtenido resultados más positivos en medicina y en salud pública. Los programas de vacunación han erradi-cado la viruela; han limitado la poliomielitis, la difte-ria y el tétano hasta casi extinguirlos en algunos países y están transformando el sarampión, la rubeola, la parotiditis y la tos ferina en enfermeda-des raras. Ya es un hecho la vacuna contra la hepa-titis B1y contra algunas cepas de meningococos2y n e u m o c o c o s .3En un futuro no muy lejano se podrá disponer de una vacuna contra el virus del SIDA, y quizá también de vacunas contra parásitos estruc-turalmente más complejos, como los responsables del paludismo, la lepra y la tripanosomiasis, que están produciendo anualmente millones de afecta-dos sobre todo en los países en desarrollo. Sin embargo, una de las principales preocupacio-nes en relación con cualquier programa de vacu-naciones a gran escala es la posible producción de reacciones adversas. Este problema ha sido muy debatido en relación con la vacuna contra la tos ferina. Por otro lado, la introducción relativa-mente reciente entre nosotros de la vacuna triple vírica ha originado algunas consultas a nuestro centro sobre sus posibles reacciones adversas. En este artículo revisamos brevemente el estado actual de los conocimientos sobre las reacciones adversas producidas por estas dos vacunas.
La vacuna contra la tos ferina
A finales de los años setenta se comenzaron a expresar dudas sobre la seguridad y la eficacia de la vacuna de bacterias inactivadas, y sobre todo
sobre la posible producción de encefalopatía y lesión cerebral permanente. Como consecuencia del debate que se originó, la inmunización contra la tos ferina fue suspendida en Japón y en Suecia y se dejó de recomendar en Gran Bretaña. Estas medidas se siguieron de epidemias importantes de tos ferina, con un número elevado de casos m o r t a l e s .4 - 6 Se han propuesto diversas cifras sobre la incidencia de encefalopatía aguda tras la inmunización contra la tos ferina. Oscilan entre 1/300.0007y 1/25.000,8pero la potencia y la neu-rotoxicidad de la vacuna podrían variar de un fabricante a otro e incluso de un lote a otro;9 ade-más hay razones para pensar que muchos casos observados podrían no tener relación de causali-dad con la administración de la vacuna.10
En la actualidad nadie duda de que la vacuna con-tra la tos ferina da una protección muy adecuada contra la enfermedad.5,11-15
Así por ejemplo, en 1982 y 1983 se notificaron 4.358 casos de tos feri-na en Estados Unidos; la gran mayoría se regis-traron entre niños que o bien no estaban inmuni-zados o bien lo estaban insuficientemente para su edad. De estos niños 15 (0,5%) murieron, 9 (0,3%) presentaron encefalopatía y 59 (1,9%) convulsiones. Casi la mitad (43%) tenían menos de seis meses; un 49% tuvieron que ser hospitali-zados y un 16% presentaron signos y síntomas de neumonía. Estos datos dan una idea de los bene-ficios que se pueden obtener con un buen progra-ma de inmunización contra la tos ferina.
El Calendario Oficial de Vacunaciones del
Departament de Sanitat i Seguretat Social de la Generalitat recomienda la vacunación contra la
tos ferina en forma de la vacuna triple DTP
(difte-También en este número:
Ketoconazol: preocupación por las reacciones de hepatotoxicidad pág. 3
ria, tétano, tos ferina o pertussis), que normal-mente debe ser administrada a los 3, 5 y 7 meses y a los 18 meses. Más adelante, entre 4 y 6 años, se debe dar la vacuna doble DT (difteria y tétano), ya sin la vacuna contra la tos ferina.
La vacuna triple vírica
La vacuna triple vírica es de introducción relativa-mente reciente en Cataluña, y por lo tanto no se ha acumulado todavía una amplia experiencia con su uso. Desde 1980 el Calendario Oficial de Vacunaciones de Cataluña recomienda la admi-nistración de la vacuna triple vírica (sarampión, rubeola, parotiditis) en una sola dosis, a los 12 meses. En algunos otros países se recomiendan dos dosis, la primera a los 14 a 18 meses y una segunda, de recuerdo, a los 6 años.
Se sabe que el componente del sarampión,16,17así como el de la rubeola,18,19 son reactogénicos, mientras que el de la parotiditis se considera prác-ticamente inocuo.20-21 En general se puede decir que las reacciones adversas que en alguna oca-sión han sido atribuidas a la vacuna triple vírica no son tan graves como las atribuidas a la vacuna contra la tos ferina. Sin embargo, los datos sobre las reacciones producidas por la vacuna triple víri-ca son esvíri-casos.
Por otra parte, las enfermedades infecciosas agu-das son frecuentes en una población infantil nor-mal: un estudio realizado en Finlandia entre menores de 16 años indicaba que en cualquier momento se podían registrar síntomas de resfría-do común en un 10% de los niños, de diarrea en un 4 a 9% y de otitis media en un 2 a 9%.22 Además, se debe tener en cuenta que cuando un niño es vacunado los padres pueden fijarse en él con mayor atención que de costumbre, y podrían tender a atribuir cualquier signo o síntoma a la
vacuna. Por estos motivos es difícil evaluar la fre-cuencia real de los síntomas menores entre una población pediátrica acabada de vacunar.
Un reciente ensayo clínico realizado en Finlandia22 da luz sobre el problema de las reacciones adver-sas a la vacuna triple vírica. Las características metodológicas de este estudio, así como sus resultados, merecen un comentario. Con el fin de asegurar que los sesgos potenciales fueran míni-mos, el ensayo se realizó con gemelos univiteli-nos. Se incluyeron 686 parejas de gemelos univi-telinos, de los que hubo que excluir a 105 parejas porque sus padres no habían rellenado el cuestio-nario tal como se les había pedido. El estudio, realizado sobre las 581 parejas de gemelos res-tantes, duró desde noviembre de 1982 a octubre de 1983 y se realizó a doble ciego. En cada pare-ja de gemelos, uno de ellos recibía primero la vacuna y el otro un placebo (que contenía el mismo vehículo, con neomicina e indicador de rojo fenol, pero sin los antígenos víricos) y 3 semanas después se intercambiaban las adminis-traciones. El orden de las inyecciones no tuvo efecto sobre las frecuencias de las reacciones. Los resultados dan una imagen claramente positi-va de la positi-vacunación triple vírica. Todos los efectos indeseables registrados fueron leves y su fre-cuencia real oscilo entre 0,5 % y 4 %. La reacción más frecuente de la vacuna fue la irritabilidad (4%), seguida de somnolencia (2,5%), conjuntivitis (2,1%), erupción generalizada (16%) y fiebre alta (1,4%). En la tabla 1 se indican las diferencias de frecuencias de estos y otros síntomas en los días de diferen-cia máxima entre la vacuna y el placebo. Un hallazgo sorprendente y positivo de este estudio es que la frecuencia de síntomas respiratorios y de náuseas y vómitos fue mayor en el grupo tra-tado con placebo, a partir de la segunda semana, como si la vacuna triple vírica tuviera un efecto protector. Los autores sugieren que la vacuna
Tabla 1. Principales efectos adversos y beneficiosos inmediatos de la vacuna triple vírica. Síntoma o signo*
Irritabilidad Somnolencia
Ganas de permanecer en cama Erupción generalizada
Conjuntivitis Artropatía
Fiebre alta (>39,5º C) Tos y/o rinorrea Náuseas y/o vómitos
Prevalencia en el día de máxima diferencia (n/1.000) Vacunados
73 35 18 48 29 11 13 139 4
40 14 7 33 12 4 1 152 12
33 21 11 15 17 7 12 -13 -8
** No vacunados Diferencia
* Los días de frecuencia máxima fueron el 9.º y el 10.º después de la vacunación para todos los síntomas, excepto la erupción generalizada (días 11 y 12), Ia tos y rinorrea (días 11 y 12) y las náuseas y vómitos (días 7 y 8).
estimularía la producción de interferón y que, por este mecanismo, podría proteger temporalmente contra el resfriado común.
Los resultados de este estudio, metodológica-mente tan original, permiten concluir con suficien-te seguridad que si la vacuna triple vírica tiene efectos indeseables graves, deben ser tan raros que no pueden ser identificados con una muestra de casi 1.200 vacunados y que la misma vacuna, posiblemente a través de la estimulación de la producción de interferón, protegería durante unos días contra el resfriado común. No obstante, siem-pre queda la duda de la aplicabilidad de estos resultados a la vacuna preparada, distribuida y uti-lizada en nuestro país.
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Ketoconazol. Preocupación por las reacciones
de hepatotoxicidad
El ketoconazol es un antifúngico de amplio espec-tro, del grupo de los imidazoles. También perte-necen a este grupo el clotrimazol, el miconazol y el econazol. A diferencia de los demás, el ketoco-nazol presenta una buena absorción oral, excep-to en pacientes con una reducción importante de la secreción gástrica (por ejemplo en caso de tra-tamiento con antiácidos o antihistamínicos H2).1 Las reacciones adversas más frecuentes son digestivas (náuseas, vómitos y dolor abdominal), que afectan aproximadamente a un 5% de los pacientes, y dermatológicas (se presenta prurito en alrededor de un 2% de los tratados1). También se han descrito reacciones adversas más serias, pero raras; entre éstas deben destacarse la gine-comastia, debida a la actividad bloqueadora androgénica del ketoconazol, la hepatotoxicidad y la anafilaxia.2
Las reacciones adversas hepáticas asociadas al uso de ketoconazol e identificadas en el curso de ensayos clínicos tienen una gravedad variable: desde elevaciones asintomáticas, que suelen ser
transitorias, de los enzimas hepáticos (en un 10% de los pacientes tratados), hasta necrosis hepáti-ca aguda potencialmente mortal.
Datos de la tarjeta amarilla en Cataluña
Hasta febrero de 1986 se ha reunido un total de 20 notificaciones de sospechas de reacciones adversas a ketoconazol oral; de ellas una fue noti-ficada en 1983, seis en 1984, nueve en 1985, y las otras cuatro durante los dos primeros meses del año en curso. A pesar de que no disponemos de datos sobre consumo de ketoconazol, el aumento del número de notificaciones probable-mente refleja un incremento de su consumo. En 4 de las 20 notificaciones la reacción adversa fue hepatitis, que en todos los casos se recuperó después de suspender el tratamiento. Los cuatro casos de hepatopatías se observaron en mujeres de edades comprendidas entre 31 y 77 años. El ketoconazol había sido prescrito a dos de ellas para el tratamiento de una pitiriasis versicolor, a 1 .
2 . 3 . 4 . 5 . 6 .
otra para una micosis cutánea y a la cuarta para tratar un “prurito vaginal”. El tiempo transcurrido entre el comienzo del tratamiento y el diagnóstico de la reacción adversa fue muy variable (7, 16, 24 y 45 días) y la recuperación se constató a las dos semanas, al mes y a los tres meses en dos casos. Además de estos cuatro casos de hepatitis, en 6 pacientes la reacción adversa afectó al aparato digestivo, sobre todo en forma de náuseas y vómitos. En otros 5 se registraron reacciones der-matológicas, principalmente en forma de erupción y prurito. Se han recibido además dos notificacio-nes de edema, periorbitario en un caso y de extre-midades en otro.
Las otras tres notificaciones describen sospechas de reacciones adversas al ketoconazol no tan conocidas como las mencionadas. Una de ellas fue un aumento de los niveles de triglicéridos en un paciente de 43 años que había estado toman-do el fármaco durante toman-dos meses para el trata-miento de una micosis de los pies; las cifras de tri-glicéridos se normalizaron un mes después de suspender el tratamiento. A pesar de que esta reacción no es demasiado conocida, recientemen-te se ha publicado una serie de 36 pacienrecientemen-tes en los que tras unos 8 meses de tratamiento los trigli-céridos habían aumentado en un 48 % sobre los valores iniciales.3 Otra reacción adversa fue un síndrome vertiginoso con temblor en un paciente de 68 años. La reacción apareció el mismo día en que se inició el tratamiento de un pie de atleta y la misma sintomatología reapareció cuando se read-ministró ketoconazol. Finalmente, el último caso fue un cuadro severo de clínica de polimiositis con contracturas, hipopotasemia y aumento de las CPK en una muchacha de 17 años que llevaba un mes tomando 600 mg al día de ketoconazol para el tratamiento de una micosis perigenital. No se logró detectar ningún otro factor que pudiera expli-car el cuadro y la reacción desapareció unos 10 días después de suspender el tratamiento.
Datos obtenidos por sistemas de
farmacovigilancia de otros países
Gran Bretaña.- Hasta noviembre de 1984 el
Comité de Seguridad de los Medicamentos había recibido 82 notificaciones de reacciones de hepa-totoxicidad asociadas al uso de ketoconazol oral; entre ellas 5 fueron mortales. El examen de las notificaciones indicaba que la lesión hepática puede aparecer en cualquier momento tras el ini-cio del tratamiento, aunque en la mayoría de los casos se diagnosticó en la tercera o cuarta sema-na. Casi siempre la reacción mejoró al suprimir el tratamiento pero en algunos casos la lesión hepá-tica fue irreversible.
Estados Unidos.- La revisión de 33
notificacio-nes de reaccionotificacio-nes sintomáticas de
hepatotoxici-dad indica que el período de latencia entre el co-mienzo del tratamiento y la aparición de la reacción adversa es variable y podría oscilar entre 11 días y 6 meses de tratamiento.4Una tercera parte de los casos presentaron anorexia, astenia, náuseas y vómitos; no se registró eosinofilia o erupción cutánea en ningún caso. Los valores de transami-nasas y de fosfatasas alcalinas correspondían a un patrón de lesión hepatocelular aguda en 18 casos, a una lesión predominantemente colostáti-ca en 5 y a un patrón mixto en 9 pacientes. Es de destacar que la aparición de la toxicidad hepática no parece asociarse necesariamente al uso de dosis elevadas de ketoconazol.2
Otros datos publicados
Los estudios realizados sugieren que la inciden-cia de elevaciones asintomáticas de los enzimas hepáticos sería de alrededor del 12%,4aunque en ensayos controlados se han registrado porcenta-jes que oscilan entre el 2%5y el 40%.6La inciden-cia de hepatopatía sintomática variaría entre 1 / 1 0 . 0 0 07 y 1/15.0004 tratamientos. Reciente-mente se han descrito dos casos de hepatitis ful-minante, complicación rara pues hasta ahora sólo se han publicado cinco casos.9
Estos datos, así como los reunidos en otros paí-ses, indican que se debe tener en cuenta el ries-go de hepatotoxicidad cuando se prescribe el ketoconazol y, sobre todo, que es necesario revi-sar sus indicaciones.
Actuaciones normativas
En algunos países (Estados Unidos, Gran Bretaña, Irlanda, España, Egipto, República Federal Alemana, Chile) se ha revisado el pros-pecto de las especialidades que contienen keto-conazol. Las nuevas versiones advierten del ries-go de hepatopatías incluida la necrosis hepática y recomiendan el uso del fármaco bajo estrecha vigilancia médica. Esta supervisión debe incluir un seguimiento clínico y bioquímico. También se recomienda la supresión inmediata del tratamien-to ante la presencia de signos o síntratamien-tomas de tratamien- toxi-cidad hepática.
Indicaciones del ketoconazol
Muchas micosis superficiales responden al trata-miento con antifúngicos tópicos. En el caso de las
dermatofitosis (tiña), el tratamiento oral debería
reservarse para las infecciones de pelos y uñas, o para las formas con afectación extensa (véase el
Índex Farmacològic, tabla 23, pág. 170). Los
por ejemplo la tiña de las uñas.11 Por lo tanto se debería reservar el ketoconazol para los pocos casos de este tipo de tiña que no responden a la griseofulvina administrada a dosis suficientes (500 mg al día de la forma micronizada o bien 250 mg de la ultramicronizada) y durante un período suficiente (4-6 meses para las infecciones de las uñas de las manos y 6-12 meses para las de los pies).
El segundo gran grupo de micosis superficiales, las candidiasis, también responde generalmente a los antimicóticos en aplicación tópica. La candi-diasis vaginal, una de las más frecuentes, res-ponde de manera adecuada a la aplicación tópica de nistatina, anfotericina o miconazol (véase el
Índex Farmacològic, pág. 171), o también el
clo-trimazol.2El ketoconazol sólo sería de elección en las infecciones por Candida persistentes y/o muy molestas, y sobre todo en la candidiasis mucocu-tánea.
En la pitiriasis versicolor se puede proceder a un tratamiento tópico con sulfuro de selenio o con pomada de clotrimazol o miconazol. No es nece-sario, por tanto, recurrir a la administración oral de ketoconazol (veáse el Índex Farmacològic, tabla 23, pág. 170).
En cuanto a las micosis sistémicas el ketoconazol se ha mostrado eficaz en una buena proporción de candidiasis, coccidioidomicosis, paracoccidioi-domicosis, histoplasmosis localizadas y blastomi-cosis, pero la mayoría de los datos han sido obte-nidos en ensayos clínicos abiertos y se dispone de pocos datos sobre ensayos comparativos.1,2
Sin embargo, en estos casos las consideraciones sobre la relación beneficio/riesgo cambian, ya que existe un riesgo real de incapacidad o incluso de muerte si el paciente no recibe tratamiento. En consecuencia por el momento es aconsejable limitar el uso del ketoconazol a las micosis sisté-micas graves y a las micosis superficiales que no responden a otros antifúngicos.
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«Notificación voluntaria de reacciones adversas. Tarjeta Amarilla» es una publicación del Institut Català de Fa rm a c o l o g i a. Su re-d a c c i ó n es totalmente inre-depenre-diente re-de la inre-dustria farmacéutica y re-de las are-dministraciones sanitarias. No tiene finalire-dare-des lucrativas y sólo persigue la promoción de un uso más racional de los medicamentos.
