Antecedentes: El uso de isotretinoína (ISO) para el tratamiento del acné quístico (AQ) origina efectos secundarios importantes, como
dislipidemia, aumento de las enzimas hepáticas y reducción de la actividad biotinidasa. Además, la homocisteína (HC), que es un aminoácido, se metaboliza en el hígado, necesitando para ello folato, vitamina B6, vitamina B12 y la actividad de algunas enzimas, por ejemplo, cistationina-beta-sintetasa. El aumento de las concentraciones en sangre de HC se asocia con enfermedades vasculares oclusivas prematuras.
Objetivo: El objetivo de este estudio fue evaluar las concentraciones de HC y de las vitaminas responsables de su metabolismo en pacientes con AQ tratados con ISO.
Métodos y resultados: Veintiocho pacientes con AQ se sometieron a exploraciones de laboratorio antes (valor 1) y después (valor 2) de 45 días de tratamiento con ISO (0,5 mg/kg/24 horas). Se evaluaron las concentraciones en sangre de HC y de vitamina B6 mediante métodos HPLC, y las de folato y vitamina B12 usando un equipo de un laboratorio farmacéutico.
Las concentraciones de HC (valor 1 = 7,86 ± 1,6 mmol/l; valor 2 = 13,65 ± 3,3 mmol/l; p<0,001) aumentaron significativamente desde un punto de vista estadístico en los pacientes sometidos a tratamiento. La concentración de vitaminas no se alteró y los lípidos y las enzimas hepáticas aumentaron. Se encontró una correlación
significativa entre las concentraciones de
homocisteína, vitaminas y enzimas hepáticas. En los test de carga con metionina, realizados en nueve pacientes voluntarios, se observó una respuesta anormal después del tratamiento. Conclusiones: Sugerimos que las concentraciones elevadas de homocisteína de los pacientes después de 45 días de tratamiento con
isotretinoína pueden deberse a la "inhibición" de la cistationina-beta-sintetasa por el fármaco y/o a la disfunción hepática. Se recomienda administrar un complemento vitamínico diario y realizar evaluaciones frecuentes de las concentraciones sanguíneas de homocisteína para la prevención de enfermedades vasculares oclusivas
prematuras.
Palabras clave: Metástasis cutánea,
carcino-ma papilar tiroideo, 131I.
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Introducción
La administración de isotretinoína (ISO) a pacientes con acné quístico grave ejerce efectos considerables so-bre la producción y la composición de la grasa en las glándulas sebáceas (1,2). En la literatura se han descrito casos de dislipidemia, aumento de las enzimas hepáti-cas y reducción de la enzima biotinidasa (3-6).
La homocisteína, un aminoácido que contiene azufre, se transforma en metionina por una reacción de transmetilación que necesita folato y vitamina
Concentraciones elevadas de homocisteína
en plasma en pacientes sometidos a
tratamiento con isotretinoína por acné
quístico
KLEOPATRAH. SCHULPIS, GEORGEA. KARIKAS, SOPHIAGEORGALA, TIMOSMICHAS YSTYLIANOSTSAKIRIS
Instituto de Salud Infantil, Unidad de Farmacocinética y Nutrición Parenteral, Hospital Infantil Aghia Sophia, Atenas, Grecia, Hospital "A. Syngros", Atenas, Grecia, y Departamento de Fisiología Experimental, Facultad de Medicina, Universidad de Atenas, Grecia
Schulpis KH, Karikas GA, Georgala S, Michas T, Tsakiris S. Elevated plasma homocysteine levels in patients on iso-tretinoin therapy for cystie acne Internacional Journal of Dermatology 2001; 40: 33-36. © Blackwell Science Ltd.
B127. En algunos estudios experimentales con anima-les se ha indicado que la deficiencia de vitamina B6 origina acumulación de homocisteína y que las con-centraciones elevadas en plasma de homocisteína se asocian con mayor riesgo de enfermedad vascular oclusiva prematura. La razones de la hiperhomocis-teinemia son variadas, posiblemente debidas a poli-morfismos y variantes de la enzima, es decir, de-ficiencia de cistationina-beta-sintetasa en el hígado o posesión de una variante termolábil o metileno te-trahidrofolato reductasa (EC 177995), que es una en-zima necesaria para la metilación de homocisteína a metionina (7,8).
Pancharunity et al (8) encontraron que el aumento de las concentraciones de homocisteína era un factor de riesgo independiente del comienzo de las corona-riopatías (CP). Las concentraciones bajas de folato también se asociaron con el aumento de los factores de riesgo de CP y este efecto parecía estar mediado considerablemente a través de su efecto sobre las con-centraciones de HC9.
Puesto que las enzimas hepáticas (SGOT, SGPT, etc.) se elevan durante el tratamiento con ISO, lo que indica disfunción hepática, la enzima responsa-ble del metabolismo de la HC, la cistationina-beta-sintetasa, podría estar afectada. El objetivo de este estudio fue evaluar las concentraciones de homocis-teína, así como la de las vitaminas responsables de su metabolismo en pacientes con acné quístico trata-dos con ISO.
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Pacientes y métodos
PacientesParticiparon en este estudio 28 pacientes (n=28) con AQ grave (18 hombres y 10 mujeres; edad promedio 19,6 ± 1,9 años). Se realizaron pruebas de laboratorio a los pacientes antes (valor 1) y después (valor 2) de 45 días de tratamiento con ISO (0,5 mg/kg/24 horas), y a los controles (n=30), una sola vez. Se excluyeron del es-tudio los consumidores regulares de cualquier medica-ción, excepto ISO, o suplementos vitamínicos.
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Métodos
Todos los procedimientos se aprobaron por el co-mité de ética griego. Se hicieron pruebas de la función hepática (SGOT, SGPT, fosfatasa alcalina, g-GT, lípidos, colesterol, triglicéridos, HDL, LDL, VLDL) y se deter-minaron las concentraciones de homocisteína, vitami-na B6, vitamivitami-na B12 y folato.
Se evaluaron las concentraciones totales en plasma de homocisteína de acuerdo con el método de Refsum et al (10).
También se determinó el piridoxal-5-fosfato (PLP) mediante HPLC, como se ha descrito anteriormente (11), las concentraciones de vitamina B12 y de folato se determinaron con un equipo de radioinmunoensayo comercial (Bacton Dickinson, Orangeburg, NY) (12).
Tabla 1
Antes Después P
(n=28) (n=28)
SGOT (U/l) 26,57 ± 7,18 39,78 ± 11,43 0,001* SGPT(U/l) 21,39 ± 9,14 36,0 ± 15,7 0,001* Fosfatasa alcalina (U/l) 74,48 ± 24,68 86,95 ± 27,6 0,001* γ-GT (U/l) 11,83 ± 4,6 17,33 ± 7,49 0,001* Proteínas totales (g/l) 7,68 ± 0,4 7,78 ± 0,5 0,55* Colestrol (mM/l) 54,3 ± 9,2 58,7 ± 10,0 0,01* Triglicéridos (mM/l) 0,63 ± 0,28 0,92 ± 0,56 0,001* HDL (mM/l) 2,57 ± 1,22 2,41 ± 1,30 0,43* LDL (mM/l) 1,53 ± 1,30 1,89 ± 1,38 0,01* VLDL (mM/l) 0,52 ± 0,13 0,71 ± 0,14 0,01* Los valores se expresan como medidas ± DE. *Estadísticamente significativo
Pruebas de función hepática y lípidos en pacientes con acné
Las concentraciones de colesterol total (Col) y trigli-céridos (TG), las lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) se determinaron de acuerdo con el protocolo del Manual de Operaciones de Labo-ratorio y Programa de Estandarización de Medidas de Lípidos (13) (las concentraciones de metionina también se evaluaron con un método LPLC (14)).
Test de carga con L-metionina
Como es conocido, la actividad cistationina-beta-sinte-tasa influye en la secreción con concentraciones elevadas
de metionina. La carga de metionina se utiliza para la evaluación de la actividad de la enzima cistationina-beta-sintetasa (7,8). Nueve pacientes voluntarios (n=9) recibie-ron una carga con L-metionina (Serva), 100 mg/kg por vía oral, después de un ayuno nocturno de 11 a 12 horas, an-tes y después de 45 días de tratamiento con ISO.
Se valoraron las concentraciones en sangre de metionina por un método de HPLC (14,15), mientras que la homociste-ína se determinó usando el método mencionado antes (10).
Análisis estadísticos
Los datos de homocisteína, vitaminas, lípidos y
en-Grupos
Antes Después Controles Valores de P
(V1) (V2) (C) V1 frente a C V2 frente a C V1 frente a V2
HC (µmol/l) 7,86 ± 1,6 13,65 ± 3,3 8,9 ±2 - 0,001 0,001 B6 (mmol/l) 55 7 ± 9 56,8 ± 9 57 ± 10 - - -B12 (mmol/l) 245 ± 62 250 ± 71 248 ± 60 - - -Folato (nmol) 6 ± 1,5 5,8 ± 2 6,2 ± 2,1 - - -Los valores se expresan como medidas ± DE. P<0,05 se considera estadísticamente significativo
Homocisteína y las vitaminas responsables de su metabolismo en los
pacientes antes y después de 45 días en tratamiento con
isotretinoína y en los controles
Tabla 3
Hcy LDL SGOT SGPT Fosfatasa alcalina γ-GT Hcy Antes _ * 0,39 0,40 0,38 0,38 Después _ * 0,51 0,54 0,43 0,48 B6 Antes -0,70 * * * * * Después * * * * * * B12 Antes -0,61 * * * * * Después * * * * * * Folato Antes -0,46 * * * * * Después * * * * * * Los valores de r mayores de +0,38 o menores de -0,38 son estadísticamente significativos. * No significativo.
Correlación entre HC, LDL, vitaminas y enzimas hepáticas en
pacientes con acné quístico antes y después de 45 días de
tratamiento con isotretinoína
zimas hepáticas se analizaron usando el test de la t de Student; se consideraron estadísticamente significativos valores de p<0,05. También se analizaron las concen-traciones de homocisteína, vitaminas, LDL y enzimas hepáticas en los dos grupos de pacientes, usando aná-lisis de regresión múltiple; los valores de r fuera del rango -0,38 a +0,38 se consideraron significativos.
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Resultados
En la Tabla 1 se observa que las pruebas de función hepática y los lípidos, excepto las HDL, aumentaron después del tratamiento. Como se muestran en la Tabla 2, las concentraciones en sangre de homocisteína se elevaron significativamente desde un punto de vista es-tadístico en el grupo de pacientes después de 45 días en tratamiento con ISO. No se observaron diferencias estadísticas en las concentraciones de vitaminas duran-te esduran-te estudio. Además, se encontraron correlaciones significativas sólo entre las concentraciones de homo-cisteína, vitaminas y las enzimas hepáticas (Tabla 3).
Los tests de carga con L-metionina fueron normales en los pacientes antes del tratamiento. Por el contrario, las concentraciones de homocisteína y metionina se elevaron considerablemente después del tratamiento (Tabla 4).
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Discusión
El metabolismo eficaz de homocisteína requiere un aporte adecuado de vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico antes y después del tratamiento. Como conse-cuencia, se esperaba que las concentraciones de
homo-cisteína fueran normales en nuestros pacientes antes y después del tratamiento. Además, se ha demostrado que los pacientes en tratamiento con ISO experimentan una elevación de triglicéridos, colesterol, LDL y VLDL en suero (5,6). Estos resultados también se encontraron nuestros pacientes. Además, se ha comprobado que homocisteína oxida a las LDL en presencia de metal re-dox (8). Por tanto, la elevación de los lípidos, unida a la hiperhomocisteinemia, podría asociarse con un ma-yor riesgo de enfermedad vascular oclusiva prematura.
En estudios con células aisladas se ha demostrado que la excreción de homocisteína al medio extracelu-lar refleja un desequilibrio entre la producción y el metabolismo de homocisteína (26,27). Cuando las cé-lulas se cultivan en presencia de un exceso de metio-nina, la secreción de homocisteína de la mayoría de las células aumenta (17). Este fenómeno es similar a la respuesta al test de carga con metionina. En estudios farmacológicos y genéticos celulares se demostró que la actividad de la metionina sintetasa es crítica para la secreción de homocisteína en concentraciones bajas de metionina (16), mientras que la actividad cistationi-na-beta-sintetasa influye en la secreción de concentra-ciones elevadas de metionina. La consecuencia clíni-ca es que la actividad metionina sintetasa determina la concentración de homocisteína plasmática en ayunas, mientras que un defecto de cistationina-beta-sintetasa origina una respuesta anormal a la carga de metionina. Este modelo se confirma por datos clínicos que de-muestran que la homocisteína plasmática en ayunas aumentó considerablemente en pacientes con déficit de folato (18,19) o vitamina B12 (18,20), pero general-mente es normal con deficiencia de vitamina B6 (21). Los pacientes con deficiencia de vitamina B12 y un paciente con deficiencia de metileno
tetrahidrofo-Tabla 4
Antes Después
Momento (h) Metionina HC Metionina HC
(mg/dl) (µmol/l) (mg/dl) (µmol/l) 0 1,61 ± 0,3 7,86 ± 1,2 2,8 ± 0,15 13,7 ± 2,1 1 2,1 ± 0,1 7,9 ± 1,2 19,79 ± 2,1 14,3 ± 2,4 2 2,6 ± 0,15 8,2 ± 0,1 28,5 ± 2,5 14,8 ± 2,3 4 3 ± 0,16 10,1 ± ,4 20,5 ± 2,4 19,5 ± 2,9 6 1,51 ± 0,14 11,2 ± 1,3 14,3 ± 1,5 26,4 ± 2,5 8 1 ± 0,1 10,3 ± 1,4 8,5 ± 1,4 21,3 ± 3
Prueba de carga con L-metionina (100 mg/kg) oral en 9 pacientes
antes y depués de 45 días de tratamiento con isotretinoína
na (22), pero los pacientes que eran homocigotos (23) o heterocigotos obligados (24) para la deficien-cia de cistationina-beta-sintetasa exhibieron una res-puesta anormal. Como se muestra en la tabla 4, nuestros pacientes en tratamiento con ISO mostraron una respuesta anormal al test de carga con L-metio-nina. Las concentraciones de homocisteína estaban ya elevadas en el momento 0 y se doblaron después de 6 horas del test. Además, en el momento del es-tudio, las concentraciones de metionina eran cuatro veces mayores en el momento 0 (momento anterior a la carga) en comparación con aquellas en la fase pretratamiento, mientras que a las 2 horas del test de metionina, las concentraciones se elevaron diez ve-ces. Los test de carga normales de los pacientes an-tes del tratamiento con ISO mostraron que no eran homocigotos para homocistinuria ni experimentaban deficiencia de folato y/o vitamina B12 (22). Por el contrario, su respuesta anormal al test de carga pos-tratamiento confirma el diagnóstico de una deficien-cia secundaria de cistationina-beta-sintetasa y/o una disfunción hepática causada por el fármaco (23).
Los valores elevados de homocisteína en relación con los valores normales de las vitaminas responsables del metabolismo del aminoácido sugieren que la cista-tionina-beta-sintetasa podría estar afectada por el fár-maco, actuando como un "inhibidor" de la enzima.
Es-vitro, donde el efecto inhibitorio de ISO sobre la
cista-tionina-β- sintetasa podría revelar también la especifi-cidad necesaria entre fármaco y receptor.
Por otra parte, la disfunción hepática debida a ISO y la relación entre las concentraciones de homocisteína y las enzimas hepáticas no excluiría dicha regulación del hígado, debida al fármaco, que sería la principal causa de la alteración del metabolismo de homocisteína.
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Conclusiones
Se encontraron concentraciones elevadas de homo-cisteína en pacientes con AQ después de 45 días de tra-tamiento con ISO, pero las concentraciones de vitaminas responsables del metabolismo de este aminoácido eran normales. Se ha demostrado una prevalencia elevada de deficiencias subclínicas de folato, vitamina B12 y vitami-na B6 en hombres con hiperhomocisteinemia. Esta enfer-medad se invirtió fácilmente por una dosis relativamente baja diaria de suplementos vitamínicos(12). Sería conve-niente hacer una evaluación de la homocisteína en san-gre de pacientes que se tratan con ISO. Para conseguir una reducción de las concentraciones de homocisteína podría ser una medida preventiva eficaz un aumento en la ingesta vitamínica mencionado antes, y así evitar las CP en pacientes en tratamiento con ISO.
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