L
a fibrilación auricular (FA) es una arritmia cardiaca co-mún, a la vez que una causa frecuente de ictus cardioem-bólicos. La prevalencia de la FA aumenta notablemente con la edad y, con las tendencias poblacionales actuales, se prevé que el número de pacientes con FA continúe aumentando y pueda alcanzar los 12 millones en Estados Unidos al llegar al 20501. La FA explica hasta un 20% del total de ictus isquémicos y eleva de forma independiente el riesgo de estos eventos en has-ta 5 veces2,3. Hay diversos factores de riesgo cardiovascular que se sabe que aumentan el riesgo de FA y, dado el aumento continuado que se está produciendo de la obesidad y de la hi-pertensión y la diabetes resultantes, es probable que en el fu-turo la carga que suponen para la asistencia sanitaria los ictus relacionados con la FA aumente de forma considerable.Cabe argumentar que la FA constituye una de las causas de ictus mejor estudiadas, con docenas de ensayos aleatori-zados que han llevado a unas recomendaciones basadas en la evidencia y bien establecidas respecto a las modalidades terapéuticas adecuadas. Warfarina, un antagonista de vitami-na K, es en la actualidad el anticoagulante oral más común-mente utilizado. Se ha utilizado durante décadas, es barata y dispone de métodos de monitorización de laboratorio y de protocolos de reversión estandarizados. Warfarina es, ade-más, extraordinariamente eficaz; un reciente metanálisis ha demostrado que reduce el ictus en casi dos terceras partes en comparación con placebo y que proporciona una reducción de casi un 40% del riesgo relativo en comparación con el tra-tamiento antiagregante plaquetario4.
Sin embargo, warfarina tiene varias limitaciones que han llevado a un uso insuficiente del fármaco fuera del hospital. Su ventana terapéutica es muy estrecha, y tanto las dosis in-suficientes como las excesivas pueden tener consecuencias que pongan en peligro la vida del paciente. La hemorragia, ya sea sistémica o intracraneal, es la complicación más temida; la posibilidad de que se produzca ha dificultado la aceptación a gran escala de este tratamiento, en especial en los pacientes ancianos. El mantenimiento de la mayoría de los pacientes dentro de la ventana terapéutica resulta difícil debido a las numerosas interacciones con otros fármacos y con alimen-tos, y requiere análisis de sangre para una monitorización
frecuente e incómoda. Como consecuencia de estas dificul-tades, una parte de los pacientes y los médicos no han lle-gado a adoptar nunca de forma suficiente este tratamiento, y ello hace que muchos pacientes con FA estén probablemente infratratados y tengan riesgo de ictus. Incluso en ensayos clí-nicos con pacientes seleccionados, motivados y estrictamen-te controlados, en 1 metanálisis, el tiempo de permanencia dentro del rango terapéutico (TTR) en los tratados con anta-gonistas de la vitamina K fue del 66,4%, mientras que en un contexto general en la comunidad este valor fue de tan solo el 56,7%5,6. La infrautilización de warfarina ha sido claramente documentada7–11. Es probable que ello sea consecuencia del perfil del fármaco, de los errores de concepto de médicos y pacientes acerca de las relaciones riesgo-beneficio, del sesgo de disponibilidad, de la variabilidad en el acceso a la asisten-cia sanitaria y de las demandas legales que se producen en la medicina moderna.
Dado el déficit existente en el uso de warfarina, la evolución del tratamiento médico de la FA parece requerir nuevos fár-macos que sean igual de eficaces, que tengan un mejor perfil de efectos secundarios y que sean más fáciles de monitorizar. Hasta hace poco, la Food and Drug Administration (FDA) no ha autorizado ningún otro anticoagulante oral. En la actuali-dad, disponemos de 2 nuevos fármacos aprobados por la FDA. Para otro producto se han publicado datos de fase III promete-dores, y se ha propuesto considerar su autorización, mientras que otros fármacos se encuentran actualmente en fase de desa-rrollo. Los objetivos de esta revisión son evaluar las propieda-des de estos nuevos fármacos, comparar la información sobre el diseño de los ensayos aleatorizados que respaldan su uso, evaluar y comparar los resultados de eficacia y de seguridad de esos ensayos, y comentar las repercusiones que tendrán sobre los profesionales de atención primaria, cardiólogos y neurólo-gos que atienden a los pacientes con FA.
Nuevos anticoagulantes orales Dabigatrán
Dabigatrán, un inhibidor directo de trombina, fue el primer nuevo anticoagulante oral que fue autorizado por la FDA tras
78
Avances en la prevención del ictus en la fibrilación auricular
Aparición de anticoagulantes orales alternativos
Michael Katsnelson, MD; Ralph L. Sacco, MD, MS, FAHA, FAAN; Mauro Moscucci, MD, MBA
Recibido el 14 de diciembre de 2011; revisión final recibida el 27 de enero de 2012; aceptado el 8 de febrero de 2012.
Departments of Neurología (M.K., R.L.S.) and Cardiology (M.M.), Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL.
Remitir la correspondencia a Ralph L. Sacco, MD, MS, FAHA, FAAN, Chairman of Neurology 1120 NW 14th Street, 13th Floor 1352, Miami, FL 33136. Correo electrónico rmyerbur@dme.miami.edu
(Traducido del inglés: Progress for Stroke Prevention With Atrial Fibrillation. Emergence of Alternative Oral Anticoagulants. Stroke. 2012;43:1179-1185.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
los resultados satisfactorios de un amplio ensayo clínico alea-torizado. Se excreta predominantemente a través del riñón, carece de interacciones conocidas con los alimentos y sus in-teracciones con otros fármacos son pocas, tiene un inicio de acción rápido (1-2 horas), una semivida breve (12-17 horas), y no requiere una monitorización de laboratorio regular. En el ensayo Randomized Evaluation of Long-Term
Anticoa-gulation Therapy (RE-LY) se utilizó un protocolo PROBE
(prospectivo, aleatorizado, abierto, ciego para la variable de valoración final) de dabigatrán (110 mg o 150 mg dos ve-ces al día de forma ciega) y dosis ajustadas de warfarina en 18.113 pacientes, a lo largo de una mediana de seguimiento de 2,0 años12. La media de edad de los participante fue de 71,5 años; y la puntuación de insuficiencia cardiaca congesti-va, hipertensión, edad ≥ 75, diabetes e ictus/AIT (Congestive
Heart Failure, Hypertension, Age ≥ 75, Diabetes and Stroke/ TIA Score, CHADS2) fue de 2,1 (con tan solo una tercera parte de los pacientes con una CHADS2 ≥ 3). El ictus (de cualquier tipo) y la embolia sistémica fueron las variables de valoración principales del estudio, y la aparición de cualquier hemorragia mayor fue la variable de valoración principal de la seguridad. La media de TTR del estudio fue del 64%, y la mitad de los pacientes no habían recibido anteriormente ningún antagonista de la vitamina K. Ambas dosis fueron no inferiores a warfarina en la prevención de los episodios de la variable de valoración primaria, y la dosis más alta fue supe-rior a warfarina. Además, ambas dosis fueron no infesupe-riores a warfarina en cuanto al ictus isquémico, y la dosis más alta fue nuevamente superior. El ictus hemorrágico fue signifi-cativamente menor tanto con la dosis de 110 mg como con la de 150 mg, en comparación con warfarina. Las tasas de hemorragias se redujeron también de forma estadísticamente significativa con la dosis inferior, pero no con la superior. Ambas dosis se asociaron a tasas más bajas de hemorragia intracraneal y de hemorragia con peligro para la vida, pero también con ambas dosis fue significativamente más proba-ble que con warfarina la aparición de dispepsia. Las tasas de mortalidad no mostraron diferencias significativas con nin-guna de las dos dosis en comparación con warfarina, aunque hubo una tendencia a una tasa de mortalidad inferior con la dosis más alta. La dosis más alta redujo la mortalidad vas-cular en comparación con warfarina, pero también se asoció a unas tasas más altas de infarto de miocardio y hemorragia gastrointestinal mayor. Un subanálisis posterior ha puesto de relieve que la preocupación acerca del infarto de miocardio en el RE-LY era infundada13, aunque continúan existiendo dudas acerca de dabigatrán y el riesgo de infartos de miocar-dio en otras poblaciones de pacientes14.
Se llevó a cabo un análisis de subgrupos para evaluar la eficacia de dabigatrán en los pacientes que habían sufrido un ataque isquémico transitorio o un ictus previos, y los resul-tados fueron similares. Sin embargo, en esta subpoblación, dabigatrán no redujo significativamente el ictus isquémico en pacientes con puntuaciones de riesgo superiores, a nin-guna de las dos dosis, en comparación con warfarina15. Las complicaciones hemorrágicas del fármaco se compararon también en diferentes grupos de edad; dabigatrán se asoció a una frecuencia de hemorragias intracraneales inferior a la de warfarina a cualquier edad y a ambas dosis. En los pacientes
de edad ≥ 75 años, el fármaco tuvo unas tasas de hemorragia gastrointestinal similares a las de warfarina a la dosis más baja y unas tasas de hemorragia gastrointestinal significati-vamente superiores a la dosis más alta16. Se observó que el deterioro de la función renal era un predictor significativo de la hemorragia con el tratamiento de dabigatrán (en el RE-LY se excluyó a los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) y es posible que su presencia tenga efectos similares en los pacientes tratados con warfarina, y sea ne-cesario utilizar una dosis inferior17,18. Se ha investigado el uso de dabigatrán en comparación con warfarina con dife-rentes niveles de TTR del centro, y los resultados han respal-dado las conclusiones generales alcanzadas en el RE-LY19. Dabigatrán a una dosis de 150 mg dos veces al día (75 mg dos veces al día en los pacientes con un deterioro grave de la función renal) ha sido autorizado en muchos países de todo el mundo, y fue aprobado por la FDA en octubre de 2010 para la prevención del ictus y los coágulos sanguíneos con-secutivos a una FA. Debe determinarse la función renal antes del tratamiento con dabigatrán, con objeto de determinar la dosis apropiada, y es preciso volver a evaluarla luego durante el tratamiento si ello está indicado clínicamente. La FDA ha hecho pública también una advertencia respecto al envasado y almacenamiento, recomendando el uso en un plazo de 60 días tras la apertura del envase original.
Rivaroxabán
Rivaroxabán, un inhibidor directo del factor Xa, se caracte-riza por un tiempo hasta alcanzar la concentración máxima de 3 horas y una semivida de 6 a 10 horas, y dos terceras partes del fármaco se excretan por vía renal. El estudio
Riva-roxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation
(ROCKET AF) fue un ensayo aleatorizado y doble ciego de 14.264 pacientes, en el que se comparó rivaroxabán (20 mg diarios [15 mg en caso de que el aclaramiento de creatinina fuera de 30-49 mL/min]) con warfarina en dosis ajustadas, a lo largo de un seguimiento medio de 1,94 años20. La media de edad fue de 73 años, un 60,3% de los participantes fueron varones, y la media de la puntuación CHADS2 fue de 3,47 (un 87% de los participantes tenían una CHADS2 ≥ 3). El en-sayo ROCKET-AF difería de los demás en que se exigió que al menos un 90% de los pacientes con FA presentaran ≥ 3 factores de riesgo o hubieran sufrido un tromboembolismo previo, mientras que en otros ensayos solamente se exigió 1 factor de riesgo e incluyeron un número más modesto de pacientes que hubieran sobrevivido a un ictus. La variable de valoración primaria del estudio fue la aparición de cualquier ictus o embolismo sistémico, y la variable de valoración principal de la seguridad fueron los episodios hemorrágicos clínicamente relevantes. La media y la mediana de TTR del estudio fueron de tan solo el 55% y 58%, respectivamente, en los pacientes tratados con warfarina. Los resultados pusieron de manifiesto la no-inferioridad de rivaroxabán en compa-ración con warfarina en el análisis por intención de tratar y también en el análisis por protocolo (o según tratamiento). No se alcanzó la superioridad (p = 0,12) en el análisis por in-tención de tratar para la variable de valoración primaria, pero sí la hubo en el análisis de la población tratada según el pro-tocolo. Los pacientes tratados con rivaroxabán presentaron unas tasas de ictus y de hemorragia mayor similares (con más
hemorragias mayores de origen gastrointestinal) pero menos hemorragias mortales e intracraneales que los pacientes tra-tados con warfarina. El subanálisis de los pacientes con dife-rentes TTR de warfarina no mostró diferencias significativas en los efectos de rivaroxabán en comparación con el tiempo de permanencia dentro de valores terapéuticos de la ratio nor-malizada internacional.
Apixabán
Apixabán es también un inhibidor directo de factor Xa, que se excreta en un 25% por el riñón y tiene una biodisponi-bilidad elevada y una semivida de 8 a 15 horas. Se ha in-vestigado su uso en 2 ensayos clínicos. El primero de ellos, el Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes (AVERROES), fue un estudio doble ciego de 5.599 pacientes en los que no se consideraba apropiado el tratamiento con un antagonista de la vitamina K. Se asignó aleatoriamente a los participantes el tratamiento con apixabán 5 mg dos ve-ces al día (2,5 mg en los individuos de edad avanzada, con un índice de masa corporal bajo o que presentaban un dete-rioro de la función renal) o con ácido acetilsalicílico (81 mg o 324 mg)21. La media de edad de los pacientes fue de 70 años y hubo un 58,5% de varones, con una media de la pun-tuación CHADS2 de 2,1 (y con < 28% con una puntuación CHADS2 ≥ 3). Se excluyó del estudio a los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 25 mL/min, así como a los que presentaban una elevación significativa de las pruebas de la función hepática. La variable de valoración primaria del es-tudio fue la aparición de cualquier ictus o embolia sistémica. El estudio fue interrumpido prematuramente por el Consejo de Vigilancia de Datos y Seguridad, tras una media de se-guimiento de 1,1 años, debido a que apixabán fue
sustancial-mente más eficaz que ácido acetilsalicílico en la prevención de la variable de valoración primaria. Los ictus isquémicos y el total de ictus se redujeron también significativamente con apixabán. Los episodios de hemorragia globales, intracranea-les, extracraneales y mortales se dieron con una frecuencia similar con ambas medicaciones. Los pacientes tratados con apixabán mostraron una probabilidad significativamente in-ferior de sufrir un acontecimiento adverso mayor y de sus-pender la medicación, en comparación con los tratados con ácido acetilsalicílico.
El estudio Apixaban versus Warfarin in Patients with
Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) fue el segundo ensayo
doble ciego y aleatorizado de apixabán, en el que se com-paró el empleo de una dosis de 5 mg dos veces al día con el de warfarina en 18.201 pacientes con FA y una media de la puntuación CHADS2 de 2,1 a lo largo de un periodo me-dio de seguimiento de 1,8 años22. La media de edad de los participantes en el estudio fue de 70 años y hubo un 64,7% de varones; en el grupo de warfarina, el TTR fue del 62% del tiempo total. De manera similar a lo observado en los de-más ensayos, la variable de valoración primaria del estudio fue la aparición de cualquier ictus o embolismo sistémico, y la variable primaria de seguridad fue la hemorragia mayor. Apixabán fue superior a warfarina; los pacientes tratados con apixabán presentaron una menor frecuencia global de ictus o embolias sistémicas, menos ictus (tanto isquémicos como hemorrágicos) y menos episodios de hemorragia mayor en comparación con los tratados con warfarina. Los pacientes tratados con apixabán presentaron un riesgo de ictus isqué-mico o de tipo incierto similar al de los tratados con war-farina pero sufrieron un número significativamente inferior de hemorragias intracraneales. Las complicaciones hemorrá-gicas gastrointestinales fueron comparables en los 2 grupos de estudio. Los pacientes tratados con apixabán presentaron menos episodios hemorrágicos y menos muertes. La tasa de abandonos del tratamiento fue menor con apixabán que con warfarina.
Comparación de los fármacos y los ensayos
Estos 3 nuevos anticoagulantes orales constituyen un avan-ce importante respecto a warfarina. Todos ellos muestran un perfil farmacológico estable, tienen menos interacciones con otros fármacos y prácticamente no se ven afectados por la
Tabla 1. Comparaciones de las propiedades de los nuevos anticoagulantes orales
Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Mecanismo de acción Inhibidor directo de trombina 12–17 h Semivida Riñón—80% Inhibidor directo de factor Xa 6–10 h Riñón—66%, hígado—28% Inhibidor directo de factor Xa 8–15 h Riñón—25% Excreción
Tabla 2. Comparación del diseño de los ensayos de fase III de los nuevos anticoagulantes orales
RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE
Criterios de inclusión FA y al menos 1 factor de riesgo adicional para el ictus
FA y al menos ≥3 o más factores de riesgo o
trom-boembolismo previo (90% de los participantes) FA y al menos 1 factor de riesgo adicional para el ictus Criterios de exclusión AclCr <30 mL/min, hepatopatía,
ictus reciente
AclCr <30 mL/min, Plt <90.000, HTA no controlada, ictus reciente
AclCr <25 mL/min, estenosis de válvula mitral., ictus reciente Diseño PROBE Aleatorizado, doble ciego, doble placebo Aleatorizado, doble ciego Ictus primario Cualquier ictus o embolia sistémica Cualquier ictus o embolia sistémica Cualquier ictus o embolia sistémica
Media de edad, años 71,5 73 70
Media de tiempo de permanencia en el rango TTR
64% 55% 62%
RE-LY indica Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy; ROCKET-AF, Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation; ARISTOTLE,
Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation; FA, fibrilación auricular; AclCr, aclaramiento de creatinina; PROBE, prospectivo, aleatorizado, abierto, con
dieta del paciente (aparte de un cierto retraso en la absorción; Tabla 1). No requieren una monitorización regular en la in-mensa mayoría de los pacientes, aunque pueden estar justifi-cados los ajustes de dosis en caso de deterioro de la función renal o de pesos corporales extremos. Estos nuevos medica-mentos parecen ser igual de eficaces, o en algunos casos su-periores, a warfarina, con un mejor perfil global de efectos secundarios. Como ocurre con cualquier anticoagulante oral, la hemorragia continúa siendo un problema, aunque hubo una frecuencia de hemorragias intracraneales inferior a la ob-servada con warfarina. Continúa existiendo la necesidad de desarrollar y difundir un protocolo de reversión fiable y fácil de aplicar para estas medicaciones a medida que vayan sien-do asien-doptadas de manera creciente en el ámbito médico gene-ral en la comunidad. Es probable que estos nuevos fármacos transformen la forma en la que tratamos a los pacientes con FA y es de esperar que ello conduzca a una mayor reducción de los ictus cardioembólicos en el futuro.
Estos ensayos resaltan también algunas diferencias impor-tantes entre los nuevos fármacos (Tabla 2). Tanto apixabán como rivaroxabán se investigaron en un estudio de diseño do-ble ciego, mientras que el estudio de dabigatrán utilizó el di-seño PROBE, que a veces se considera menos riguroso y más propenso a los sesgos de los investigadores. Sin embargo, si examinamos retrospectivamente los ensayos más antiguos que se realizaron para demostrar la eficacia de warfarina, se observaron resultados similares con los ensayos abiertos y los de diseño ciego. Tanto dabigatrán como apixabán re-quieren una administración dos veces al día, lo cual permite obtener una concentración plasmática más homogénea del fármaco, pero cabe plantear que pueda ser menos idóneo para el cumplimiento por parte de los pacientes, en comparación con la administración una sola vez al día. Rivaroxabán puede administrarse una sola vez al día, pero existe también la pre-ocupación de que pueda no aportar una protección suficiente entre las tomas, dada su semivida.
La variable de valoración primaria de todos estos ensayos fueron los ictus de cualquier tipo, isquémicos o embólicos, y la embolia sistémica (Figura). El número de ictus fue muy superior al de embolias sistémicas, y los ictus isquémicos fueron más comunes que las hemorragias. Al comparar la efi-cacia de estos fármacos, nos hemos basado en el criterio más riguroso de los resultados por intención de tratar (Tabla 3).
Aunque se observó una no-inferioridad respecto a warfarina para los 3 fármacos en los análisis por intención de tratar, tanto dabigatrán como apixabán fueron superiores a war-farina. Rivaroxabán mostró superioridad en el análisis por protocolo según tratamiento pero no en el análisis por inten-ción de tratar. La media de TTR del estudio fue similar en el RE-LY y el ARISTOTLE, pero fue inferior en el ROCKET-AF, lo cual indicaba que el tratamiento con warfarina puede no haber sido óptimo. Otra observación preocupante fue el aumento de la tasa de eventos una vez finalizado el ensayo en los pacientes que suspendieron el tratamiento con riva-roxabán y pasaron a warfarina; sin embargo, estos pacientes tardaron también más tiempo en alcanzar las ratios normali-zadas internacionales terapéuticas. El grupo de warfarina de este ensayo pareció presentar también el riesgo absoluto de ictus más elevado; sin embargo, el ROCKET-AF incluyó a pacientes de mayor edad, con una puntuación CHADS2 más alta (3,47 frente a 2,1) en comparación con los demás estu-dios, por lo que investigó a una población de riesgo y más vulnerable. Los resultados demuestran que rivaroxabán es no inferior a warfarina y que puede ser una alternativa de menor riesgo en los pacientes de mayor edad, más enfermos y que cabe pensar que sean los que mayor beneficio obtengan con una medicación eficaz y segura.
La distinción de los efectos sobre los subtipos de ictus is-quémicos y hemorrágicos aportan otros contrastes en estos ensayos. Con los 3 fármacos estudiados se han obtenido evi-dencias claras que indican una menor frecuencia de hemo-rragias intracraneales y de ictus hemorrágicos (que pueden considerarse las 2 complicaciones más temidas de los anti-coagulantes) en comparación con warfarina. Dabigatrán en dosis de 150 mg fue la única medicación con la que se ob-servó una reducción significativa de los ictus isquémicos en comparación con warfarina. El estudio AVERROES puso de manifiesto que apixabán es igual de seguro que ácido acetil-salicílico por lo que respecta a los episodios hemorrágicos, y el ARISTOTLE demostró que ser igual de eficaz que war-farina para la prevención del ictus isquémico. Apixabán fue también el único fármaco que se asoció a reducciones signi-ficativas de la mortalidad (p = 0,047), aunque dabigatrán es-tuvo en el límite de la significación (p = 0,051) y rivaroxabán mostró una tendencia en esa dirección (p = 0,073). Apixabán fue, además, el único fármaco que se estudió en pacientes
Figura. Comparación de las variables de valoración primarias: Randomized Evaluation of Long-Term
An-ticoagulation Therapy (RE-LY), Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation (ROCKET-AF), Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes (AVERROES) y Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation (ARISTOTLE).
4 3 2 1 0 0,5 1,5 2,5 3,5
considerados no elegibles para un tratamiento con antagonis-tas de la vitamina K, y se observó que era igual de seguro que ácido acetilsalicílico (véase una comparación más detallada en la Tabla 3).
El ensayo RE-LY mostró una tasa de hemorragias gastro-intestinales superior con el empleo de una dosis alta de da-bigatrán y más dispepsia con ambas dosis, mientras que el ROCKET-AF tuvo una tasa más elevada de epistaxis y he-morragias gastrointestinales mayores con rivaroxabán. Estos resultados justifican la realización de nuevas exploraciones diagnósticas. Tanto apixabán como rivaroxabán fueron bien tolerados, mientras que dabigatrán tuvo una tasa de abando-nos significativamente superior a la observada con warfarina.
Estos ensayos tienen muchas semejanzas de diseño y en sus criterios de inclusión y exclusión, y el lector se ve tentado a menudo de realizar comparaciones indirectas para valorar las
diferencias de eficacia. Tales comparaciones están plagadas de problemas y pueden conducir a interpretaciones erróneas. Aunque la reducción del riesgo relativo fue máxima con 150 mg de dabigatrán (34%) en comparación con rivaroxabán (21%) y apixabán (21%), los IC se solapaban y es probable que la eficacia diferencial de estos fármacos sea similar. Tan solo un ensayo de comparación directa permitiría comparar de manera concluyente la eficacia de estos fármacos. Los ensayos que se han completado demuestran que dabigatrán es el fárma-co más eficaz para reducir los ictus isquémifárma-cos, que apixabán es superior a warfarina con una mortalidad significativamente inferior, y que rivaroxabán no es peor que warfarina en los pa-cientes con puntuaciones CHADS2 más altas. En los 4 ensayos se excluyó a los pacientes en un plazo de 7 a 14 días respecto a un ictus, y serán necesarias nuevas investigaciones sobre la se-guridad y la eficacia de los fármacos durante el periodo agudo.
Tabla 3. Comparación de los resultados de eficacia y seguridad en los diversos ensayos Dabigatrán frente a warfarina
Rivaroxabán frente a warfarina Apixabán frente a ácido acetilsalicílico Apixabán frente a warfarina 110 mg 150 mg Warfarina 20 mg Warfarina 5 mg 81-324 mg 5 mg Warfarina
1,44 1,01 1,57 1,65 1,96 1,6 3,4 1,19 1,51 9 7 , 0 6 4 , 0 5 8 , 0 4 6 , 0 2 9 , 0 RR (0,74–1,13) (0,51–0,81)* (0,70–1,03) (0,33–0,65)* (0,65–0,95)* IC del 95% 1,34 0,92 1,20 1,34 1,42 1,1 3,0 0,97 1,05 Isquémico,† %/año Ictus, %/año 2 9 , 0 7 3 , 0 4 9 , 0 6 7 , 0 1 1 , 1 R R IC del 95% (0,89–1,40) (0,60–0,98)* (0,75–1,17) (0,25–0,55)* (0,74–1,13) 0,12 0,10 0,38 0,26 0,44 0,2 0,3 0,24 0,47 Hemorrágico, %/año 1 5 , 0 7 6 , 0 9 5 , 0 6 2 , 0 1 3 , 0 R R (0,17–0,56)* (0,14–0,49)* (0,37–0,93)* (0,24–1,88) (0,35–0,75)* 2,71 3,11 3,36 3,6 3,4 1,4 1,2 2,13 3,09 IC del 95%
Hemorragia mayor, %/año
9 6 , 0 3 1 , 1 4 0 , 1 3 9 , 0 0 8 , 0 R R (0,69–0,93)* (0,81–1,07) (0,90–1,20) (0,74–1,75) (0,60–0,80)* 0,23 0,30 0,74 0,5 0,7 0,4 0,4 0,33 0,80 IC del 95%
Hemorragia intracraneal, %/año
2 4 , 0 5 8 , 0 7 6 , 0 0 4 , 0 1 3 , 0 R R (0,20–0,47)* (0,27–0,60)* (0,47–0,93)* (0,38–1,90) (0,30–0,58)* 1,12 1,51 1,02 3,15§ 2,16§ 0,4 0,4 0,76 0,86 IC del 95%
Hemorragia gastrointestinal, %/año
9 8 , 0 6 8 , 0 0 5 , 1 0 1 , 1 R R ) 5 1 , 1 – 0 7 , 0 ( ) 6 8 , 1 – 0 4 , 0 ( * ) 9 8 , 1 – 9 1 , 1 ( ) 1 4 , 1 – 6 8 , 0 ( IC del 95% 1 6 , 0 3 5 , 0 9 , 0 8 , 0 2 1 , 1 1 9 , 0 3 5 , 0 4 7 , 0 2 7 , 0 IM, %/año 8 8 , 0 6 8 , 0 1 8 , 0 8 3 , 1 5 3 , 1 R R (0,98–1,87) (1,00–1,91)* (0,63–1,06) (0,50–1,48) (0,66–1,17) 2,43 2,28 2,69 1,53 1,71 2,7 3,1 1,80 2,02 IC del 95%
Muerte vascular,‡ %/año
9 8 , 0 7 8 , 0 5 8 , 0 0 9 , 0 R R (0,77–1,06) (0,72–0,99)* (0,73–1,10) (0,65–1,17) (0,76–1,04) 3,75 3,64 4,13 1,87 2,21 3,5 4,4 3,52 3,94 IC del 95% Muerte, %/año 9 8 , 0 9 7 , 0 5 8 , 0 8 8 , 0 1 9 , 0 R R (0,80–1,03) (0,77–1,00) (0,70–1,02) (0,62–1,02) (0,80–0,998)* IC del 95%
RR indica riesgo relativo; IM, infarto de miocardio. *Estadísticamente significativo.
†En el Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy y en el Apixaban vs Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation los ictus no especificados o in-ciertos se incluyeron en esta categoría.
‡En el Apixaban vs Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation, la muerte vascular incluyó tanto las causas cardiovasculares como el ictus hemorrágico. §Porcentaje de todos los participantes que presentaron una hemorragia mayor de origen gastrointestinal (p < 0,001).
Guías
La FDA de EEUU ha autorizado dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces al día y 75 mg dos veces al día para los pacien-tes con un deterioro grave de la función renal (una dosis que no se investigó en el RE-LY)23. La autorización de dabiga-trán por parte de la FDA fue seguida de un intenso debate sobre por qué no se había autorizado la dosis inferior (110 mg). La justificación dada se basó en la superioridad de la dosis de 150 mg para la prevención del ictus isquémico y en el hecho de que, tras un análisis detallado, no hubo ningún subgrupo de pacientes en los que el uso de una dosis infe-rior hubiera podido comportar una relación beneficio/riesgo más favorable23. En cambio, la autorización de la dosis de 75 mg para los pacientes con un deterioro grave de la función renal se basó en datos farmacocinéticos y en el correspon-diente modelo farmacodinámico, y no en datos de eficacia. La European Society of Cardiology recomienda una dosis más alta (150 mg) de dabigatrán para los pacientes con una puntuación HAS-BLED de 0 a 2 (la HAS-BLED es una pun-tuación de estratificación de la hemorragia para los pacientes con FA24) y una dosis de 110 mg para los pacientes con una puntuación HAS-BLED ≥ 325. Una actualización específica de 2001 de American College of Cardiology Foundation/
American Heart Association/Heart Rhythm Society sobre las
guías de American College of Cardiology/American Heart
Association/European Society of Cardiology recomienda el
empleo de 150 mg de dabigatrán dos veces al día como al-ternativa a warfarina en los pacientes con FA no valvular y sin un deterioro renal grave (aclaramiento de creatinina < 15 mL/min) ni hepatopatía26. La Canadian Cardiovascular So-ciety ha hecho la declaración que tal vez sea más atrevida,
recomendando el empleo de 150 mg de dabigatrán dos veces al día con preferencia a warfarina con algunas excepciones (dispepsia, hemorragia gastrointestinal, etc.)27. Esta sociedad sí recomendó una dosis más baja (110 mg) para los pacientes de edad > 80 años.
Rivaroxabán ha recibido recientemente la autorización de la FDA con una advertencia relativa al aumento de riesgo de ictus al suspender el fármaco. La autorización de apixabán continúa estando pendiente en el momento de redactar este artículo.
Cuestiones pendientes
Si los 3 anticoagulantes orales alternativos obtienen la auto-rización de la FDA, habrá más trabajo que hacer y preguntas que responder respecto al uso más efectivo de estos fármacos en la comunidad. Algunas de las posibles cuestiones y pro-blemas que pueden plantearse son las siguientes.
1. ¿Cómo trasladar los resultados de estos estudios a la práctica clínica real? ¿Serán la eficacia y seguridad obser-vadas en estos estudios similares a los riesgos de hemorra-gia observados en el contexto de la práctica clínica general en la comunidad? ¿Será el cumplimiento en la práctica ge-neral en la comunidad similar al observado en los ensayos aleatorizados? ¿Será mejor la aceptación por parte de los pacientes gracias a la menor necesidad de análisis de san-gre frecuentes?
Serán necesarios metanálisis para evaluar la posible hetero-geneidad en los diversos grupos de riesgo. Serán precisos
es-tudios de fase IV y registros de pacientes en la comunidad para mejorar nuestra base de conocimientos sobre los resul-tados obtenidos con estos fármacos, para identificar las áreas de controversia y para establecer con mayor certeza la forma de maximizar el beneficio y reducir el riesgo al mínimo me-diante una selección eficiente de los pacientes.
En los estudios se ha reclutado a pacientes con diferentes riesgos de ictus y con un cumplimiento diverso del tratamien-to con warfarina. Los 3 fármacos se emplearon en una amplia variedad de pacientes con FA, que iba desde los de máxi-mo riesgo que habían sufrido ya un ictus hasta los que tenían puntuaciones de CHADS2 más bajas. La mayoría exigieron al menos 1 factor de riesgo con la FA, de manera que los efectos beneficiosos de estos fármacos en los grupos de me-nor riesgo no se conocen todavía. El ensayo ROCKET-AF demostró específicamente que los pacientes tratados con ri-varoxabán que tenían un riesgo superior de ictus presentaron riesgos de ictus similares a los de los pacientes tratados con warfarina al tiempo que sufrían menos hemorragias intracra-neales e ictus hemorrágicos. Los análisis de subgrupos de pacientes de máximo riesgo (con una puntuación CHADS2 ≥ 3) de cada uno de estos ensayos mostraron que los nuevos anticoagulantes eran igual de seguros, si no más, que el trata-miento de warfarina.
El cumplimiento del tratamiento con estos fármacos de-biera ser más aceptable que el de warfarina. Estos fármacos ofrecen la posibilidad de utilizar una posología fija y cabe pensar que su uso da menos “trabajo”. Muchos fármacos co-munes dan buenos resultados a pesar de la toma dos veces al día (que es necesaria para dabigatrán y apixabán), mientras que rivaroxabán permite un uso una vez al día. La semivida más corta hace que estas nuevas medicaciones toleren menos dejar de tomar alguna dosis; sin embargo, la toma esporádica de warfarina lleva también al paciente fuera de la ventana terapéutica. Aunque la hemorragia gastrointestinal y otras hemorragias extracraneales son motivo de preocupación, el AVERROES demostró que apixabán es igual de seguro que ácido acetilsalicílico, un fármaco ampliamente utilizado y que causa menor inquietud, incluso en el uso en pacientes ancianos. Aunque ácido acetilsalicílico se utiliza en algunos pacientes con FA, principalmente por el riesgo hemorrágico existente con los anticoagulantes orales, estos nuevos fár-macos proporcionan una alternativa al ácido acetilsalicílico razonablemente segura y más eficaz. Los estudios de farma-covigilancia postcomercialización serán cruciales para deter-minar mejor la de esta medicación en la práctica clínica real. En el momento de redactar esta revisión, se han descrito va-rios episodios hemorrágicos mortales en todo el mundo con dabigatrán (en el RE-LY se produjeron hemorragias con pe-ligro para la vida, pero fueron significativamente menos fre-cuentes que con warfarina). Un futuro análisis cuidadoso de la FDA intentará determinar si estos episodios se producen con una frecuencia superior a la esperada en función de los datos de los ensayos clínicos28.
2. ¿Debe cambiarse el tratamiento de los pacientes en los que se emplea actualmente warfarina para pasar a estos nuevos fármacos?
En la mayoría de estos ensayos se estudió tanto a pacientes no tratados anteriormente con warfarina como a pacientes que
habían utilizado antes este fármaco. Según lo indicado por los análisis de subgrupos, los pacientes que habían recibido ante-riormente warfarina evolucionaron mejor con dabigatrán (150 mg) y apixabán y sus resultados no fueron peores con riva-roxabán. El cambio de tratamiento de warfarina a otro fármaco dependerá de diversos factores, como el cumplimiento previo de la monitorización de la ratio normalizada internacional, el TTR, la existencia de alguna complicación hemorrágica pre-via, la comodidad y la variabilidad de la dieta de los pacientes. Será necesario tener precaución en el cambio del tratamiento para pasar a alguna de estas nuevas pautas. Por ejemplo, a la vista de los resultados del ensayo ROCKET-AF, la FDA ha emitido una advertencia respecto al mayor riesgo de eventos trombóticos después de la interrupción del tratamiento con ri-varoxabán, una preocupación que será necesario estudiar con mayor detalle. En nuestra opinión, un paciente muy estable con warfarina que ha evolucionado bien durante un tiempo prolongado debe continuar probablemente con warfarina, que es un fármaco con una historia prolongada establecida y con unas recomendaciones sólidas basadas en la evidencia. 3. ¿De qué manera influirá el coste en las decisiones relati-vas al uso de cualquiera de estos fármacos?
Los nuevos anticoagulantes son caros, en especial en compa-ración con warfarina, y su penetcompa-ración en el mercado será pro-bablemente gradual. Es probable que los costes disminuyan con el aumento de la competencia y las fuerzas de mercado. Además, estos nuevos fármacos acumularán probablemente ahorros de costes al reducir la frecuencia de la monitorización de laboratorio y clínica que exige el uso de warfarina. Dabiga-trán puede ser ya un competidor económicamente viable, con una relación coste-efectividad razonable29. En los pacientes mal controlados se obtendría probablemente un beneficio con el uso de una alternativa a warfarina.
4. ¿Qué tratamiento inicial debe utilizarse en un paciente con FA de nuevo diagnóstico?
En estos ensayos se ha incluido a un porcentaje elevado de nuevos pacientes con FA que no habían recibido anterior-mente warfarina y que serán los candidatos más probables al uso de estos fármacos. La efectividad, la novedad, el coste, el perfil de efectos secundarios, la facilidad de la reversión y la comodidad de uso influirán probablemente en las decisiones de los médicos. En nuestra opinión, a menos que existan con-sideraciones de coste importantes que limiten las opciones disponibles ante un determinado paciente, recomendaríamos iniciar el tratamiento de un nuevo paciente con FA utilizando 1 de estos nuevos fármacos. En la actualidad, creemos que dabigatrán (150 mg dos veces al día) tiene una ligera ventaja respecto a rivaroxabán ya que se observó que era superior a warfarina y reducía significativamente el riesgo de ictus isquémico; sin embargo, en un paciente con un mal cum-plimiento, la pauta de administración una vez al día podría decantar la balanza hacia rivaroxabán. Si apixabán obtiene la autorización de la FDA, la elección pasará a ser más difícil, y se basará en gran parte en diferencias subjetivas, preferencias de los médicos y sus propias experiencias personales y co-modidad en el uso de estos fármacos. Mientras no se dispon-ga de mayor evidencia que facilite la diferenciación de las opciones de estos diversos fármacos, es probable que todos
ellos sean recomendados como alternativas a warfarina para la prevención del ictus en los pacientes con FA.
Conclusiones
Los anticoagulantes orales presentados aquí, como grupo, son al menos igual de eficaces que warfarina en la preven-ción del ictus cardioembólico en los pacientes con FA y pare-cen ser más seguros, con una menor frecuencia de complica-ciones de hemorragia intracraneal o ictus hemorrágico. Estos fármacos ofrecen una forma más cómoda y potencialmente más segura de mantener una anticoagulación óptima. Apor-tan una nueva respuesta a un amplio subgrupo de pacientes con FA que no han obtenido una protección con la anticoagu-lación oral debido a su rechazo, temor o errores de concepto sobre los riesgos y beneficios del tratamiento óptimo de las arritmias cardiacas que sufren. Estas alternativas más seguras a warfarina debieran alentar a los médicos a utilizar de mane-ra más amplia estos fármacos en los pacientes con FA. Estos nuevos anticoagulantes ofrecen ciertas ventajas pero lo que es más importante es que proporcionan una mayor amplitud de opciones y alternativas a los antagonistas de la vitamina K y constituyen un progreso real en la prevención del ictus.
Declaraciones de intereses
El Dr. Sacco ha formado parte del Consejo de Vigilancia de Datos y Seguridad del ensayo Apixaban Versus
Acetylsali-cylic Acid to Prevent Strokes (AVERROES) y ha colaborado
con el Population Research Institute de la McMaster
Uni-versity.
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