Suberose: mais do que uma pneumonite de hipersensibilidade…

REV PORT PNEUMOL VI (3): 195-204

PALESTRA/LECTURE

Suberose: mais do que uma pneumonite

de hipersensibilidade ...

Suberosis: more than hypersensitivity pneumonitis .. .

JC WJNCK*, J LU IS DELGADO**

RESUMO

A Pneumonite de Hipersensibilidade representa a forma de apresenta~ao cllnica mais frequente da Suberose. Contudo, o atingimento das vias aereas nalguns destes casos, a par da ocorrencia de um numero crescente de formas obstrutiva'i, torna por vezes complexa a abordagcm dlagnostica. Neste trabalho, descrevemos o envolvimento de algumas celulas e mediadores sohiveis do Llquido de Lava-gem Broncoalveolar na Suberose, procurando analisar alguns mecanismos etiopatogenicos da

doen~ obstruti-va das vias aereas e da Pneumooite de Hipersensibilidade.

REV PORT PNEUMOL 2000; VI (3): 195-104 Palavras cbave: Subcrosc, usma ocupacional, Javagem broncoalveolar

ABSTRACT

Hypersensitivity Pneumonitis is the most com-mon clinical presentation or Suberosis. However, airway involvement in some of these cases, associa-ted with the increasing number of obstructive syndromes, make diagnostic approach sometimes complex. In this work we describe the effector cells and mediators in Bronchoalveolar Lavage Fluid of Suberosis, analysing some of the ethiopathogcnic mechanisms of airways obstructive disease and Hypersensitivity Pneumonitis.

REV PORT PNEUMOL 2000; VI (3): 195-20-'

Key-words: Subcrosis, occupational a~thma, broncoal-vcolar lavage

*

Servi9o de Pneumologia, H.S.Jo1io e Faculdade de Mcdicina do Pono (Director: Prof Dr J Agostinho Marques)

**

Servi90 de lmunologia, H.S. Joilo c Faculdade de Medicina do Porto (Director: Prof Dr JA Flemi ng Torrinha)

REVLSTA PORTUGUESA DE PNEUMOLOGIA/PALESTRA

INTRODU<;AO

A Pneumonite de Hipersensibilidade (PH), tam-bern chamada de Alveolite Ah~rgica Extrinseca.

e

uma doenr;a pulmonar imunol6gica induzida pela

exposi-~ao continua a antigenios inalantes numa grande diversidade de ambientes ocupacionais (I). A Subero-sc ocupa, entre n6s, urn Iugar importante entre as causas de PH, esrando estabclecida a sua associar;ao

a

inaJar;ao de esporos de Penicilliumfrequentans nos trabalhadores da industria da corti~a (2, 3).

Nos anos 70, Pimentel c Avila (4,5), baseados em dados clfnicos, imunol6gicos e histopatol6gicos. descreveram oa Suberose a existencia de quadros clfnicos de Asma e Bronquite, para alem da Alveolite Alt~rgica Extr(nseca. Na nossa experiencia (6.7), a Pneumonite de Hipersensibilidade representa a forma de apresentar;ao clfnica mais frequente da Suberose, predominando em "broquistas" a trabalhar em fabri-cas de pequenas dimens5es (6) (Fig 1). 0 envolvimen-to bronquico naJguns destes casos, a par da ocorrencia

Fig. I - Nesta fa..;c de fahricn da~ rolha.\ o tr:tbalhador (broquistn) realiza a brocagcm dn prancha de conic;a no 1.cntido perpendicular ao scu comprimcnto

196 Vol. VI N° 3

de um numero crescente de formas obstrutivas, torna por vezes complexa a abordagem diagn6stica. Assim, num extremo. encontramos o doente tfpico, com uma forma aguda de Pneumonite de Hipersensibi lidade (Fig. 2) com repercussao sistemica marcada e grave atingimento da funr;ao respirat6ria (que recupera ap6s tratamento e afastamcnto) c, no outro, as forrnas cr6nicas progressivas levando ao "Pulmao em fav o" (Fig. 3). Pelo meio, cncontram-se os casos mais frequentes, com queixas respirat6rias discretas, emagrecimento e sfndrome ventilat6rio restritivo, caracterizando as forrnas cr6nicas nao progressi vas de PH. Nalguns destes casos, a existencia de sintomas bronquicos, associados por vezcs a hiperreactividade bronquica e/ou oscilac;oes sign ificativas do DEMI seriado (Fig. 4), podc confund ir o diagn6stico.

Assim, a melhor caracteriza~ao dos casos de Asma Ocupacional e Bronquite J·ndustJiaJ e do envolvimen-to das vias aereas nos trabalhadores da industria da cortir;a podera comribuir para a clarificar;ao do espcctro cllnico da Suberose.

JMUNOPATOLOGJA DA SUBEROSE:

llERSPECTlV AS PARA A CA RACTERJZA <;AO DA OOEN<;A DAS VI AS AEREAS'?

0 recurso

a

Lavagem Broncoalveolar (LBA) na invcstigar;ao da Suberose tem fomecidos novos dados na interpreta~ao do~ mecanismos imunopatogenicos envolvidos (8), tendo urn importante impacte na sua

oricma~ao diagn6stica (7). Assim, tal como noutras formas de PH, o lfquido de lavagcm broncoaJveolar (LLBA) mostra uma tfp ica alveolite linfocftica de celulas CD8+ (9).

A caracterizar;ao das sub-popularyoes de linf6citos CD8+ na PH tern sido alva de varios tmbalhos ( 10,11),

procurando definir 0 papel destas celulas na

patogene-se e diagn6stico da doen~a. Semenzato (10. 11 ) descre-vcu, no LBA de docntes corn PI I, urn predomfnio dos marcadores CD56 e CD57, sugerindo urn papel importante dos mecanismos citot6xicos na patogenia da PH. Na nossa experiencia, o fen6tipo

SUBEROSE: MAIS DO QUE UMA PNEUMONITE DE HlPERSENSIBlLIDADE .. ./JC WJNCK. J LUIS DELGADO

Maio/Junho 2000

Fig. 2- Oocrllc rJc 31 arms, rn:umhmdor. intcnwtlo pur quadro Jc Pilcumonitc de

J-lipcrscnsi-hilirJadc agudu (crepitat;ocs. fchrc c lcucm:itosc). T AC torikica mostrundo pudriio de tipo "vidru despolido" difuso

Fig. 3- Docntc de 43 anos, broquisla. intcrnadn pur ugravamcruo Ju dispncia,

cnwgrcdmcn-10, fcbrc. ''dubbi ng" digilul. T AC tor:1cicn rnostram.ln lihrosc pulenonar, assumindo imugcns tipo qulstico ("honcy-comhing")

REVISTA PORTUGUESA DE PNEUMOLOGIA/PALESTRA

600~---~

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l1

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Atastado

100

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0 G D 10

DIAS

:J Min. • Max. • Media

Fig. 4 - Docnlc de 56 anos. Lmbulhandu mltuna da'i caldcim., ("co1.imo.:rllo" da cunit;u). con• quadro clfn•eo e do LBA sugo.:rindo Pno.:umon1lC de Hipcr.>cnsihilidadc c com n.:gi,lo de DEMI com oscilawco; signilicauva.o; em pcrfodo de aclivicladc lahorJI (vuriah•hda-de di6m1 superior a 20% com C'lccsso de m:us de 3 di:Lo; em perfodo laboml em rclar;uo no afastamelllo)

te e tarnbem 0 dos linf6citos citot6xicos (CD8+CD29+ ), seguido das celulas com fen6tipo NK (CD8+CD57+, sobretudo, e tambem CDI6/56+) e de algumas celulas T TCRI+ (gamaldelta) (12). Estes dados apontam para a existencia de uma popular;ao hcterogenia de linf6citos citot6xicos no pulmao profunda, cuja expansao local podera estar relaciona-da com urn contacto anrig~nico previo, dado o predo-mfnio de celulas com uma expressao elevada do CD29 (a cadeia comum das integrinas beta 1 ); o seu significado na imunopatogenia da Suberose merecera estudos futuros.

Em trabalhos anteriores (6.7.13) procunimos tambem analisar, comparativamente aos doentes com

PI I, indivfduos com doenr;a obstrutiva das vias aereas. Estes estudos. tem revel ado que os doentes com asma

198 Vol. VI W3

bronquica se apresentam com urn numero de eosin6fi-los e uma relat;ao CD4/CD8 significativamente mais elevados no LLBA do que os doentes com PH e alem disso, neste grupo, o numero de neutr6filos correla-ciona-se significativamente com o tempo de exposit;ao.

A descrit;ao de quadros clfnjcos de asma bronquica eo papel de alguns acaros como importante fonte de alerg6nios em indfviduos tradicionalmente em risco de desenvolverem PH, como os fazendeiros e os criadores de aves (14,15) realt;am a imporrancia de uma melhor caracterizayao das formas com envolvimento bronquj-co nesses ambientes ocupacionais. Assim, exploramos o envolvimento de outras c61ulas inflarnat6rias, como os mast6citos e os eosin6filos, em corticeiros com asma bronquica, bern como o papel da resposta IgE ao

Penicillium frequentans.

SUBEROSE: MAIS DO QUE UMA PNEUMONITE DE HIPERSENSIBJLIDADE ... /JC WINCK, J LUIS DELGADO

OS MASTOCITOS NA SUBEROSE

Os mast6citos slio celulas classicameme implica-das ml patogenia da asma bronquica (16), mas o seu papel em doen~as do interstfcio pulmonar tern vindo a ser progressivamente demonstrado, nomeadamente naquelas que cursam com fibrose ( 17). No sentido de avaliar a participa~ao de mast6citos na Suberosc, estudamos 3 1 doentes com sin to mas respirat6rios associ ados

a

exposi~.fio na industria da cortic;a, procu-rando correlacionar as diferentes formas de apresen-tac;ao cHnica com os dodos do LBA (I 8).

Neste trabalho pudemos verificar que o aumento de mast6citos no lavado broncoalveolar caracteriza as Pneumonites de Hipersensiblidade, uma vez que o scu numero nlio esta aumentado em doentes igualmentc expostos mas sem evidencia de envolvimento

pulmo-nar intersticial. Verificamos tambem que o numcro de mast6citos no LBA se correlaciona directamente com o coeficiente de Tiffeneau (rela<;lio VEMS/CVF) i.e., um numero menor de mast6citos nos doentes com maior obstruc;ao bronquica. Isto poden1 rcpresentar a existencia de celulas desgranuladas nestes doentes, nao identificadas pelo metoda histoqufmico utilizado (azul de toluidina), e/ou a associa<;lio dos mast6citos

as

formas intersticiais, sem envolvimemo das vias aereas.

No nosso estudo encontramos uma corrcla<;ao inversa entre os mast6citos do LBA e pnrametros funcionais rcspirat6rios habitualmente alterados em docntes com patologia pulmonar intersticial ( I 9) - a Capacidade Pulmonar Total, a Capacidadc Vital e a difusao do CO (DLCO), dados que reforc;am a hip6tese da interven<;lio dos mast6citos alveolares na fi siopato-logia das formas cHnicas de Suberose com envolvi-mento intersticial, onde poderlio estar em parte relacio-nados com a activa<;ao de fibroblastos no pulmao profundae a consequente fibrose intersticial (8.20).

ANTlCORPOS I'ARA 0 PENICILUUM FREQUENTANS NA SUB EROSE

0 doseamento dos anticorpos para os antigenios Maio/Junho 2000

inalados constitui urn importante auxiliar no dia-gn6stico das doen<;as ocupacionais, podendo a sua detec~ao contribuir para uma identifica~ao mais precoce da doenc;a. No caso dos anticorpos precipitan-tes, embora a sua presen~a seja considerada na maio-ria dos "guidelines" como criterio diagn6stico major (21), actualmente pensa-se constituirem apenas urn marcador de exposi~ao (22). Recentemente, tern sido introduzidos metodos imunoqufmicos mais sensfveis, permitindo uma quantifica~ao mais precisa dos anticorpos e uma melhor caracteriza<;ao da sua especi-ficidade (23). Tambcm na Suberose, quando avaWi-mos por nuoro-enzimo-imunoensaio (lmmunoCAP) anticorpos para o Penicillium freguentans no soro e no lavado broncoalveolar (13), encontramos nfveis elevados de lgG especftica nos doentes co1n Pneumo-nite de Hipersensibilidade enos casas com precipiti-nas positivas. Por outro \ado, nesse mesmo estudo, os nfveis de lgG especffica no LBA, mas nao no soro, correlacionaram-se inversamente com a fun<;lio pulmonar e com a intensidade da inflama<;ao no LLBA.

No que se refere aos I I doentes com asma bron-quica que inclufmos, nao foi possfvel demonstrar IgE especffica para o Peniciliumfrequentans em nenhum caso, havendo contudo IgE especffica para uma mistura de fungos (CAP RAST para mxl ) em dois casas e JgE especffica para acaros de armazenamento (Acarus siro e Tyrophagus pwrescencia) num outro. Estes dados nao parecem implicar a sensibiliza<;lio alergica ao Penicilium frequentans na etiologia da Asma Bronquica dos coniceiros, sugerindo que outros alergenios presentes no mesmo an1biente ocupacional possarn estar envoi vidos, pelo menos em alguns desses doentes.

OSNEUTROFaOSNASUBEROS~

Os neutr6filos tern sido implicados na fase inicial das formas agudas de PH, e o seu envolvimento na patogenia do Enfisema parece tam bern estar estabele-cido (24, 25). Na Suberose, num grupo de 20 doentes

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com sintomas respirat6rios associados ~ exposi~ao na industria da corti~a (13), nos 11 doentes com Asma Bronquica encontnimos uma correla~ao inversa entre a contagem total de neutr6fil os e os volumes pulmo-nares (Capacidade Pulmonar Total, r=-0.71; e Capaci-dade Vital For~ada, r=-0.58, p=0.06) e uma correla-s:ao positiva com o tempo de exposicorrela-s:ao (r=0.70; p=0.03). Estes dados poderao sugerir que na asma bronquica dos corticeiros a inflarna~ao broncoalveotar esta relacionada com a tonga exposi~ao ocupacionaJ

~ poeiras da cortis;a.

OS EOSINOFILOS NA SUB EROSE

Os eosin6filos tern sido implicados na patogenese de varias doen~as pulmonares, desde as intersticiais ate

a

asma bronquica (26). Por outro lado, vanos

estudos em doentes com Asma Bronquica, tern demonstrado urn aumento dos eosin6filos presentes no compartimento broncoalveolar que varia com a gravidade e a etiologia (27,28). Alem russo, urn estudo recente sugere que a presenya de eosin6filos do

espa~o alveolar se correlaciona com a deteriorayao noctuma da funyao pulmonar (29).

No sentido de esclarecer a rcla~ao emre a inna-mayao eosinofilica e a asma bronquica dos corticei-ros, estudamos 17 trabaJhadores da 1 ndustria dn Cortiya com asma. De acordo com o registo de debi to expirat6rio maximo instantanco (DEMI) seriado, classificamos os doentes em 2 grupos: 8 com Asma Ocupacional (analise visual do grafico de DEM I seriado revelando variayao significativa corn a cxposis:ao) (Fig. 5) e 9 com Asma nao Ocupacional (Fig. 6) (30). Nao encontramos diferenyas estatistica-mente significativas entre o grau de obstru~ao,

hiper-600~---~ 200

500

-400

c:

E

-d,

300

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200 100

.Atastado

A tlaballlar

o ,~---3---4---,-"~---~10 DIAS

-0- Min. • Max. - Medic

Fig. 5 - Docnte de 38 anos, trabulhando m• scc~ao de moagcm (granula~lio da coni~a). com qucixas usmotifonncs com agravamcmo ocupacional c rcgisto de OEM I revel undo, i\ inspcc<;iio visual, variac;llo signilic01ivu com a cxposi~ilo

SUB EROSE: MAIS DO QUE UMA PNEUMONITE DE HIPERSENSlBILlDADE .. ./JC WINCK, 1 LUIS DELGADO

600~---~

Atastado

A

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10 10

DIAS

-m Min. • Max. -·- Medio

Flg.6 - Docutc de 58 anos, rabancutlor. ex-fwnador. com sfndrnmc vcntilat6rio ohstrutivu rcvcrsrvcl c registo de DEMini\o u•ostrando,

a

inspccc;IIo visual, variar;ao signilicat i-va cum u exposi~ao

reactividade bronquica e atopia entre os dois grupos (Quadro I). Contudo, os doentes com asma ocupacio-nal apresentavam uma maior eosinofilia do LBA (Quadro ll), sugerindo uma maior intensidade da

inflama~ao eosinofilica neste s ub-grupo.

COMENTARIO

A

semelhan~a dos fazendeiros, em que se tern

vindo a demonstrar lllll risco aumentado de outras

doen~as respirat6rias para alem da PH (como a Bronquite Cr6nica ou Asma) (14.31,32), os corticeiros poderl'io estar expostos, para alem dos fungos , a outros antigenios potencialmente envolvidos na etiologia da doen~a obstrutiva das vias aereas (33). No caso da asma dos corticeiros, os nossos dados prelimi-nares sugerem que ela nao se deve

a

sensibiliza~ao a

Maio/Junho 2000

urn unko alergenio presente no ambiente ocupacional como o Penicilliumfrequentans mas sim que alerge-nios distintos poderao estar implicados na asma ocupacional de diferentes lrabalhadores ou que um mecanismo inflamat6rio associ ado

a

inala~ao cr6nica de poeiras de co11ti~a seja predominante na sua fisio-patolog ia.

Ass im, o amplo espectro de apresenta~ao clinica que a inala~ao de partfculas organicas pode condicio-nar e as diticuldades no diagn6stico subjacentes, Lem levado alguns autores a propor uma nova

classifica-~ao das doen~as de hipersensibilidade induzidas por poeiras orgarucas (Quadro ill), onde, para alem das formas aguda e cr6nica da PH, se devem tambem incluir as Doen~as das Vias Aereas (34). Na Suberose, parece-nos tambem haver alguma evidencia de que existem, para alem das formas de PH agudas progres-s ivaprogres-s (requerendo corticoterapia) e nao progreprogres-sprogres-sivaprogres-s

REVISTA PORTUGUESA DE PNEUMOLOGIAIPALESTRA

QUADROI

Caracterfsticas clinicas c funcionnls dos doentes com Asma Ocupacionul c nlio Ocupacional Asma Ocupuclonul Asma Niio Ocupuclonul I'

(n=8) (n=5) (Wilcoxon) I dude 40.3±8.2 46.0± 10.4 0.686 TcmpoEx1' 20.0±8.4 23.0±10.0 0.500 VEMS % 94.3 ±32.2 8 1.7±23.6 0.893 VR % 129.0±37.0 144.4±5!W 0.465 Atopia 217 1/4 IIRU 515 213

Tempo Exp-Tcmpo de Exposu;ao (anos): VEMS%-Volumc Expm1!6no M:ix111m nn I'' segu ndo (% do tc6rico); VR-Volumc Rcsidual (% do tc6rico): HRB-Hipcrrcactividauc Br6nquiC<J

QUADROll

Caracteristicas do Liquido de Lavagem Broncoalveolardos doentes com Asma Ocupacional c nao Ocupacional

Asma Ocupacional Asma Nao Ocupacional p (n=8) (n=S) (Wilcoxon) Cel (xlOs/ml ) 2.3±2.5 3±1.8 0.138 Mac% 72.8±21 .7 86.3±8.2 0.225 Linf% 23.8±22.8 11.3±7 0.686 Neut % 1.6±1.3 1.7±1.9 0.687 Eos% 1.7±2.5 0.24±0.33 0.043 Mast% 0.05±0.09 0±0 0.180

Cei-Celularidade Total; Mac%-% de Macr6fagos Alveolarcs; Linf% -%de Linf6ci tos; Neut% -%de Neutr6tilos: Eos% -%de Eosin6filos: Mast%-% de Mast6citos

(com recupera~ao espontii.nea ap6s evic~ao aJergeni-ca), as PH cr6nicas olio progressivas (estabilizando ou desaparecendo espontaneamente ou com o tratamen-to) e todas as formas de Doen~a das Vias Aereas. Por vezes, urn mesmo doente pode apresentar varias destils formas, como por exemplo o caso de urn doente com uma forma cr6nica progressiva e ataques agudos interrnltentes (35).

Embora os efeitos biol6gicos da inala~ao das poeiras de corti9a nlio estejam completamente esclare-cidos e o papel de outros aJergenios presentes no ambiente ocupacionaJ da industria da corti~a se possa colocar, a investiga~ao da resposta imunol6gica e inflamat6cia do pulmao profunda, e a avalia~lio funcio-nal pulmonar no ambiente profissionaJ contribui para uma melhor defini~ao do espectro clinico da Suberose.

SUBEROSE: MAIS DO QUE UMA PNEUMONITE DE HrPERSENSIBILIDADE .. ./JC WlNCK, J LUIS DELGADO

QUADROID

Docnc,:as de Hipcrscnsihili<ladc sndut.idas pnr Pnciras OrgfiniCll~

(udptudo du n.:f. 6). Hli evidcnl'ia de que todas as fornws pmll:n1o cxistir sw Subcrosc I - Pne111mmite de Hipersensibilidatlt: A-Aguda A I - Progrcssiv<s A2 - Nao Progressi va 13 - Cr<\uica B I - Progrcssi va 132 - Nllo Progressi vn

II -IJaellfU das vias Aereas A- Bronquite Cr6nica

B- Ohstrur;ao Cronica tlo Fluxo Acrco C- Asma Bronquica

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