INTRODUCCIÓN
El ronquido habitual durante el sueño, signo guía del aumento
de resistencia de la vía aérea superior, es extremadamente
fre-cuente durante la infancia. Su incidencia se estima en un 10%
entre la población preescolar y escolar [1-10]. El pico máximo
de incidencia aparece sobre los 2-3 años, y el declive de ésta
ocurre después de los 9 años de edad [11]. No se han definido
los criterios polisomnográficos para diferenciar el ronquido
ha-bitual o ‘inocente’ (el ronquido haha-bitual no se asocia a
fragmen-tación del sueño, desaturaciones ni hipoventilación alveolar) del
ronquido que sí se asocia a consecuencias adversas.
Con todo, y a modo de consenso [12], se ha establecido que,
de entre todos los niños que presentan un ronquido habitual, un
2-3% presentarán enfermedad clínica relevante [13]. Así, la
ra-tio entre ronquido habitual y síndrome de apnea obstructiva del
sueño (SAOS) es entre 3:1 y 5:1.
Por otro lado, es importante mencionar el rápido
incremen-to en las dos últimas décadas de la prevalencia de la obesidad
infantil, que ha provocado un cambio de las características
de-mográficas y antropométricas del niño referido a la unidad de
sueño para la evaluación del ronquido habitual. En los Estados
Unidos, a principios de los años noventa, menos de un 15% de
los pacientes pediátricos remitidos a una unidad de sueño era
obeso; estos datos contrastan con los datos obtenidos en los
úl-timos 2-3 años, que demuestran que más de un 50% de los niños
remitidos por sospecha de SAOS a nuestra unidad de sueño
(University Sleep Center, University of Louisville, Louisville,
Kentucky, Estados Unidos) cumple los criterios de obesidad
(índice de masa corporal z score > 1,57) [14].
Así pues, y considerando que la obesidad desempeña un
pa-pel importante en la fisiopatología de la obstrucción de la vía
aérea superior durante el sueño, y que desde el punto de vista
fi-siopatológico tanto la hipertrofia adenoamigdalar como el
de-pósito de grasa en estructuras de la vía aérea superior
desempe-ñan un papel en el SAOS [15], nuestro grupo ha propuesto dos
grupos o tipos de SAOS en niños [16]: el llamado SAOS tipo I,
que se asocia a una marcada hipertrofia adenoamigdalar en
au-sencia de obesidad; y el SAOS tipo II, que principalmente
pre-sentará obesidad y una moderada o incluso leve hipertrofia
ade-noamigdalar. En este contexto, se podría incluir una tercera
ca-tegoría, SAOS tipo III, que incluiría aquellas presentaciones
acompañadas de malformaciones craneofaciales o
enfermeda-des neuromusculares (por ejemplo, síndrome de Crouzon-Apert,
síndrome de Pierre Robin, síndrome de Down, síndrome de
Gol-denhar, acondroplasia, mielomeningocele y parálisis cerebral).
Cabe decir que no existe suficiente evidencia para añadir este
último subtipo, y se necesitarán estudios de metaanálisis de
es-tas condiciones con atención a sus únicas características
clíni-cas para la definitiva incorporación de este último subgrupo.
Además, sería también posible y necesario añadir un cuarto
grupo de SAOS, el de pacientes con mala oclusión dental, que
también muestran un perfil clínico distinto, pero que de
mo-mento sigue mal definido [17].
Nuestro objetivo es revisar las consecuencias
neurobiológi-cas adversas más relevantes asociadas al SAOS infantil, como
las alteraciones cognitivoconductuales y la excesiva
somnolen-cia diurna; discutir, también, el papel del estrés oxidativo y la
inflamación sistémica en su fisiopatología, y cómo la
suscepti-bilidad individual y el estilo de vida pueden provocar
diferen-cias importantes que tienen que ver con la varianza en el
fenoti-po; y, finalmente, proponer una nueva clasificación con dos
sub-tipos de pacientes con SAOS (sub-tipos I y II), así como las
diferen-tes manifestaciones clínicas de estas dos entidades.
CONSECUENCIAS NEUROBIOLÓGICAS DEL SÍNDROME DE APNEA DEL SUEÑO INFANTIL
Resumen. Introducción y desarrollo. Los trastornos de sueño en general, y más específicamente los relacionados con el sín-drome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) en niños, se presentan asociados a disfunciones cognitivas y conductuales. Tan-to la restricción como la fragmentación del sueño y la hipoxia intermitente están involucradas en la fisiopaTan-tología que provo-ca esta comorbilidad neurobiológiprovo-ca. Los meprovo-canismos que aprovo-caban por provoprovo-car estas alteraciones neuroconductuales pare-cen implicar múltiples vías biológicas, especialmente el estrés oxidativo y la inflamación sistémica. Conclusiones. El papel de la susceptibilidad interindividual, sumado a las condiciones medioambientales y de estilo de vida, puede explicar de manera sustancial la varianza en el fenotipo. Además, el prototipo clínico del paciente remitido a una unidad de sueño infantil por ronquido habitual ha evolucionado en los últimos 15 años. Se está pasando del paciente que presenta una hipertrofia adeno-amigdalar sin obesidad asociada (tal como ocurría a principio de los años noventa) al prototipo de paciente que acude a nuestra unidad de sueño con una ligera o moderada hipertrofia adenoamigdalar, y de biotipo obeso muy similar a la del pa-ciente adulto con SAOS. Por ello, proponemos la nomenclatura de SAOS infantil en tipo I y tipo II, y discutimos sus diferentes manifestaciones y curso clínico. [REV NEUROL 2008; 47: 659-64]
Palabras clave. Déficit neurocognitivos. Excesiva somnolencia diurna. Obesidad. SAOS infantil.
Aceptado tras revisión externa: 13.10.08.
a Unidad Pediátrica de Trastornos del Sueño. Servicio de Neurología.
Hos-pital Universitari Sant Joan de Déu. Esplugues de Llobregat, Barcelona, España. b Division of Pediatric Sleep Medicine. Department of Pediatrics.
University of Louisville. Louisville, Kentucky, Estados Unidos.
Correspondencia: Dr. Óscar Sans Capdevila. Unidad Pediátrica de Tras-tornos del Sueño. Servicio de Neurología. Hospital Universitari Sant Joan de Déu. Pg. Sant Joan de Déu, 2. E-08950 Esplugues de Llobregat (Barce-lona). E-mail: [email protected]
© 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA
Consecuencias neurobiológicas del
síndrome de apnea del sueño infantil
CONSECUENCIAS DEL SAOS INFANTIL
En los últimos años, hemos empezado a entender que los
tras-tornos de sueño, en general, y el trastorno respiratorio durante
el sueño, en particular, pueden provocar importantes
comorbili-dades que afectan a los sistemas nervioso central,
cardiovascu-lar y metabólico, al crecimiento somático del niño e, incluso, a
la calidad de vida del paciente. Estudios publicados que han
usa-do un modelo animal de roeusa-dores con SAOS [18-35] han
com-probado que es muy probable que muchas, si no todas, de estas
complicaciones multiorgánicas compartan un mecanismo
pato-génico común, que se activa mediante las interacciones
produ-cidas por la hipoxia y la hipercapnia intermitentes, así como por
los repetidos cambios de presión intratorácicos y los arousals
episódicos.
Consecuencias de la fragmentación del sueño en niños
A pesar de que la fragmentación experimental del sueño y su
impacto sobre las actividades de la vida diaria no se han
estudia-do adecuadamente en niños, se han encontraestudia-do relaciones
signi-ficativas entre el grado de alteración durante el sueño y la
mag-nitud de los cambios conductuales [3,36-40]. La hiperactividad
e inatención durante el día se asocian con un sueño no reparador
y, de manera inversa, una mejoría en los patrones de sueño
con-lleva una mejoría de la conducta [41,42]. Una restricción aguda
por una noche del tiempo total de sueño en niños provoca la
apa-rición de una conducta desatenta durante el día [43].
Si la restricción de sueño se extiende a siete noches, lo que
se observa es la aparición diurna de un comportamiento
oposi-cional y desatento [43].
Una reciente evidencia científica demuestra que los
trastor-nos conductuales que presentan los pacientes con SAOS están
más ligados a la disrupción del proceso de sueño
(fragmenta-ción de sueño), incluso por encima de los derivados de la
reduc-ción de las horas totales de sueño [43-46].
Consecuencias cognitivoconductuales del SAOS en niños
Las consecuencias cognitivoconductuales del SAOS, así como
el pobre rendimiento escolar que presentan estos pacientes, son
unas comorbilidades bien descritas y caracterizadas en la
litera-tura [36,38,47-56]. También se han descrito problemas de
exce-siva somnolencia diurna, hiperactividad y agresividad en niños
que presentan ronquido habitual, aun cuando el SAOS no esté
presente [57-63].
El mayor interrogante en la asociación del SAOS con los
trastornos cognitivos radica en el hecho de que no todos los
ni-ños afectos de SAOS manifiestan alteraciones
cognitivoconduc-tuales, lo que sugiere que tal vez existen otros factores que
des-empeñan un papel en dicho proceso [63].
Nuestro grupo sugirió que los pacientes que asociaran el
SAOS con un mayor índice de masa corporal presentarían una
mayor vulnerabilidad cognitiva. Actualmente, estamos
realizan-do estudios poblacionales más extensos que nos permitirán
pro-fundizar en esta hipótesis e identificar el potencial papel de la
inflamación sistémica en la, a priori, aumentada susceptibilidad
cognitiva de los niños obesos ante el SAOS [63]. Es importante
destacar que tanto la obesidad como el SAOS son enfermedades
inflamatorias sistémicas [64-70].
Tomando como base este marco conceptual [70,71], hemos
mostrado en un estudio poblacional realizado en niños con y sin
ronquido habitual que aquéllos que presentan SAOS tienen
ni-veles más elevados de proteína C reactiva, y que, además,
cuan-to mayor sean escuan-tos valores de proteína C reactiva, mayor es la
probabilidad de presentar un peor rendimiento cognitivo en
com-paración con los niños controles [72]. Así, cuando medimos la
magnitud de la respuesta a la inflamación sistémica asociada al
SAOS mediante los niveles matutinos plasmáticos de proteína
C reactiva, éstos aparecen como un potencial marcador del
ries-go de presentar déficit cognitivos secundarios al SAOS. Sin
em-bargo, es muy posible que el uso de más de un marcador sea
ne-cesario para predecir mejor el riesgo de déficit cognitivos, entre
otros, en el contexto de un SAOS infantil, de modo que la
pro-babilidad de morbilidad relacionada con el SAOS podrá
calcu-larse en función de los niveles de ciertos marcadores, que
pro-porcionan estimaciones de riesgo independientes.
Otra evidencia de vulnerabilidad determinada a nivel
gené-tico es el de la variante alélica del gen que codifica a la
apolipo-proteína E [73]. La presencia de la apolipoapolipo-proteína
ε4 se ha
aso-ciado con un aumento del riesgo de presentar enfermedad de
Alzheimer, ateroesclerosis, mayor incidencia de enfermedad
car-diovascular y SAOS en adultos [74,75]. Nuestro grupo
descri-bió que los niños con SAOS no sólo presentaban una mayor
in-cidencia en la expresión de la apolipoproteína
ε4, sino que estos
pacientes fueron los que obtuvieron un peor rendimiento
cogni-tivo durante la realización de baterías neurocognitivas
estanda-rizadas [73]. La asociación de los polimorfismos de la
apoli-poproteína E con el SAOS pediátrico la han corroborado otros
autores [76].
Creemos, además, que es importante incorporar
informa-ción relacionada con elementos medioambientales, como la
nutrición (por ejemplo, la lactancia materna [77] o el contenido
de grasas saturadas o insaturadas en las comidas [30]),
infec-ciones víricas recurrentes, exposición pasiva o activa al humo
del tabaco, nivel de actividad física, intensidad de la actividad
intelectual, ya que todos estos factores pueden modificar la
fi-siopatología y aumentar el riesgo de presentar SAOS, así como
modificar la susceptibilidad a las consecuencias de la
enferme-dad [70,77].
Las interacciones entre gravedad de la enfermedad y
deter-minantes genéticos y ambientales están resumidas en la figura.
Acerca de la mejoría cognitivoconductual que experimentan
los pacientes con SAOS una vez realizado el tratamiento
efecti-vo pertinente (adenotonsilectomía) [48,78-83] dentro del
tiem-po adecuado [84], nos parece imtiem-portante mencionar que estos
estudios se refieren al subtipo de SAOS que nosotros
propone-mos como tipo I y que no se dispone de estudios científicos que
arrojen luz acerca de cuál es la respuesta al tratamiento que
pre-sentan aquellos pacientes afectos de SAOS tipo II. Además,
de-bemos poner énfasis en el hecho de que faltan estudios sobre la
eficacia y éxito de curación en el SAOS tipo I con
adenotonsi-lectomía, y que los resultados de los estudios realizados hasta
hoy sugieren un porcentaje de mejoría alrededor del 85-90%;
con todo, el porcentaje de normalización del trastorno
respirato-rio durante el sueño es mucho más bajo, y es sólo alrededor del
50% en niños no obesos [85,86].
Desde nuestra experiencia, podemos decir que los niños con
SAOS tipo II presentan un fenotipo muy parecido al que
presen-tan los adultos afectos de SAOS. La obesidad en niños los hace
más susceptibles a presentar unos peores resultados de
com-prensión lectora y abstracción matemática en comparación con
sus homólogos no obesos (este hecho hace que estos niños
obe-sos sean repetidores de curso) y, además, los hace más
suscepti-bles de presentar el SAOS [64-66].
En resumen, la obesidad y el SAOS pueden afectar las
fun-ciones cognitivas en niños. La coexistencia de las dos entidades
en el mismo paciente, como podría ser en el SAOS tipo II,
im-plicaría una exacerbación de la gravedad en la respuesta de la
inflamación sistémica mayor a la que provocarían ambas
enti-dades por separado (Figura).
Hasta el momento de realizar esta revisión, no conocemos
de la existencia de estudios que examinen si el tiempo de
evolu-ción del SAOS antes del tratamiento modifica la reversibilidad
de las consecuencias de la enfermedad después de éste [16,63].
Tenemos la tentación de especular que cuanto más tiempo
lleve el paciente con los síntomas, menos probable será una
re-cuperación total después del tratamiento. Del mismo modo, el
efecto de la edad a la que se desarrolla el SAOS puede
modifi-car la frecuencia y gravedad de las comorbilidades, así como
in-fluenciar en el grado de reversibilidad después del tratamiento.
Por ello, creemos imperativa la realización de estudios que
tengan en cuenta todas estas consideraciones en su diseño y que
nos ofrezcan importante información en cuanto a la existencia
de períodos de vulnerabilidad al SAOS durante la infancia.
Los mecanismos específicos por los que el SAOS provoca
estos déficit neurocognitivos no están bien definidos. Muy
posi-blemente, tanto la fragmentación de sueño como la hipoxia
in-termitente provocadas por el SAOS provocan alteraciones en el
sustrato de los neurotransmisores en el córtex prefrontal, lo que
resulta en disfunción ejecutiva [84,87-89] y puede, además,
pro-vocar pérdida neuronal [18,90].
Excesiva somnolencia diurna
La prevalencia de la excesiva somnolencia diurna en niños con
SAOS no está muy clara, probablemente debido al hecho de que
ésta depende de la percepción de los cuidadores, ya que muchas
veces el niño es incapaz de verbalizar los síntomas. En los
últi-mos años, y con el uso de cuestionarios que evalúan
comporta-mientos asociados a la excesiva somnolencia diurna, se ha
esti-mado una prevalencia entre el 40-50% [91]. Cuando la
medi-ción de la excesiva somnolencia diurna se realiza de manera
ob-jetiva, mediante los test de latencias múltiples, se ha observado
una prevalencia aproximada entre niños con criterios de SAOS
que presentan excesiva somnolencia
diur-na entre el 13-20% [62,92].
Así, aplicando estos conocimientos a
nuestra clasificación del SAOS en tipos I
y II, podemos decir que en el SAOS tipo I,
la desatención y la hiperactividad serán
los síntomas diurnos, que se
correlaciona-rán con la excesiva somnolencia diurna
(bajos valores en el test de Epworth
modi-ficado para niños). Por el contrario, en el
SAOS tipo II veremos que el niño
presen-tará frecuentes episodios en los que se
queda dormido frecuentemente durante la
realización de actividades de la vida
dia-ria, como estando en clase, en coche,
vien-do la televisión, etc. (altos valores en el
test de Epworth modificado para niños).
Una de las preguntas que nos
sobre-viene ante estas observaciones es la de si
es posible detectar mediante las medidas
obtenidas en el estudio polisomnográfico
a aquellos pacientes con SAOS que
pre-senten un riesgo incrementado de padecer excesiva
somnolen-cia diurna. Con este objetivo, decidimos examinar la magnitud
de fragmentación del sueño inducida por el SAOS tanto en
ni-ños como en adultos, diferenciando entre arousals espontáneos
y respiratorios. De entre una cohorte de más 600 niños y más de
300 adultos, observamos que la proporción de arousals
espon-táneos iba disminuyendo a favor de la proporción de arousals
respiratorios, que aumentaban en función de la gravedad del
SAOS [93,94]. Estos hallazgos sugieren que tanto niños como
adultos intentan preservar la homeostasis del sueño y, al llegar a
ciertos índices de apnea-hipopnea (índices diferentes para niños
y adultos), la presión de sueño por un exceso de fragmentación
de éste se empezará a acumular [93]. Será importante en un
fu-turo cercano identificar aquellos marcadores biológicos que
proporcionen una estimación coherente de excesiva
somnolen-cia diurna en niños, ya que el test de latensomnolen-cias múltiples acarrea
demasiado esfuerzo y gasto.
Calidad de vida y depresión
Existe suficiente evidencia en la bibliografía que indica que el
SAOS y la obesidad provocan una importante disminución en la
calidad de vida de estos pacientes, en especial cuando el SAOS
y la obesidad se asocian [16,94-100]. Más todavía, cuando el
SAOS se trata adecuadamente, la calidad de vida de estos niños
mejora [94].
Como ya hemos comentado con anterioridad, la mala
cali-dad del sueño debida al SAOS puede traducirse durante el día
en incremento de fatiga, que repercutirá en problemas de
con-centración, irritabilidad, ánimo depresivo y disminución del
in-terés en las actividades de la vida diaria. Estos problemas de
funcionamiento diurno pueden ocasionar dificultades en otros
aspectos de la vida del niño, como en la relación con la familia
y sus compañeros [100], o en la participación en actividades
fí-sicas y deportivas.
CONCLUSIONES
Del ramillete de enfermedades asociadas al ronquido habitual y
al SAOS, las comorbilidades que se presentan con mayor
preva-Figura. Modelo triple de riesgo del síndrome de apnea obstructiva del sueño.lencia son aquéllas que afectan a los sistemas cardiovascular,
me-tabólico y nervioso central. La coexistencia de SAOS y obesidad
conlleva aumentadas cifras de morbilidad, peor respuesta al
tra-tamiento y, además, se asocia a un fenotipo clínico distintivo.
Dentro de las afectaciones neuroconductuales asociadas al
SAOS, destacamos las afectaciones cognitivas, conductuales
(hi-peractividad, desatención, irritabilidad, etc.) y de excesiva
somnolencia diurna. Todas estas complicaciones derivadas del
SAOS, que se ven potenciadas por la presencia de obesidad, se
pueden acompañar de problemas en la esfera de lo afectivo,
con alteraciones en el estado de ánimo, lo que interfiere en las
actividades de la vida diaria y en las relaciones interpersonales
del niño.
La fisiopatología asociada a estas comorbilidades está
ínti-mamente relacionada con la fragmentación del sueño, la
hipo-xia intermitente, y la hipercapnia episódica ligada al SAOS, que
activan mecanismos de estrés oxidativo e inflamación sistémica
y provocan afectaciones multisistémicas.
La heterogeneidad genética asociada al estilo de vida
resul-ta clave para explicar cómo dos pacientes con el mismo nivel de
SAOS (igual gravedad) pueden presentar diferentes respuestas a
los efectos adversos de la enfermedad, así como al tratamiento.
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NEUROBIOLOGICAL CONSEQUENCES OF SLEEP APNEA SYNDROME IN CHILDREN
Summary. Introduction and development. Sleep disorders in general, and more specifically those related to obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) in children, are associated with cognitive and behavioural dysfunctions. Both restriction and fragmentation of sleep as well as intermittent hypoxia are involved in the pathophysiological alterations triggered by this neurobiological comorbidity. The mechanisms that eventually give rise to these neurobehavioural disorders appear to involve a number of biological pathways, particularly oxidative stress and systemic inflammation. Conclusions. The role played by inter-individual susceptibility, together with the environmental conditions and lifestyle, may account for the larger part of the variance in the phenotype. Moreover, the usual clinical prototype of the patient referred to a children’s sleep unit due to snoring has evolved a lot in the past 15 years. We have gone from the patient who presents adenotonsillar hypertrophy with no associated obesity (as was the case in the early nineties) to the prototype of a patient who visits our sleep unit with a slight or moderate adenotonsillar hypertrophy, and with an obese biotype that is very similar to that of the adult patient with OSAS. For this reason we therefore propose the use of the terms type I and type II OSAS in children, and their different manifestations and clinical course are discussed. [REV NEUROL 2008; 47: 659-64]
Key words. Excessive daytime sleepiness. Neurocognitive deficit. Obesity. OSAS in children.
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