Triptanes en la crisis de migraña

Triptanes en la crisis de migraña

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Jimmy Crump

Introducción

La migraña es sin duda uno de los padecimientos neurológicos más frecuentes; se estima que 18% de las mujeres y 6% de los hombres han presentado crisis de migraña, muchas de las cuales no se han diagnosticado o tratado adecuadamente. El veinticinco por ciento de los pacientes puede presentar hasta cuatro crisis por mes, algunas caracterizadas por cefalea intensa y discapacitante, acompañada de disfunción del sistema autonómico, causando pérdida laboral y disminución en la productividad. Con los avances recientes podemos entender mejor su patogénesis, diagnóstico y tratamiento. La migraña se entiende como un aumento en la sensibilidad del sistema nervioso con ataques asociados a una activación del sistema trigémino-vascular. Lo anterior ha llevado al desarrollo de una nueva clase de agonistas selectivos del receptor de serotonina (5-hiroxitriptamina, 5-HT) que activan específicamente los subtipos de receptores 5-HT 1B/1D y los cuales agrupamos bajo el nombre de Triptanes.

El tratamiento de la migraña debe diseñarse en forma individualizada de acuerdo con su intensidad, frecuencia, síntomas asociados y discapacidad, lo que conocemos como “Enfoque Estratificado”. Recomendamos la utilización de escalas para valorar la severidad de los ataques y el tiempo perdido en realizar diferentes actividades de tipo laboral académica o recreacional y de esta manera garantizar la mejor alternativa de tratamiento para cada tipo de presentación con la selección del medicamento adecuado.

Fisiopatología

La migraña es una disfunción primaria cerebral de tipo neurovascular que resulta en dilatación de los vasos sanguíneos que se traduce en dolor y mayor activación neuronal. Los ataques son episódicos y varían de paciente a paciente y en el mismo paciente. Se considera que el problema básico se debe a una disfunción en los canales iónicos en los núcleos aminérgicos del tallo cerebral que modulan los impulsos sensoriales (nocioceptivos) y que tienen influencia sobre los vasos craneales.

La vía clave del dolor son los impulsos trigémininovasculares generados en los vasos meníngeos que activan el complejo nuclear trigéminocervical, los cuales a su vez se proyectan al tálamo; adicionalmente hay conexiones reflejas con el núcleo salivatorio superior de ingerencia parasimpática. Este reflejo trigémino-autonómico

se expresa con mayor intensidad en pacientes con migraña. Estudios imagenológicos sugieren que una importante modulación de los estímulos trigéminovasculares proviene de los núcleos del rafe dorsal, locus ceruleus y rafe magnus.

La activación periférica del trigémino induce la liberación de sustancias vasodilatadoras como es el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y con un proceso inflamatorio neurogénico estéril en la dura mater. El dolor puede ser consecuencia de una combinación de una percepción alterada como resultado de una sensibilización periférica y/o central de impulsos que usualmente no son dolorosos y a la activación de mecanismos neurovasculares vasodilatadores específicos del trigémino.

Objetivos en el tratamiento agudo de la crisis de migraña

3. Minimizar el uso de medicamentos de rescate,

4. Optimizar el autocuidado y reducir el subsecuente uso de recursos médicos, 5. Promover un manejo costo-efectivo,

6. Tener mínimos o no tener eventos adversos,

Para lograr estos objetivos una alternativa importante son los agentes específicos para migraña, como es el caso de los Triptanes, que debemos utilizar en pacientes con crisis moderadas a severas que causan discapacidad y en aquellos pacientes que no responden a los analgésicos/AINES o cuando estos están contraindicados. Debemos seleccionar una vía alternativa a la oral en caso de náusea o vómito asociado. Se recomienda utilizar una medicación de rescate cuando no se logre una respuesta adecuada con el primer medicamento seleccionado y evitar el abuso de medicamentos que puedan causar cefalea de rebote o cefalea inducida por drogas.

Los triptanes

Los Triptanes son considerados medicamentos específicos para el manejo de las crisis de migraña, su eficacia ha sido ampliamente comprobada en varios estudios controlados bien diseñados; en comparación con los derivados del ergot tienen marcadas ventajas, principalmente su selectividad farmacológica, farmacocinética simple y consistente, efectos adversos moderados y seguridad establecida. Sus mayores desventajas son el alto costo y su limitación en presencia de enfermedad cardiovascular.

Mecanismo de acción

Los Triptanes son agonistas selectivos específicos de los receptores de serotonina 5-HT. Se reconocen siete subclases mayores de receptores 5-HT, los Triptanes activan principalmente los receptores 5-HT (1B y 1D) y en menor proporción los 1A y 1F. El mecanismo principal por el cual se logra el efecto terapéutico de estos medicamentos es la actividad agonista de los receptores 5-HT (1B/1D) produciendo un efecto vasoconstrictor; adicionalmente, desencadenan inhibición neuronal periférica e

inhibición de la transmisión en las neuronas de segundo orden a nivel del complejo trigéminovascular. Estos mecanismos inhiben el efecto de activación de las aferentes nocioceptivas del trigémino logrando de esta forma controlar el ataque agudo de dolor en la crisis de migraña. Un valor agregado es su acción sobre el núcleo del tracto solitario mejorando la náusea y el vómito que frecuentemente presentan los pacientes.

Tipos de triptanes

A la fecha se cuenta con cinco tipos de Tripatanes que podemos dividir en los de acción rápida y alta potencia como sumatriptan, zolmitriptan, eletriptan y rizatriptan y acción lenta y menor potencia como naratriptan. La selección de determinado Triptan dependerá de su forma de presentación, tiempo de acción, ganancia terapéutica, efectos adversos, la posibilidad de recaídas (porcentaje de ataques que se puedan presentar una vez resuelto el ataque inicial, en determinado periodo de tiempo), la consistencia (efectividad del medicamento posterior a la utilización del mismo en varios episodios) y su seguridad. Debido a que durante las crisis de migraña la absorción oral puede retardarse y a que generalmente las crisis se acompañan de náuseas y vómitos se cuenta con el beneficio de presentaciones de tipo subcutáneo y por aspersión nasal (sumatriptan) o tabletas de disolución oral (zolmitriptan rapimelt y rizatriptan wafer).

Seguridad y tolerancia

Los Triptanes difieren entre ellos en términos de tolerancia pero no en cuanto a seguridad. Los efectos adversos más frecuentes son parestesias, oleadas de calor en cabeza, cuello, tronco y extremidades y en menor proporción mareo, rubor, dolor cervical. Dado que las arterias coronarias igualmente tienen receptores 5-HT (1B/1D), puede presentarse constricción de las mismas y causar dolor precordial semejando una angina, lo cual contraindica su uso en pacientes con enfermedad coronaria, hipertensión no controlada y antecedente de enfermedad cerebrovascular. Hay que advertirle al paciente sobre esta situación. Si bien en algunas raras circunstancias los Triptanes se han asociado con infarto del miocardio, cabe anotar que este efecto es más potente y duradero con los derivados del ergot.

Adicionalmente, están contraindicados cuando se utiliza ergotamina, inhibidores de la monoaminoxidasa e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. No se acepta su uso durante el embarazo y lactancia.

Recomendaciones basadas en la evidencia

Estas recomendaciones proceden de la revisión, basada en la evidencia, realizada por el subcomité de estándar de calidad de la Academia Americana de Neurología utilizando estudios Nivel I (estudios independientes doble ciego comparados con “estándar de oro” en gran numero de pacientes consecutivos):

Los Triptanes son efectivos y relativamente seguros en el manejo del ataque agudo de migraña y son una elección inicial apropiada para el tratamiento de pacientes con migraña moderada a severa en los cuales no está contraindicado su uso (Tabla 1).

La recomendación actual para la medición del punto final principal de la efectividad de los tratamientos en migraña es la resolución total del dolor. En estos términos, 80mg de eletriptan y 10mg de rizatriptan son más efectivos que 100mg de sumatriptan, mientras que 2,5mg de naratriptan y 20mg de eletriptan fueron menos efectivos que 100mg de sumatriptan (Figura 1).

En cuanto al porcentaje de pacientes que permanece sin recaer dentro de las 24 horas posteriores a la resolución del dolor y que no han requerido medicación de rescate, los resultados fueron mejores con 10mg de rizatriptan y 80mg de eletriptan que con 100mg de sumatriptan y menores con 20mg de eletriptan.

La consistencia (eficacia del medicamento en el manejo de varias crisis) fue del 67% con 100mg de sumatriptan, de 65% con 50mg y del 60% con 10mg de rizatriptan. La tolerancia entre los Triptanes es muy similar, encontrando menores efectos adversos con 2.5mg de naratriptan (Tabla 2). En cuanto a la forma subcutánea del sumatriptan a dosis de 6mg es la que mejor perfil farmacocinético tiene (concentración máxima a los 10 minutos y biodisponibilidad de 96%), mayor eficacia clínica y consistencia, sin embargo su mayor limitante es la severidad de los efectos adversos.

Si bien los Triptanes representan una alternativa importante para el manejo de las crisis de migraña, no son efectivos o están contraindicados en algunos pacientes; adicionalmente, su alto costo podría ser una limitante. Por otro lado, si los pacientes responden adecuadamente y sin efectos indeseables, son la alternativa de primera línea para crisis moderadas a intensas, resolviendo no solamente el dolor de cabeza sino restaurando rápidamente la actividad normal del individuo con el consecuente beneficio en calidad de vida y productividad.

Tabla 1. Evidencia de los triptanes en el tratamiento del ataque de migraña.

Triptan Calidad de Eficacia Eficacia Efecto adverso evidencia * científica ** clínica***

Sumatriptan nasal A +++ +++ Ocasional

Naratriptan A ++ ++ Infrecuente Rizatriptan A +++ +++ Ocasional Sumatriptan A +++ +++ Ocasional Zolmitriptan A +++ +++ Ocasional Sumatriptan SC A +++ +++ Frecuente Notas:

*: Calidad de evidencia Grado A: Múltiples estudios clínicos aleatorios, directamente revelantes a

la recomendación, conduce a un patrón consistente de hallazgos.

**: Medida de eficacia científica:

++: Estadísticamente significativo y excede los beneficios mínimos clínicamente significativos. +++: Estadísticamente significativo y excede de lejos los beneficios mínimos clínicamente

significativos.

***: Eficacia de impresión clínica:

++: Efectivo, algunas personas con mejoría clínicamente significativa.

Figura 1. Efecto de varios Triptanes en la Crisis de Migraña.

Notas: Resolución de la migraña a las dos horas para cada tipo de Triptan a las dosis anotadas. El recuadro representa el 95% de intervalo de confidencia para 100mg de sumatriptan (tratamiento referencia). Adaptado de Ferrari et al.

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Pacientes libres de cef

alea en dos hor as (%) Sumatr iptan, 25 mg Sumatr iptan, 50 mg Sumatr iptan, 100 mg Zolmitr iptan, 2,5mg Zolmitr iptan, 5mg Naratr iptan, 2,5mg Rizatr iptan, 5mg Rizatr iptan, 10mg Eletr iptan, 20mg Eletr iptan, 40mg Eletr iptan, 80mg Almotr iptan, 125mg

Tabla 2. Características farmacológicas y clínicas de los triptanes en comparación con 100mg de sumatriptan, vía oral.

Triptan Perfil Libre de dolor Libre de recaída Consistencia Tolerancia farmacocinético a las 2Hr Sumatriptan = = = = = 50mg Zolmitriptan + = = = = 2,5mg Naratriptan + - - - ++ 2,5mg Rizatriptan + + + ++ = 10mg Eletriptan + = a + = a + = = 40mg Notas:

=: Valor similar a 100mg de Sumatriptan +: Valor superior a 100mg de Sumatriptan

++: Valor considerablemente superior a 100mg de Sumatriptan -: Valor inferior a 100mg de Sumatriptan

Bibliografía

de migraña. En Uribe B, Ramírez SF, eds. Tópicos de interés en cefalea. Bogotá: Exilibris Editores; 2001: 53-59.

- Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ. Triptans in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials.

Lancet 2001; 358: 1668-75.

- Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD. Drug Therapy: Migraine - Current Understanding and Treatment. N Engl J Med 2002; 346: 257-270.

- Lipton RB. Disability assessment as a basis for stratified care. Cephalalgia 1998; 18: 40-46.

- Mathew NT. Migraine. In: Evans RW, Mathew NT, eds. Handbook of headache. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000: 22-60.

- Saper JR. Diagnosis and symptomatic treatment of migraine. Headache 1997; 37 (Suppl 1): S1-S14. - Silberstein SD. Practice parameter: Evidence-based

guidelines for migraine headache. Neurology 2000; 55: 754-762.

- Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Migraine: diagnosis and treatment. In: Headache in clinical pactice. Oxford: Isis Medical Media; 1998: 61-90.