ESPA ˜NA
A61K 31/4402
A61P 1/08
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
T3
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86 N´umero de solicitud europea: 00910723.6 k
86 Fecha de presentaci´on: 28.02.2000 k
87 N´umero de publicaci´on de la solicitud: 1 158 963 k
87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 05.12.2001
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54 T´ıtulo: Composiciones de betahistina de liberaci´on controlada.
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30 Prioridad: 05.03.1999 IT MI990454 k
73 Titular/es:
FARMACEUTICI FORMENTI S.p.A. Via Correggio, 45
I-20149 Milan, IT
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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 16.07.2003
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72 Inventor/es: Fabiani, Flavio; Frimonti, Enrico y
Valenti, Mauro
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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 16.07.2003
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74 Agente: Carpintero L´opez, Francisco
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).ES
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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION Composiciones de betahistina de liberaci´on controlada.
La presente invenci´on se refiere al campo de la tecnolog´ıa farmac´eutica.
M´as en particular, la invenci´on se refiere a una nueva formulaci´on de liberaci´on controlada del ingre-diente activo betahistina o de sus sales farmac´euticamente aceptables.
La betahistina, o N - metil - 2 - piridinaetanoamina, o 2 - [2 - (metilamino)etil]piridina o [2 - (2 - pi-ridil)etil]metil - amina, y sus respectivas sales: hidrocloruro, dihidrocloruro, metanosulfonato, fumarato y las de las listas de las patentes IT 1.229.237 y EP 0.397.025, es un vasodilatador activo por v´ıa oral, usado en la terapia del v´ertigo.
La betahistina ha estado disponible comercialmente durante muchos a˜nos s´olo en forma de compri-midos o gotas de pronta liberaci´on. No se pueden encontrar en la bibliograf´ıa formas farmac´euticas de liberaci´on controlada de betahistina o cualquiera de sus sales antes mencionadas.
Hoy en d´ıa, la posolog´ıa de la betahistina comprende de 2 a 4 administraciones al d´ıa dependiendo de la dosificaci´on de la forma farmac´eutica en consideraci´on, y la cantidad total de ingrediente activo por d´ıa es de 32 mg.
Se desea la preparaci´on de una forma farmac´eutica con un perfil adecuado de liberaci´on de la beta-histina que redujera el n´umero de administraciones diarias a una sola, a la vez que mantuviera constan-tantemente la concentraci´on de ingrediente activo dentro de la franja de dosificaci´on terap´eutica.
Se ha encontrado ahora que se pueden preparar efectiva y ventajosamente formas de dosificaci´on de betahistina de liberaci´on controlada usando una mezcla de uno o m´as pol´ımeros hidr´ofilos o inertes ca-paces de adsorber agua, el ingrediente activo y un compuesto graso lip´ofilo.
Por tanto, la presente invenci´on proporciona comprimidos de liberaci´on controlada que comprenden: (a) un ingrediente activo constituido por betahistina o una de sus sales farmac´euticamente aceptables,
incorporado en como m´ınimo un compuesto graso;
(b) como m´ınimo un pol´ımero hidr´ofilo capaz de adsorber agua; (c) excipientes adecuados,
comprimido que es obtenible seg´un se define en la reivindicaci´on 1.
El compuesto graso lo constituyen compuestos hidr´ofobos con un peso molecular alto, seleccionados entre el grupo constituido por ´acidos grasos, triglic´eridos de ´acidos grasos de cadena larga, ceras, aceites vegetales o minerales, alcoholes o glicoles de alto peso molecular, sus ´esteres y ´eteres. Se prefiere el uso de compuestos con puntos de fusi´on en la franja de 30 a 140◦C.
Los ejemplos de pol´ımeros hidr´ofilos adecuados comprenden pol´ımeros o copol´ımeros de ´acidos acr´ılicos, polietilenglicoles, alginatos, celulosa y derivados (´eteres, ´esteres y sales).
Es particularmente preferida la hidroxipropilcelulosa.
A la formulaci´on pueden a˜nadirse adem´as los excipientes convencionales com´unmente usados en la preparaci´on de formas farmac´euticas s´olidas para administraci´on oral.
Los ejemplos de estos excipientes comprenden lubricantes, diluyentes, colorantes.
T´ıpicamente, cada comprimido contiene una cantidad de ingrediente activo de 4-100 mg, preferible-mente de 8-64 mg de dihidrocloruro de betahistina. Son particularpreferible-mente preferidos comprimidos que contienen de 16 a 48 mg, muy preferiblemente de 24 a 32 mg de dihidrocloruro de betahistina.
El porcentaje de compuesto graso en el comprimido var´ıa de 2 a 40 % en peso, preferiblemente de 5 a 15 % en peso, en relaci´on al peso del comprimido.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
El porcentaje de pol´ımero hidr´ofilo var´ıa de 5 a 50 %, preferiblemente de 10 a 40 %, en relaci´on al peso del comprimido.
La invenci´on tambi´en se refiere a comprimidos multicapas, preferiblemente comprimidos de doble capa, en los que al menos una capa es de liberaci´on controlada y la otra es de liberaci´on pronta.
Los comprimidos de acuerdo con la invenci´on pueden prepararse con un procedimiento que comprende las siguientes etapas:
(a) someter la betahistina y el compuesto graso a granulaci´on en estado fundido;
(b) mezclar el granulado de la etapa (a) con un compuesto hidr´ofilo y con excipientes adecuados; (c) someter a compresi´on la mezcla de la etapa (b).
La etapa de granulaci´on en estado fundido se realiza calentando la mezcla por encima del punto de fusi´on del compuesto graso en un lecho fluidizado, en un horno est´atico o en un dispositivo convencional de granulaci´on.
De acuerdo con una realizaci´on preferente de la presente invenci´on, el procedimiento mencionado comprende una etapa m´as de sometimiento de la mezcla de (b) a granulaci´on en h´umedo o seco antes de la etapa de compresi´on (c).
Opcionalmente, los comprimidos se pueden revestir con el fin de proporcionar una mejor protecci´on del ingrediente activo o lograr adem´as modificaciones de las caracter´ısticas de liberaci´on.
Las caracter´ısticas de liberaci´on de la composici´on pueden variarse ajustando la relaci´on de compuesto graso a pol´ımero hidr´ofilo.
La liberaci´on in vitro del ingrediente activo puede efectuarse entre, por ejemplo, 6 -8 horas y 24 horas. Las composiciones de acuerdo con la invenci´on pueden administrarse, por tanto, dos veces o incluso una vez al d´ıa, dependiendo de los requerimientos terap´euticos a satisfacer.
La invenci´on se describir´a m´as mediante los siguientes ejemplos no limitativos. Ejemplo 1
Cada comprimido contiene:
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg ´
Acido este´arico 22,0 mg
Hidroxipropilcelulosa 120,0 mg
Polivinilpirrolidona 4,0 mg
Talco 44,0 mg
S´ılice coloidal 16,0 mg
Behenato de glicerilo 12,0 mg
El proceso de granulaci´on en estado fundido se realiza con una granuladora de alta velocidad mez-clando la betahistina y el ´acido este´arico. El producto resultante se mezcla con hidroxipropilcelulosa y talco y se granula en h´umedo con una soluci´on acuosa de polivinilpirrolidona. El granulado resultante se comprime despu´es de a˜nadir s´ılice y behenato de glicerilo.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
El perfil de liberaci´on in vitro se indica en la siguiente tabla. Tiempo (horas) % liberado
1 41,7 2 59,1 3 72,0 4 80,4 5 85,5 6 88,8 7 91,0 8 92,4 Ejemplo 2
Cada comprimido contiene
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg Behenato de glicerilo 22,0 mg Hidroxipropilcelulosa 120,0 mg Polivinilpirrolidona 4,0 mg Talco 44,0 mg S´ılice colidal 16,0 mg Behenato de glicerilo 12,0 mg
El procedimiento de preparaci´on es el mismo del Ejemplo 1, usando en la granulaci´on en estado fun-dido la primera parte al´ıcuota de behenato de glicerilo (22 mg) en vez de ´acido este´arico.
El perfil de liberaci´on in vitro se da en la siguiente tabla. Tiempo (horas) % liberado
1 48,9 2 66,6 3 78,7 4 87,3 5 93,1 6 96,9 7 99,5 8 101,3 Ejemplo 3
Cada comprimido contiene
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg Alcohol cet´ılico 22,0 mg Hidroxipropilcelulosa 120,0 mg Polivinilpirrolidona 4,0 mg Talco 44,0 mg S´ılice coloidal 16,0 mg Behenato de glicerilo 12,0 mg
El procedimiento de preparaci´on es el mismo del Ejemplo 1, usando en la granulaci´on en estado fun-dido alcohol cet´ılico en vez de ´acido este´arico.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
El perfil de liberaci´on in vitro se da en la siguiente tabla. Tiempo (horas) % liberado
1 49,0 2 67,0 3 79,5 4 88,0 5 93,5 6 97,2 7 99,6 8 101,1 Ejemplo 4
Cada comprimido contiene:
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg Alcohol cet´ılico 32,0 mg Hidroxipropilcelulosa 120,0 mg Polivinilpirrolidona 4,0 mg Talco 44,0 mg S´ılice colidal 16,0 mg Behenato de glicerilo 12,0 mg
El procedimiento de preparaci´on es el mismo del Ejemplo 3. El perfil de liberaci´on in vitro es el indicado en la Tabla siguiente.
Tiempo (horas) % liberado
1 44,0 2 61,6 3 74,5 4 84,1 5 91,0 6 95,8 7 99,0 8 101,2 Ejemplo 5. Comparativo Cada comprimido contiene
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg Hidroxipropilcelulosa 120,0 mg Polivinilpirrolidona 4,0 mg Talco 44,0 mg S´ılice colidal 16,0 mg Behenato de glicerilo 12,0 mg
El procedimiento de preparaci´on no tiene etapa de granulaci´on en estado fundido porque se ha omitido el componente graso.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
El perfil de liberaci´on in vitro es el indicado en la tabla siguiente. Tiempo (horas) % liberado
1 55,0 2 75,0 3 88,0 4 96,7 5 101,2 Ejemplo 6. Comparativo Cada comprimido contiene
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg
Alcohol cet´ılico 22,0 mg
Talco 10,0 mg.
El procedimiento de preparaci´on implica una etapa de granulaci´on de betahistina y alcohol cet´ılico; el talco act´ua como lubricante.
El perfil de liberaci´on in vitro es el indicado en la tabla siguiente. Tiempo (horas) % liberado
1 89,1
2 101,2
Ejemplo 7. Comparativo Cada comprimido contiene
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg
Behenato de glicerilo 22,0 mg
Talco 10,0 mg
El procedimiento de preparaci´on es el mismo del Ejemplo 6. El perfil de liberaci´on in vitro es el indicado en la tabla siguiente.
Tiempo (horas) % liberado
1 79,0
2 92,3
3 98,2
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ejemplo 8. Comparativo Cada comprimido contiene:
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg Hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad 30,0 mg Hidroxipropilcelulosa de alta viscosidad 90,0 mg Polivinilpirrolidona 4,0 mg Talco 32,0 mg S´ılice coloidal 16,0 mg Behenato de glicerilo 12,0 mg
El procedimiento de preparaci´on implica granulaci´on en h´umedo seguida de mezcla con lubricantes, luego compresi´on.
El perfil de liberaci´on in vitro es el indicado en la tabla siguiente. Tiempo (horas) % liberado
1 84,3
2 101,5
Ejemplo 9. Comparativo Cada comprimido contiene:
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg Hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad 60,0 mg Hidroxipropilcelulosa de alta viscosidad 60,0 mg Polivinilpirrolidona 4,0 mg Talco 32,0 mg S´ılice coloidal 16,0 mg Behenato de glicerilo 12,0 mg
El procedimiento de preparaci´on es el mismo del Ejemplo 8. El perfil de liberaci´on in vitro es el indicado en la tabla siguiente.
Tiempo (horas) % liberado
1 55,0 2 75,0 3 88,0 4 96,7 5 101,2 Ejemplo 10. Comparativo Cada comprimido contiene:
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg
Etilcelulosa 168 mg
Aceite de ricino hidrogenado 15,0 mg
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
El procedimiento de preparaci´on implica granulaci´on en seco y compresi´on. El perfil de liberaci´on in vitro es el indicado en la tabla siguiente.
Tiempo (horas) % liberado
1 62,2 2 81,1 3 91,8 4 98,2 5 102,3 Ejemplo 11
Cada comprimido contiene:
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg
Etilcelulosa 152,0 mg
´
Acido este´arico 22,0 mg
Aceite de ricino hidrogenado 15,0 mg
S´ılice coloidal 5,0 mg.
El procedimiento de preparaci´on es el mismo del Ejemplo 10. El perfil de liberaci´on in vitro es el indicado en la tabla siguiente.
Tiempo (horas) % liberado
1 30,2 2 39,8 3 46,9 4 52,7 5 57,7 6 62,0 7 65,8 8 68,3 Ejemplo 12
Cada comprimido contiene:
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg
Etilcelulosa 152,0 mg
´
Acido este´arico 22,0 mg
Manitol 10,0 mg
Aceite de ricino hidrogenado 15,0 mg
S´ılice coloidal 5,0 mg.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
El perfil de liberaci´on in vitro es el indicado en la tabla siguiente. Tiempo (horas) % liberado
1 23,9 2 35,1 3 43,3 4 49,6 5 54,4 6 58,1 7 60,8 8 62,9 Ejemplo 13
Cada comprimido contiene
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg Alcohol cet´ılico 22,0 mg Hidroxipropilcelulosa 122,0 mg Polivinilpirolidona 4,0 mg Talco 44,0 mg S´ılice coloidal 16,0 mg Behenato de glicerilo 12,0 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 7,5 mg Lactosa monohidratada 3,5 mg Macrogol 4000 2,5 mg
Di´oxido de titanio 1,5 mg
Los comprimidos se obtuvieron revistiendo los comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 3 usando los cuatro ´ultimos componentes de la lista.
El perfil de liberaci´on in vitro es el indicado en la tabla siguiente. Tiempo (horas) % liberado
1 44,5
2 84,7
8 99,8
Ejemplo 14
Cada comprimido contiene
Dihidrocloruro de betahistina 32,0 mg Alcohol cet´ılico 22,0 mg Hidroxipropilcelulosa 120,0 mg Polivinilpirolidona 4,0 mg Talco 44,0 mg S´ılice coloidal 16,0 mg Behenato de glicerilo 12,0 mg Etilcelulosa 5,0 mg Sebacato de dibutilo 1,0 mg Lactosa 4,0 mg Talco 5,0 mg
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Los comprimidos se obtuvieron revistiendo los comprimidos de acuerdo con el Ejemplo 3 usando los cinco ´ultimos componentes de la lista.
El perfil de liberaci´on in vitro es:
Tiempo (horas) % liberado
1 38,3
4 76,4
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES 1. Un comprimido de liberaci´on controlada obtenible mediante:
(a) granulaci´on en estado fundido de betahistina o una de sus sales farmac´euticamente aceptables con como m´ınimo un compuesto graso;
(b) mezcla del granulado de la etapa (a) con como m´ınimo un pol´ımero hidr´ofilo capaz de adsorber agua y con excipientes adecuados, y
(c) sometimiento a compresi´on de la mezcla de la etapa (b).
2. Un comprimido de liberaci´on controlada seg´un la reivindicaci´on 1, en el que el mencionado com-puesto graso presente como m´ınimo se selecciona entre el grupo constituido por ´acidos grasos, triglic´eridos de ´acidos grasos de cadena larga, ceras, aceites vegetales y minerales, alcoholes o glicoles de alto peso molecular, sus ´esteres y ´eteres.
3. Un comprimido de liberaci´on controlada de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que el mencionado compuesto graso presente como m´ınimo tiene un punto de fusi´on en la franja de 30 a 140◦C. 4. Un comprimido de liberaci´on controlada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el mencionado pol´ımero hidr´ofilo presente como m´ınimo se selecciona entre el grupo constituido por pol´ımeros o copol´ımeros de ´acidos acr´ılicos, polietilenglicoles, alginatos, ´eteres y ´esteres de celulosa. 5. Un comprimido de liberaci´on controlada seg´un la reivindicaci´on 4, en el que el mencionado pol´ımero presente como m´ınimo es hidroxipropilcelulosa.
6. Un comprimido de liberaci´on controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el porcentaje del mencionado compuesto graso presente como m´ınimo est´a en la franja de 2 a 40 % en peso en relaci´on al peso del comprimido.
7. Un comprimido de liberaci´on controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el porcentaje del mencionado pol´ımero hidr´ofilo presente como m´ınimo est´a en la franja de 5 a 50 % en peso en relaci´on al peso del comprimido.
8. Un comprimido de liberaci´on controlada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene una cantidad de ingrediente activo equivalente a 8-64 mg de dihidrocloruro de betahistina.
9. Un comprimido de liberaci´on controlada seg´un la reivindicaci´on 8, que contiene de 16 a 48 mg, preferiblemente de 24 a 32 mg, de dihidrocloruro de betahistina.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
