PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 51
Int. Cl.: A01N 43/22(2006.01) 12
TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3
86
Número de solicitud europea:00955247 .2
86
Fecha de presentación :02.08.2000
87
Número de publicación de la solicitud:1207756
87
Fecha de publicación de la solicitud:29.05.2002
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Título:Uso de spinosad o de una formulación que comprende spinosad.
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Prioridad:12.08.1999 US 148618 P
45
Fecha de publicación de la mención BOPI:
16.11.2006
45
Fecha de la publicación del folleto de la patente:
16.11.2006
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Titular/es:ELI LILLY AND COMPANY Lilly Corporate Center
Indianapolis, Indiana 46285, US
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Inventor/es:Snyder, Daniel, Earl
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Agente:Carpintero López, Francisco
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
ES
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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 DESCRIPCIÓN Uso de spinosad o de una formulación que comprende spinosad.
Los animales de compañía, que incluyen entre otros a los perros, gatos, conejos y caballos, son una parte cada vez más importante de la sociedad de hoy. Proporcionan placer y compañía a sus amigos humanos, lo que lleva a lo que ha sido calificado como el vínculo humano-animal. Desgraciadamente, un elenco de plagas de insectos y parásitos puede infestar o infectar a estos animales. Entre estas plagas se incluyen, por ejemplo, pulgas, piojos, mosquitos, ácaros, garrapatas y ciertas especies de moscas. Sería deseable una manera segura y eficaz para eliminar estas plagas, tanto para el bienestar de los animales como para la comodidad de los seres humanos con los que conviven.
Los ectoparásitos más comunes de los gatos y los perros en todo el mundo son las pulgas de gatos y perros, Cte-nocephalides felis y Ctenocephalides canis, respectivamente. Es interesante que las pulgas de los gatos infestan a los perros muy frecuentemente. Las pulgas molestan al animal infestado y al propietario de la mascota. Frecuente-mente, las pulgas causan problemas más graves mediante la inducción de dermatitis por alergia a las pulgas. Se ha estimado que las enfermedades relacionadas con pulgas suponen alrededor de un 50% de los casos dermatológicos que se presentan a los veterinarios [D. E. Bevier-Tournay, “Flea and Flea Control” Curr. Vet. Therapy 10: 586-592 (1989)]. Además, se sabe que la pulga del gato transmite tenias a los perros y se ha implicado en la transmisión de la enfermedad por arañazo de gato y tifus murino. Se sabe también que otras plagas de los animales de compañía, tales como las garrapatas y los mosquitos, transmiten enfermedades. Por ejemplo, se sabe que las garrapatas transmiten enfermedades bacterianas y virales; y los mosquitos pueden infectar a los perros y a los gatos con el nematodo del grupo de las filarias que causa la enfermedad del gusano del corazón.
Además, los costes económicos implicados en el control de pulgas son altos. Por ejemplo, anualmente en los Estados Unidos, los propietarios de mascotas gastan sobre 1.000 millones de dólares en productos para el control de las pulgas [R. Conniff, “When it Comes to Pesky Flea, Ignorance is Bliss”, Smithsonian: 26: 76-85 (1995)].
Los tratamientos disponibles en la actualidad alcanzan un grado de éxito variable. La mayoría de los tratamientos implican productos químicos para su aplicación a superficies en interiores y exteriores, así como a la mascota. Los productos químicos utilizados incluyen una variedad de carbamatos, organofosfatos, piretrinas y piretroides. Con frecuencia, estos compuestos tienen efectos secundarios tóxicos, lo que supone un problema tanto para la mascota como para su propietario. Por ejemplo, las formas concentradas de piretroides disponibles para su uso en los perros son extremadamente tóxicas y mortales para los gatos y, por eso, no pueden utilizarse y no se deben utilizar en los gatos. Además, hay evidencias de que el uso de estos productos químicos ha dado lugar a resistencias múltiples contra insecticida de distinta categoría [N. K. Rust y M. W. Dryden, Ann. Rev. Entomol. 42: 451-473 (1997)]. De este modo, sigue vigente la necesidad de desarrollar agentes relativamente seguros y eficaces para el control de ectoparásitos en los animales de compañía, tales como las pulgas de los gatos y de los perros.
Las espinosinas (también conocidas como factores A83543) son insecticidas agrícolas que han mostrado actividad contra la oruga militar del Sur y otros insectos de la orden Lepidoptera así como contra el pulgón del algodón y otros miembros de la orden Homoptera. (Véase, por ejemplo, la patente U. S. Nº. 5.571.901).
Las espinosinas fueron asimismo conocidas por tener cierta actividad ectoparasiticida, es decir, tienen actividad in vitrocontra las larvas de mosquitos, las larvas de mosca negra y las moscas de establo adultas que pertenecen a la orden de insectos Diptera, y actividad sistémica transitoria contra la larva de moscarda y la mosca de establo adulta en cobayas y ovejas (véase la patente U.S. Nº. 5.571.901, col 26-32). Aunque se ha sugerido que las espinosinas serían activas contra un número de ectoparásitos en un número de animales por una variedad de rutas, posteriormente no se han presentado estudios para apoyar estas sugerencias.
La solicitud de la patente europea Nº. 89 313 195.3 (Publicación Nº. 0 375 316 A1) revela un grupo de compuestos macrólidos que tienen actividad insecticida y acaricida. Se describe un nuevo producto de fermentación, designa-do “A83543” que se está comprendidesigna-do por componentes individuales A83543A, A83543B, A83543C, A83543D, A83543E, A83543F, A83543G, A83543H y A83543J.
La patente US Nº 5.767.253 revela nuevos compuestos de la familia de componentes en cuestión producidos por S. spinosa. Estos nuevos componentes de A83543 que incluyen los productos de fermentación de A83543Q, A83543R, A83543S y A83543T se describen como útiles para el control de insectos y ácaros.
Esta invención ocurrió por el descubrimiento de que las espinosinas, tales como la espinosina A, pueden propor-cionar un control residual prolongado de una infestación ectoparásita en un animal de compañía cuando se administra oralmente una única dosis de una espinosina al animal. Así, la invención proporciona un procedimiento para el control prolongado del ectoparásito de manera más segura que la alcanzada previamente con los tratamientos conocidos.
De acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una formulación que com-prende del 0,1 al 75 por ciento en peso de spinosad o de un derivado fisiológicamente aceptable o sus sales y un vehículo fisiológicamente aceptable en la fabricación de un medicamento oral de dosis única en forma de pastillas, líquidos, cápsulas o masticables adecuados para su administración, por lo menos, una vez cada 7 días para controlar una infestación ectoparásita en un perro, un gato, un caballo o un conejo.
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De acuerdo con el segundo aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de una espinosina o de un derivado fisiológicamente aceptable o sus sales en la fabricación de un medicamento oral de dosis única de actuación prolongada en forma de pastillas, líquidos, cápsulas o masticables para controlar una infestación ectoparásita en un perro, un gato, un caballo o un conejo que comprende del 0,1 al 75 por ciento en peso de spinosad, adecuado para su administración, por lo menos, una vez cada 7 días.
Cuando el animal es un perro, la formulación contenida en el material de embalaje será generalmente en forma de pastilla, y la etiqueta o el prospecto en el envase indicarán el número de pastillas que se tiene que dar al perro oralmente y la posología de dicha administración. La posología de las dosis será generalmente cada 30 días. Cuando el animal es un gato, la formulación contenida en el material envasado será generalmente en forma de una formulación líquida y la etiqueta o el prospecto en el envase indicarán la dosis unitaria que se tiene que dar al gato oralmente. La posología de las dosis será generalmente cada 30 días. Típicamente, el contenido de cada equipo sería suficiente para controlar la infestación ectoparásita por un periodo de varios meses.
Las espinosinas son productos derivados naturalmente de la fermentación. Son macrólidos producidos por el cul-tivo de Saccharopolyspora spinosa. La fermentación produce muchos factores que incluyen la espinosina A y la espinosina D (asimismo llamados A83543A y A83543D). La espinosina A y la espinosina D son las dos espinosinas más activas como insecticidas. Un producto que comprende principalmente estas dos espinosinas se encuentra en el mercado bajo el nombre comercial “spinosad”. El factor principal, la espinosina A es conocida por tener un excelente perfil toxicológico y de seguridad humano y animal.
Cada espinosina tiene un anillo macrocíclico de 12 miembros que es parte de un sistema poco común de anillos tetracíclicos al cual se adjuntan dos diferentes azúcares, el aminoazúcar forosamina y el azúcar neutro 2N,3N,4N-(tri-O-metil)ramnosa. Esta estructura única distingue a las espinosinas de otros compuestos macrocíclicos.
La espinosina A fue la primera espinosina aislada e identificada a partir del caldo de fermentación de Saccha-ropolyspora spinosa. El examen subsiguiente del caldo de fermentación reveló que S. spinosa producía un número de espinosinas que han sido llamadas espinosinas de la A a la J (de A83543A a J). Los componentes primarios son las espinosinas A y D. Las espinosinas adicionales con las letras de la K a la W, han sido identificadas a partir de cepas mutantes de S. spinosa. Las diversas espinosinas se caracterizan por las diferencias en los patrones de substi-tución sobre el grupo amino de la forosamina, en sitios seleccionadas del sistema del anillo tetracíclico y en el grupo 2N,3N,4N-(tri-O-metil)ramnosa.
El término “espinosina o su derivado” como se utiliza aquí, se refiere a un factor de espinosina individual (espi-nosina A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W o Y), un derivado N-demetilado de un factor de espinosina individual o sus combinaciones. Por comodidad, se utilizará asimismo aquí el término “componente de espinosina” para nombrar a una espinosina individual o a un derivado fisiológicamente aceptable o sus sales o sus combinaciones.
Boeck et al. describieron las espinosinas de la A a la H y J (a las cuales denominaron factores A83543 A, B, C, D, E, F, G, H y J) y sus sales en las patentes U.S. Nº 5.362.634 (emitida el 8 de nov., 1994); 5.496.932 (emitida el 5 de marzo, 1996); y 5.571.901 (emitida el 5 de nov., 1996). Mynderse et al. describieron las espinosinas de la L a la N (a las cuales denominaron factores A83543 L, M y N), sus derivados N-demetilados y sus sales en la patente U.S. Nº 5.202.242 (emitida el 13 de abril, 1993); y Turner et al. describieron las espinosinas de la Q a la T (a las cuales denominaron factores A83543 Q, R, S y T), sus derivados N-demetilados y sus sales en las patentes U.S. Nº 5.591.606 (emitida el 7 de enero, 1997) y 5.631.155 (emitida el 29 de mayo, 1997). Las espinosinas K, O, P, U, V, W e Y están descritas, por ejemplo, por Carl V. DeAmicis, James E. Dripps, Chris J. Hatton y Laura I. Karr en la Serie de Simpo-sios de la Sociedad Americana de Química: Phytochemicals for Pest Control, Chapter 11, “Physical and Biological Properties of spinosyns: Novel Macrolide Pest-Control Agents from Fermentation”, páginas 146-154 (1997).
Las espinosinas pueden reaccionar para formar sales. Las sales se preparan utilizando los procedimientos estándar para la preparación de sales. Por ejemplo, la espinosina A se puede neutralizar con un ácido adecuado para formar una sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido de las espinosinas son particularmente útiles. Las sales de adición de ácido adecuadas representativas incluyen sales formadas mediante la reacción bien con un ácido orgánico o bien con uno inorgánico, tales como, por ejemplo, sulfúrico, clorhídrico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, cólico, pamoico, múcico, glutámico, alcanfórico, glutárico, glicólico, ftálico, tartárico, fórmico, láurico, esteárico, salicílico, metanosulfónico, bencenosulfónico, sórbico, pícrico, benzoico, cinámico y los ácidos similares.
El uso de formulaciones orales de espinosinas para controlar sistémicamente ectoparásitos de animales de compa-ñía, bien en la modalidad de tratamiento único o bien en combinación con otros compuestos ectoparasiticidas usados comúnmente, tiene varias ventajas.
El spinosad es un producto derivado naturalmente de la fermentación con un excelente perfil de seguridad para los humanos y animales, lo que está en contraste con los compuestos sintéticos derivados orgánicamente utilizados actualmente, tales como los organofosfatos sintéticos, piretroides y piretrinas, organocloros y carbamatos. Por ejemplo, algunos de los productos actualmente utilizados, tales como los organofosfatos y los piretroides sintéticos son muy tóxicos para los gatos y pueden ser mortales.
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Asimismo, las espinosinas proporcionan ventajas porque son muy eficaces contra pulgas, ácaros, garrapatas, piojos y moscas con protección residual post- tratamiento dependiendo de las dosificaciones usadas. Además, las espinosinas no tienen resistencia cruzada a los compuestos existentes. Por eso, son especialmente útiles contra las poblaciones pa-rásitas en los animales de compañía en los cuales existen niveles de resistencia a los productos utilizados actualmente. Por lo tanto, las espinosinas se pueden utilizar en los programas de gestión integrada de plagas (IPM) para extender la vida útil de productos utilizados comúnmente en el caso de que la resistencia no esté bien desarrollada o aún no se haya desarrollado.
La eficacia sistémica (ingestión de sangre que contiene spinosad por los parásitos que se alimentan de sangre, tales como las pulgas) proporciona un modo diferente de exposición en comparación con ectoparasiticidas aplicados tópicamente, donde el contacto con el parásito en la superficie de la piel es el modo de exposición. Las ventajas de los tratamientos sistémicos orales y de la eliminación de parásitos a partir de la ingestión de sangre en comparación con las aplicaciones tópicas y la eliminación por contacto incluyen:
a) exposición reducida de los usuarios humanos y niños y objetos en el ambiente del animal (por ejemplo, suelos, alfombras, mobiliario);
b) despreocupación sobre la pérdida de exposición del animal en el agua (lagos, corrientes, baños, etc.) o sobre la pérdida debida al frotamiento;
c) despreocupación sobre la exposición a radiación UV y la degradación; d) ningún problema con la oxidación por los aceites de la piel, etc.; y
e) garantía que se administra la dosis entera (en comparación con una aplicación tópica donde parte de la dosis puede gotear, quitarse por fricción y/o permanecer en el tubo de aplicación inmediatamente después del tratamiento).
Las formulaciones de espinosinas pueden además incluir, en combinación con los componentes de espinosina, uno o más compuestos alternativos que tengan actividad contra los ectoparásitos o endoparásitos específicos a controlar tales como, por ejemplo, piretroides sintéticos, piretrinas naturales, organofosfatos, organocloros, carbamatos, fora-midinas, avermectinas, milbemicinas, reguladores del crecimiento de insectos (que incluyen inhibidores sintéticos de quitina, análogos de hormona juvenil y hormonas juveniles), nitrometilenos, piridinas y pirazoles.
Todas las proporciones, los porcentajes y las partes discutidas aquí se refieren “en peso” salvo que se especifique de otra manera.
El término “formulación oral” significa que el componente o los componentes de la espinosina, bien solos o en combinación con uno o más de otro tipo de componentes listados supra, se formula en un producto o en una formulación adecuada para su administración al animal por vía oral. Estos productos o formulaciones incluyen, pero no se limitan, a las pastillas, cápsulas, líquidos, geles, pastas, pulverizadores orales, formulaciones bucales, polvos y formas masticables o alimentos animales que contienen el componente o los componentes activos. Generalmente, tales formulaciones incluyen un vehículo fisiológicamente aceptable. Tales vehículos se conocen bien en el campo veterinario. Los alimentos animales son vehículos particularmente útiles.
El término “control de una infestación ectoparasítica” se refiere a la prevención, minimización o eliminación de una infestación por un ectoparásito. El término “ectoparásito” se refiere a las plagas de insectos o de ácaros que por lo común infestan o infectan a los animales de compañía. Los ejemplos de tales ectoparásitos incluyen los estadios de huevo, larva, pupa, ninfa y adulto de pulgas, piojos, mosquitos, ácaros, garrapatas y especies de moscas chupadoras de sangre, mordedoras o fastidiosas.
El término “animales de compañía” incluye a los perros, gatos, caballos, conejos y otras mascotas que son propie-dad y se mantienen en asociación cercana con los humanos como parte del vínculo humano-animal.
El término “formulación de dosis única” significa que una dosis de la formulación controla efectivamente la in-festación ectoparásita por un periodo prolongado. El término “periodo prolongado” comprende un periodo de por lo menos 7 días, preferiblemente un periodo de por lo menos dos semanas. El término “actuación duradera” significa que la actividad se mantiene durante un periodo prolongado.
La administración oral se puede llevar al cabo utilizando pastillas o alimentos animales. Para algunos animales, tales como algunos gatos, la administración se realiza mejor utilizando una formulación líquida adecuada que se administra directamente o se añade a su ración de alimento. Resultan especialmente útiles procedimientos para la administración oral del componente de espinosina mediante su administración en pastillas o formas masticables y en alimentos animales.
Generalmente, las pastillas orales convencionales consisten en el componente de espinosina, un diluyente que fa-vorece el aumento de la masa de polvo hasta un tamaño conveniente y mejora la compresibilidad, un aglutinante para mantener junto el polvo comprimido y un lubricante para facilitar la densificación y la expulsión de la pastilla del
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de. Asimismo pueden contener un disgregante para mejorar la desintegración y la disolución, así como estabilizadores, colorantes y sabores. Con frecuencia las pastillas se recubren para mejorar su apariencia o su sabor o para alterar sus propiedades de disolución. Las pastillas se pueden diseñar para ser disueltas rápida o lentamente y, dependiendo del volumen real y de la compresibilidad del medicamento, pueden ser grandes o pequeñas. Se pueden hacer masticables o para ser disueltas bajo la lengua o en la bolsa de la mejilla.
Las formulaciones líquidas convencionales para la administración oral son usualmente soluciones, suspensiones o emulsiones del componente de espinosina junto con los diluyentes, solventes, sabores y colorantes adecuados para hacer una forma de dosis sabrosa. Asimismo se utilizan con frecuencia otros materiales para acomplejar, ajustar el pH y mejorar la sensación en la boca.
Se puede administrar oralmente una cantidad efectiva de spinosad al animal de compañía. Los términos “cantidad efectiva” y “cantidad ectoparasiticida” se refieren a la cantidad necesaria para controlar la infestación ectoparasítica particular. Como los expertos en el campo entenderán, esta cantidad variará dependiendo de un número de factores. Estos factores incluyen, por ejemplo, el tipo del animal de compañía en tratamiento, su peso y condición física general y el tipo de ectoparásito a controlar.
En general, una cantidad eficaz se refiere a una dosis de desde aproximadamente de 1 a aproximadamente de 100 mg/kg de peso corporal del animal de compañía. Más comúnmente, la cantidad eficaz es desde aproximadamente de 10 a aproximadamente de 50 mg/kg de peso corporal del animal.
Típicamente, las formulaciones en pastilla contendrán desde aproximadamente del 1 hasta aproximadamente del 75% de componente o componentes (en peso) en la pastilla. Típicamente, los alimentos animales contendrán desde aproximadamente del 0,1 a aproximadamente del 10% de componente o componentes de espinosina (en peso) en el alimento.
Los ejemplos siguientes ilustran los procedimientos de esta invención: Ejemplo 1
Eficacia del spinosad administrado per os a los perros para el tratamiento y control de Ctenocephalides felis Procedimientos: En este estudio se utilizaron nueve perros de origen aleatorio de ambos sexos y diferentes edades. Los perros se alojaron individualmente en perreras de suelo de hormigón unidas en cadena a lo largo del periodo del estudio y se les alimentó con raciones de comida seca comercial con acceso a agua ad libitum. Los perros se distribuyeron en cada uno de los tres grupos de tratamiento (3 perros por grupo) según su recuento pre-tratamiento de pulgas respecto a infestaciones experimentales.
Cada perro recibió oralmente una o más cápsulas de gelatina que contenían polvo de spinosad técnico activo. En el día 0, se dosificaron bien a 50 o a 100 mg/kg de peso corporal. A cada perro se le alimentó aproximadamente con la mitad de una lata de alimento para perros húmedo justo antes y justo después de recibir sus dosis individuales. A cada perro se le infestó experimentalmente con ∼ 100 pulgas adultas no alimentadas en los días de prueba -1, 0, 6, 13, 20, 27, 34, 41 y 48. Se hicieron recuentos sobre peine para las pulgas adultas vivas ∼ 24 horas tras cada una de las infestaciones experimentales subsiguientes, por ejemplo, en los días de prueba 0 (8 horas post-tratamiento), 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42 y 49.
Resultados: La reducción en el porcentaje de la media geométrica en los recuentos de pulgas adultas vivas en los perros tratados oralmente con spinosad en comparación con el grupo control no tratado se presenta a continuación en la tabla 1.
TABLA 1
Reducción en el porcentaje de la media geométrica en el recuento de pulgas adultas vivas en perros tratados con spinosad en comparación con el grupo control no tratado
Días post-tratamiento
Dosis de spinosad 8 horas D1 D7 D14 D21 D28 D35 D42 D49 50 mg/kg 97,4 100 99,3 99,7 99,5 95,0 78,1 69,9 NDª 100 mg/kg 98,9 100 100 100 99,5 99,7 99,4 97,5 94 NDª: no determinado
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ejemplo 2
Eficacia del spinosad administrado per os a los perros para el tratamiento y control de las garrapatas del perro (Rhipicephalus sanguineus) y las pulgas del gato (Ctenocephalides felis)
Procedimientos: En el estudio se utilizaron doce perros de origen aleatorio de ambos sexos y diferentes edades. Los perros fueron confinados, alimentados y suministrados de agua como en el ejemplo 1. Los perros se distribuyeron en cada uno de los tres grupos de tratamiento (4 perros por grupo) según el recuento pre-tratamiento de garrapatas respecto a las infestaciones experimentales. Cada perro recibió oralmente una o más cápsulas de gelatina que contenían bien nada (control) o bien polvo de spinosad técnico activo. A los grupos tratados con spinosad se les dosificó a bien 50 o 100 mg/kg de peso corporal en el día 0. A cada perro se le alimentó aproximadamente con la mitad de una lata de alimento para perros húmedo justo antes y justo después de recibir sus cápsulas individuales. A cada perro se le infestó con ∼ 50 garrapatas adultas no alimentadas en los días de prueba -1, 7, 14, 21 y 28. Conjuntamente, a cada perro se le infestó con ∼ 100 pulgas adultas no alimentadas en los días de prueba -1, 7, 14, 21, 28, 35 y 42. Se realizaron recuentos sobre peine para las pulgas adultas vivas y garrapatas ∼ 48 horas tras cada una de las infestaciones experimentales (por ejemplo, en el día de prueba 1) y en los días de post-tratamiento 9, 16, 23 y 30 tanto para garrapatas como para pulgas y, además, en los días 37 y 44 (sólo para las pulgas).
Resultados: La reducción en el porcentaje de la media geométrica de los recuentos de pulgas adultas vivas en los perros tratados oralmente con spinosad en comparación con el grupo control no tratado se presentan a continuación en la tabla 2.
TABLA 2
Reducción del porcentaje de la media geométrica en recuentos de pulgas adultas vivas en perros tratados con spinosad en comparación con el grupo control no tratado
Días post-tratamiento
Dosis de spinosad 1 9 16 23 30 37 44 50 mg/kg 100 100 99,75 98,3 92,5 93,6 63,1 100 mg/kg 100 100 100 100 100 98,9 97,3
Las reducciones en el porcentaje de la media geométrica de los recuentos de garrapatas adultas vivas en los perros tratados oralmente con spinosad en comparación con el grupo control no tratado se presentan a continuación en la tabla 3.
TABLA 3
Reducción del porcentaje de la media geométrica en recuentos de garrapatas adultas vivas en perros tratados con el spinosad en comparación con grupo control no tratado
Días post-tratamiento
Dosis de spinosad 1 9 16 23 30
50 mg/kg 94,8 67,8 49,1 52,1 5,0
100 mg/kg 97,2 91,5 70,6 79,7 71,3
Resumen de resultados (ambos ejemplos): El spinosad administrado oralmente fue capaz de proporcionar una reducción excelente e inmediata y un control residual post-tratamiento a largo plazo de pulgas en perros. La dosis de 50 mg/kg proporcionó más del 90% de eficacia contra las pulgas hasta el día 37 del estudio. La dosis de 100 mg/kg proporcionó más del 90% de eficacia contra las pulgas hasta el día 49 del estudio (cuando el estudio se terminó).
Asimismo, el spinosad administrado oralmente fue capaz de proporcionar una reducción excelente e inmediata y una longitud de control residual post-tratamiento moderada contra las garrapatas de los perros. La dosis de 50 mg/kg proporcionó más del 90% de eficacia contra las garrapatas hasta el día 1 del estudio. La dosis de 100 mg/kg proporcionó más del 90% de eficacia contra las garrapatas hasta el día 9 del estudio.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ejemplo 3
Eficacia del spinosad administrado per os a los perros para el tratamiento y control de pulgas (Ctenocephalides felis) Procedimientos: En el estudio se utilizaron treinta y dos (32) perros de origen aleatorio de ambos sexos y diferentes edades para evaluar diferentes dosis y formas físicas del spinosad y su impacto en la eficacia oral contra las pulgas. Los perros se alojaron individualmente en perreras de suelo de hormigón unidas en cadena a lo largo del periodo del estudio y se les alimentó con las raciones de comida para perros seca comercial con acceso al agua ad libitum. Los perros se distribuyeron en cada uno de los 8 grupos de tratamiento (4 perros por grupo) según su recuento pre-tratamiento de pulgas respecto a las infestaciones experimentales. Cada perro recibió oralmente una o más cápsulas de gelatina que contenían spinosad técnico en las diferentes formas físicas y dosis presentadas infra. Se les dosificó según su peso corporal en el día 0. A cada perro se le alimentó aproximadamente con la mitad de una lata de alimento para perros húmedo justo antes y justo después de recibir sus dosis de cápsulas de gelatina individuales que contenían la formulación y dosificación de spinosad específicas. A cada perro se le infestó experimentalmente con ∼ 100 pulgas adultas no alimentadas en los días de prueba -1, 2, 6, 9, 13, 20, 27 y 34. Se realizaron recuentos sobre peine para las pulgas adultas vivas ∼ 24 horas tras la dosis o cada una de las infestaciones experimentales subsiguientes (por ejemplo, los días de prueba 1, 3, 7, 10, 14, 21, 28 y 35).
Tratamientos
Tratamiento nº. Dosis oral (mg/kg) Tipo de formulación y concentración
1 11,25 Spinosad molido, técnico, en cápsulas de gelatina 2 22,5 Spinosad molido, técnico, en cápsulas de gelatina 3 45 Spinosad molido, técnico, en cápsulas de gelatina 4 22,5 Spinosad amorfo, técnico, en cápsulas de gelatina 5 22,5 Spinosad no molido, técnico, en cápsulas de gelatina 6 Control sin tratamiento nada
La tabla 4 resume los resultados de este estudio.
TABLA 4
Reducción en el porcentaje de la media geométrica de los recuentos de pulgas adultas vivas en perros tratados oralmente con el spinosad en comparación con el grupo control no tratado
Tratamiento Nº. Días post-tratamiento
1 3 7 10 14 21 28 35 1 100,0 99,6 94,4 96,0 87,0 74,7 71,4 31,8 2 100,0 100,0 100,0 99,6 99,0 91,9 78,5 50,95 3 100,0 100,0 100,0 100,0 99,8 99,5 98,9 94,2 4 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 97,8 91,4 56,1 5 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 99,3 98,9 60,4
Resumen: El spinosad administrado oralmente proporcionó una eficacia excelente e inmediata de eliminación (del 99,6 al 100% en los días 1 y 3 post-tratamiento) y asimismo de bueno a excelente control residual post-tratamiento a largo plazo de pulgas en los perros. La dosis de spinosad molido de 45 mg/kg proporcionó más de un 94% de eficacia contra pulgas hasta el día 35 del estudio. Las dosis más bajas de spinosad molido proporcionaron un control residual de post-tratamiento más corto según la dosis. La eficacia contra pulgas adultas de las dosis de 22,5 mg/kg del spinosad molido (tamaño medio de partícula de aproximadamente 5 micras), amorfo (no cristalino) y no molido (mezcla de tamaños de partículas mayores de 5 micras con una distribución de hasta ∼ 200 micras) fueron similares y no diferentes estadísticamente en el día 28 post-tratamiento, lo que indica que el tamaño de partícula o la forma cristalina no tiene impacto en la eficacia oral contra las pulgas.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
No se observaron reacciones adversas. Ejemplo 4
Eficacia del spinosad administrado per os a gatos para el tratamiento y control de pulgas (Ctenocephalides felis) Procedimientos: En el estudio se utilizaron dieciséis gatos de ambos sexos y diferentes edades. Los gatos se aloja-ron individualmente en jaulas con cajas de arena y se les alimentó con raciones de comida seca comercial para gatos con acceso ad libitum al agua. Los gatos se distribuyeron en cada uno de los 4 grupos de tratamiento (4 gatos por grupo) según su recuento pre-tratamiento de pulgas respecto a las infestaciones experimentales. Cada gato recibió oralmente una o dos cápsulas de gelatina que contenían polvo de spinosad molido técnico y se les dosificó respectiva-mente con 0, 12.5, 25 o 50 mg/kg de peso corporal en el día 0. A cada gato se le alimentó con una pequeña cantidad de alimento húmedo para gatos justo antes y justo después de recibir sus cápsulas de gelatina individuales que contenían el spinosad. A cada gato se le infestó experimentalmente con ∼ 100 pulgas adultas no alimentadas en los días de prueba -1, 0 (8 horas), 2, 6, 9, 13, 20 y 27. Se realizaron los recuentos sobre peine de pulgas adultas vivas ∼ 24 horas tras la dosis o cada una de las infestaciones experimentales subsiguientes (en concreto, los días de prueba 0 a las 8 horas, 1, 3, 7, 10, 14, 21 y 28).
La tabla 5 resume los resultados de este estudio.
TABLA 5
Reducción en el porcentaje de la media geométrica en recuentos de pulgas adultas vivas en gatos tratados oralmente con spinosad en comparación con el grupo control no tratado
Dosis oral de Horas/días post-tratamiento
spinosad (mg/kg)
8 hrs. 1 3 7 10 14 21 28
12,5 94,6 100 100 96,7 85,0 92,2 68,2 36,1
25 97,4 100 100 98,1 97,1 95,4 83,1 69,7
50 97,0 100 100 97,5 97,8 97,9 90,9 74,4
Resumen: El spinosad administrado oralmente proporcionó una eficacia de eliminación excelente e inmediata (del 94,6 al 100% a las 8 horas y en los días 1 y 3 tratamiento) y asimismo de bueno a excelente control residual post-tratamiento a largo plazo de pulgas en los gatos. La dosis oral de spinosad molido de 50 mg/kg proporcionó más del 90% de eficacia contra pulgas hasta el día 21 del estudio. Las dosis más bajas del spinosad molido proporcionaron control residual post-tratamiento más corto según la dosis.
Reacciones adversas: Un gato del grupo con la dosis de 25 mg/kg y dos gatos del grupo con la dosis de 50 mg/kg vomitaron una cantidad pequeña de alimento ∼ 1 hora post-tratamiento. La causa es desconocida.
Ejemplo 5
A continuación se muestra un ejemplo de una formulación en pastilla adecuada:
Componente Porcentaje de formulación en peso
Spinosad, técnico, (90%) 5,5
Celulosa microcristalina 20,0
Azúcar compresible 30,0
Carboximetilcelulosa, sal de sodio, entrecruzada 10,0
Estearato de magnesio 10,0
Dióxido de silicio, coloidal 20,0
Sabor a atún 4,5
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Cada pastilla contiene un 5% en peso del componente de espinosina. Ejemplo 6
A continuación se muestra un ejemplo de una formulación líquida adecuada:
Componente Porcentaje de formulación en peso
Spinosad, técnico, (90%) 5,5
Colorante soluble en agua 1,0
Metilcelulosa 6,0
Agua 83,0
Agente con sabor a pescado 4,5 100,0
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 REIVINDICACIONES
1. El uso de una formulación que comprende del 0,1 al 75% en peso de spinosad y un vehículo fisiológicamente aceptable en la fabricación de un medicamento oral de dosis única en forma de pastilla, líquido, cápsula o masticable para su administración una vez cada, por lo menos, 7 días para controlar una infestación ectoparasítica en un perro, gato, caballo o conejo.
2. El uso del spinosad en la fabricación de un medicamento oral de dosis única en forma de una pastilla, líquido, cápsula o masticable para controlar una infestación ectoparásita en un perro, gato, caballo o conejo que comprende del 0,1 al 75% en peso de spinosad para su administración una vez cada 7 días, por lo menos.
