Onabotulinumtoxin A en el tratamiento de la migraña crónica

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Introducción

La migraña crónica (MC) es la complicación más frecuente de la migraña. Hace décadas que se cono­ cía bien que las cefaleas episódicas podían cronifi­ carse en algunos pacientes, pero el término de MC no se introdujo hasta 2004, en la última clasifica­ ción de la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS) [1]. Incluso después de la publicación inicial los cri­ terios han ido cambiando y, en la actualidad [2], se entiende por MC aquella cefalea que se sufre du­ rante más de 15 días al mes, con rasgos claramente migrañosos en al menos ocho de los días en los que se tiene dolor.

El manejo de los pacientes con MC es complejo y difícil y se basa fundamentalmente en la profilaxis. En revisiones exhaustivas de la bibliografía [3] se constataba la falta de datos científicos que permitie­ ran recomendar uno u otro tratamiento debido a la escasez y poca calidad de los estudios y a la hetero­ geneidad del problema. El primer fármaco que mos­ tró su eficacia en el tratamiento de la MC en estu­ dios controlados y bien diseñados fue el topiramato [4,5]; en tales estudios no sólo se demostró la efica­ cia de este fármaco, sino que se rompió con el tópi­ co de que la medicación preventiva era ineficaz en el

tratamiento de los pacientes con MC que presenta­ ban abuso de fármacos analgésicos. No obstante, la mejoría que se obtiene con este neuromodulador –solo o en combinación con otros fármacos como la amitriptilina– es modesta, por lo que se hace preci­ sa la utilización de otras alternativas terapéuticas.

La toxina botulínica tipo A (TBA) se ha venido utilizando en muchos ensayos clínicos y estudios abiertos para el tratamiento de las cefaleas crónicas desde hace una década, pero sólo recientemente ha demostrado su eficacia en estudios aleatorizados. El objetivo de esta revisión es analizar el desarrollo de la utilización de la TBA en la migraña, especial­ mente en su forma crónica, el modo de administra­ ción, su mecanismo de acción, el perfil de seguridad y sus posibles indicaciones en la práctica clínica

Generalidades

La neurotoxina botulínica tipo A es una metalopro­ teasa dependiente de Zn2+ que bloquea reversible­ mente la trasmisión neuromuscular. Está constitui­ da por una cadena proteica pesada (100 kDa) y una ligera (50 kDa). La TBA fue purificada por Edward Schantz en 1946 [6] y en los años setenta Alan Scott,

Onabotulinumtoxin A en el tratamiento

de la migraña crónica

José M. Láinez-Andrés

Introducción. La migraña crónica constituye la complicación más frecuente de la migraña. Su manejo es complejo y difícil y se basa fundamentalmente en la profilaxis.

Objetivo. Analizar el desarrollo de la utilización de Onabotulinumtoxin A (OnabotA) en la migraña, especialmente en su forma crónica, el modo de administración, su mecanismo de acción, el perfil de seguridad y sus posibles indicaciones en la práctica clínica.

Desarrollo. Se realiza una revisión exhaustiva de todos los ensayos clínicos publicados que han utilizado OnabotA en la preven-ción de la migraña, tanto en su forma episódica como crónica, y se analizan detalladamente los resultados en la forma crónica. Conclusiones. En los estudios en fase III, la OnabotA ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de pacientes con migraña crónica al reducir significativamente la frecuencia media de días de dolor de cabeza, los episodios de dolor de cabeza, los días de migraña o la proporción de pacientes con discapacidad grave, además de otros parámetros. Es eficaz también en el subgrupo de pacientes con cefalea por abuso de medición sintomática. La OnabotA se ha mostrado segura y bien tole-rada en esta indicación, con efectos adversos previsibles, habitualmente leves o moderados, y pasajeros. En definitiva, la OnabotA constituye una alternativa eficaz y bien tolerada en el tratamiento preventivo de la migraña crónica.

Palabras clave. Cefalea por abuso de medicación. Migraña crónica. Migraña episódica. Onabotulinumtoxin A. Toxina botu-línica tipo A.

Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario. Universidad Católica de Valencia. Valencia, España.

Correspondencia:

Dr. José Miguel Láinez Andrés. Servicio de Neurología. Hospital Clínico Universitario. Universidad Católica de Valencia. Avda. Blasco Ibáñez, 17. E-46010 Valencia. Fax: +34 963 900 321. E-mail: jlaineza@meditex.es Declaración de intereses:

El autor declara haber recibido compensaciones personales y apoyo para la investigación por parte de Allergan, Almirall, ATIC, Boston Scientifics, CoLucid Pharmaceuticals, GSK, Ferrer Internacional, Janssen-Cilag, Merck, Medtronic, Pfizer y Servier.

Aceptado:

24.02.12.

Cómo citar este artículo:

Láinez-Andrés JM. Onabotulinumtoxin A en el tratamiento de la migraña crónica. Rev Neurol 2012; 54 (Supl 2): S39-50.

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un oftalmólogo de San Francisco [6], la empleó en el tratamiento del blefaroespasmo [7]. Para esta in­ dicación, la TBA fue aprobada en 1989 por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense con el nombre de Botox® [7].

Posteriormente se abrió camino a una variedad de aplicaciones clínicas para el tratamiento de dife­ rentes enfermedades, como parálisis cerebral pe­ diátrica, espasmo hemifacial y distonía cervical, así como el tratamiento de las arrugas, en sustitución de la cirugía [7].

El descubrimiento de la eficacia de la TBA en el tratamiento de la cefalea se produjo de manera for­ tuita. En 1991, William Binder observó que las per­ sonas con migraña, al recibir inyecciones de TBA por motivos estéticos, experimentaban mejoras signifi­ cativas en los síntomas de la cefalea. Posteriormen­ te, los resultados de un ensayo multicéntrico abier­ to indicaron un alivio relevante de la migraña [8].

De los siete serotipos de toxina botulínica (A, B, C1, D, E, F y G) producida por Clostridium

botuli-num, el serotipo A (TBA) ha sido el más ampliamen­

te estudiado con fines terapéuticos [9] y es del que existen más estudios publicados en cefalea [10]. Casi todos los estudios publicados hasta la fecha en pre­ vención de cefalea se han llevado a cabo con la actual­ mente denominada, por la FDA, ‘Onabotulinumto­ xin A’ (OnabotA), que se comercializa como Botox®. Botox® tiene en la actualidad más de un cente­ nar de posibles aplicaciones médicas, entre ellas las siguientes aprobadas por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). In­ yectado intramuscularmente se emplea para [11]: – Prevenir cefaleas en adultos con MC (≥ 15 días/

mes con cefalea durante ≥ 4 h/día). Es la primera medicación aprobada por la FDA para esta indi­ cación [12].

– Tratar el aumento de la rigidez muscular en los músculos de la muñeca y la mano, en adultos con espasticidad en extremidades superiores. – Tratar el dolor de cuello que aparece en la disto­

nía cervical en adultos.

– Tratar espasmos anormales en los párpados (ble­ faroespasmo) en personas mayores de 12 años. – Tratar el aumento de la rigidez muscular en los

músculos de la pierna de niños mayores de 2 años, con espasticidad asociada a parálisis cerebral. – Tratar la incontinencia urinaria debida a vejiga neu­

rógena por lesión medular o esclerosis múltiple. Inyectada en la piel, la TBA se emplea para tratar los síntomas de sudoración axilar intensos (hiper­ hidrosis axilar) cuando los tratamientos tópicos no son efectivos.

Mecanismo de acción

Mediante la cadena pesada, la TBA interacciona con receptores específicos de las terminaciones nervio­ sas motoras mediante endocitosis [11]. En el inte­ rior de la terminación nerviosa, la cadena ligera ac­ tivada pasa al citoplasma, donde proteoliza a SNAP­25, proteína esencial para la fusión de vesículas y la li­ beración de acetilcolina [13,14] (Fig. 1).

La inyección intramuscular de TBA inhibe la li­ beración de acetilcolina, produciendo una denerva­ ción química parcial reversible del músculo, lo que genera una reducción localizada de la actividad muscular durante meses [12]. La contractura de la musculatura pericraneal es un hecho casi constante en la MC y la reducción de esta contracción se ha propuesto como uno de los mecanismos de acción de la TBA en esta patología [15].

Figura 1. Mecanismo de acción de la toxina botulínica tipo A: la toxina (círculo) se une a receptores en los terminales colinérgicos (a) y es inter-nalizada en el terminal nervioso (b). Una vez dentro del terminal nervioso, interfiere con la exocitosis de vesículas colinérgicas produciendo una denervación química (c).

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También se ha demostrado, en estudios en ani­ males y humanos y en ensayos preclínicos, que la TBA bloquea la liberación de neurotransmisores implicados en el dolor, como sustancia P, glutamato y péptido relacionado con el gen de la calcitonina [12,15,16]. Este bloqueo de las terminaciones peri­ féricas de las neuronas aferentes primarias (noci­ ceptoras) se postula como uno de los mecanismos fundamentales de la TBA en la profilaxis de la MC [17]; dicho bloqueo inhibiría la inflamación neuro­ génica, impidiendo la señalización periférica de las fibras nociceptivas hacia el sistema nervioso cen­ tral. De forma indirecta, la TBA inhibiría la sensibi­ lización central [15­17], incluida la de las neuronas del sistema trigeminovascular, elemento clave en la cronificación de las migrañas.

Eficacia

Migraña episódica

Desde la primera notificación de Binder sobre la po­ sible eficacia de la TBA en la prevención de la migra­ ña en un estudio abierto, se han efectuado numero­

sos ensayos clínicos con TBA (Tabla I) para el trata­ miento de diferentes formas de cefalea y los resulta­ dos han sido, en muchas ocasiones, controvertidos.

Las primeras publicaciones con un número ele­ vado de pacientes se produjeron en el año 2000. En un estudio abierto de 106 pacientes con migrañas episódicas, que habían recibido tratamiento para las arrugas faciales por hipercinesia o directamente para el tratamiento de su cefalea [18], se refería que un 89% de los pacientes con migraña episódica que fue­ ron tratados con TBA obtuvieron respuesta de sus síntomas, sin notificar efectos adversos. En ese mis­ mo año, en un estudio controlado con placebo en un grupo de 123 pacientes con un historial de mi­ grañas moderadas a intensas (dos a ocho por mes) también se demostró que la TBA reducía de mane­ ra significativa la frecuencia de las migrañas, su in­ tensidad y el empleo de la medicación para las crisis agudas y los vómitos asociados, siendo además un tratamiento seguro [15]. Curiosamente, en este es­ tudio, la única dosis que demostró una eficacia su­ perior al placebo fue la de 25 U, no así la de 75 U.

En los años siguientes se publicaron una serie de estudios controlados con placebo sobre la eficacia de la TBA en la migraña episódica. La mayoría die­ Tabla I. Estudios realizados con toxina botulínica tipo A (TBA) en el tratamiento de la migraña episódica.

Tipo de estudio Tipo de cefalea Resultados del estudio a

Binder et al [18] Abierto no aleatorizado Verdadera migraña,

posible migraña, no migraña TBA segura y efectiva en el tratamiento agudo y profiláctico de migrañas

Silberstein et al [15] Doble ciego aleatorizado controlado Migraña episódica TBA 25 U: disminución de la frecuencia, intensidad y medicación aguda.

TBA 75 U: no

Evers et al [19] Doble ciego aleatorizado controlado Migraña episódica TBA = placebo en la disminución de la frecuencia.

TBA 16 U: mayor descenso de los síntomas asociados a migraña

Elkind et al [21] Doble ciego aleatorizado controlado Migraña episódica TBA segura y bien tolerada; disminución de la frecuencia de las migrañas

(TBA = placebo)

Saper et al [20] Doble ciego aleatorizado controlado Migraña episódica TBA segura y bien tolerada; disminución de la frecuencia e intensidad de las migrañas (TBA = placebo)

Relja et al [22] Doble ciego aleatorizado controlado Migraña episódica TBA segura y bien tolerada; no produce mayores mejorías que el placebo

Aurora et al [16] Doble ciego aleatorizado controlado Migraña episódica

TBA segura y bien tolerada, con mejorías en un subgrupo de pacientes con frecuencias más elevadas de días de cefaleas; con TBA tuvieron un descenso medio de los episodios de cefalea en el día 180 frente a placebo

Shuhendler et al [24] Metaanálisis Migraña episódica TBA frente a placebo: diferencias no significativas

Chankrachang et al [25] Doble ciego aleatorizado controlado Migraña sin aura TBA 240 U: beneficios significativos frente a placebo en algunos objetivos

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ron resultados negativos [15,16,19­22] y no demos­ traron una mejoría estadísticamente superior en los pacientes tratados con TBA. Bien es cierto que en alguno de los estudios [16] se demostró que, en el grupo de pacientes con mayor número de días de cefaleas, la TBA producía un significativo descenso medio en los episodios de cefalea frente al placebo. En base a estos estudios, la Academia Americana de Neurología publicó una recomendación en la

que se consideró que la inyección de la TBA era probablemente ineficaz para el tratamiento de la migraña episódica (≤ 14 días al mes con cefaleas) [23]. Un metaanálisis realizado en el año 2009 con­ firmó estos datos [24]. Recientemente se ha publi­ cado otro estudio controlado en 128 pacientes afec­ tos de migraña episódica sin aura utilizando TBA altamente purificada, y también ha sido negativo para el objetivo primario [25].

Tabla II. Estudios realizados con toxina botulínica tipo A (TBA) para el tratamiento de la migraña crónica.

Tipo de estudio Tipo de cefalea Resultados del estudio a

Mathew et al [26] Doble ciego

aleatorizado controlado

Cefalea crónica diaria con cualquier combinación de migraña y cefalea tensional episódica o crónica

TBA = placebo en variación de días libres de cefalea tras 180 días; mayor disminución en ≥ 50% de días de cefalea/mes tras 180 días con TBA frente a placebo

Silberstein et al [27] Doble ciego

aleatorizado controlado

Cefalea crónica diaria con cualquier combinación de migraña y cefalea tensional episódica o crónica

TBA = placebo en cambio de frecuencia de cefaleas tras 180 días; mayor descenso en la frecuencia de cefaleas con TBA 225 U y 150 U frente a placebo

Dodick et al [28] Doble ciego

aleatorizado controlado Historial de migraña o probable migraña

TBA frente a placebo: mayor disminución en la frecuencia de cefaleas tras 2-3 inyecciones

Silberstein et al [45] Doble ciego

aleatorizado controlado Cefalea crónica tensional

TBA segura y bien tolerada; disminución de los días de cefalea (TBA frente a placebo)

Freitag et al [29] Doble ciego

aleatorizado controlado Migraña crónica sin abuso de medicación

TBA es efectiva en el tratamiento de migraña crónica sin abuso de medicación

Blumenfeld et al [17] Doble ciego aleatorizado controlado Migraña crónica y migraña episódica TBA y divalproex: disminución de la discapacidad asociada a migraña, pero TBA tiene mejor perfil de tolerabilidad

Mathew y Jaffri [35] Doble ciego

aleatorizado controlado Migraña crónica

TBA = topiramato en eficacia para prevención de migraña crónica, salvo en el noveno mes (efectos beneficiosos de TBA duran hasta 8-16 semanas); mejor tolerabilidad de TBA frente a topiramato

Diener et al [31] Doble ciego

aleatorizado controlado

ICHD-II (2004) sección 1:

migraña con excepción de la migraña complicada

TBA efectiva para la profilaxis de la cefalea en adultos con migraña crónica; segura y bien tolerada

Aurora et al [30] Doble ciego aleatorizado controlado ICHD-II (2004) sección 1: migraña con excepción de la migraña complicada

Sin diferencias entre TBA y placebo en episodios de cefalea. TBA: disminución considerable desde el periodo basal de los días con cefalea y migraña, horas acumuladas con cefalea en los días de dolor y frecuencia de días con dolor de cabeza moderado/intenso

Magalhaes et al [37] Comparativo

aleatorizado controlado Migrañas crónicas diarias TBA = amitriptilina como profilaxis de migrañas crónicas diarias

Cady et al [36] Estudio multicéntrico

aleatorizado Migraña crónica

TBA = topiramato en eficacia según el Physician Global Assessment y los objetivos secundarios del estudio

Oterino et al [38] Abierto en práctica

clínica diaria Migraña crónica refractaria

TBA: disminución de la frecuencia de los ataques invalidantes, el consumo de triptanes y las visitas a urgencias

Sandrini et al [41] Doble ciego

aleatorizado controlado Cefalea por abuso de medicación TBA segura y bien tolerada

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Migraña crónica

Las estudios sobre la eficacia de la OnabotA en la MC (Tabla II) se empiezan a realizar al inicio de la década pasada, cuando todavía no estaban publica­ dos los criterios actuales de MC y, por ello, han su­ frido en su definición y criterios de inclusión los avatares de la definición del término en la literatura científica. Los primeros estudios incluyeron pacien­ tes con cefalea crónica diaria, que era el término utilizado en aquel momento para clasificar a los pa­ cientes con cefaleas diarias o casi diarias y que en su mayoría eran pacientes afectos de MC. Todos los estudios comentados en este apartado se han lleva­ do a cabo con OnabotA.

En el año 2005 se publicaron los primeros estu­ dios en fase II sobre la eficacia de la OnabotA en la cefalea crónica diaria con un número elevado de pacientes [26,27]. Dichos estudios fallaron en de­ mostrar eficacia en el objetivo primario, pero obtu­ vieron buenos datos de eficacia en algunos objeti­ vos secundarios y permitieron obtener datos acerca de qué tipo de pacientes, dosis y protocolo de in­ yección podían producir el mejor resultado en la profilaxis de la MC. Pero no sólo enseñaron cómo diseñar los nuevos estudios, sino que confirmaron la seguridad y buena tolerabilidad de la toxina en este grupo de pacientes. Además, permitieron ana­ lizar subgrupos de pacientes, demostrándose una buena respuesta a la OnabotA en pacientes que no tomaban fármacos preventivos [28] o en aquellos que consumían analgésicos en exceso.

En 2008, ya utilizando los criterios de MC, un pequeño estudio controlado con placebo demostra­

ba que la OnabotA (100 U) era eficaz y segura en el tratamiento de la MC sin abuso de medicación [29].

Los datos definitivos que confirmaron la eficacia de la OnabotA en la MC son del programa PREEMPT (Phase III Research Evaluating Migraine Profilaxis

Therapy), que se publicó en el año 2010 [30,31]. Di­

cho programa comprendía dos estudios multicén­ tricos (PREEMPT 1 y 2) de fase III en los que se que administraba OnabotA (155­195 U) en pacientes adultos con MC. Había una fase inicial doble ciego con grupos paralelos y controlada con placebo, en la que se administraban dos ciclos de tratamiento con OnabotA en un período de 24 semanas; el estu­ dio doble ciego se seguía de una fase abierta en la que todos los pacientes recibían OnabotA en tres ciclos de tratamiento y con una duración de 32 se­ manas. En total, en ambos estudios, se incluyeron 1.384 pacientes con MC sin profilaxis concurrente; de ellos, dos tercios cumplían criterios de abuso de medicación (Tabla III). También en torno a dos ter­ cios habían recibido, antes de entrar en el estudio, tratamiento profiláctico, que habían suspendido por ineficacia o intolerancia [3].

El análisis combinado de ambos estudios con los datos de la fase doble ciego a las 24 semanas [32] mostró superioridad de la OnabotA frente al place­ bo en prácticamente la totalidad de los parámetros analizados (Tabla IV). Estos datos se confirmaron Tabla III. Criterios de inclusión/exclusión en los estudios PREEMPT.

Varones o mujeres de 18-65 años de edad

Historia de migraña según la ICHD-II (2004), sección 1, migraña Cefalea ≥ 15 días/4 semanas, continua ≥ 4 h cada día y ≥ 50% de los días del periodo basal, criterios de migraña ≥ 4 episodios diferentes de cefalea/4 semanas,

con cada episodio consistente en ≥ 4 h continuas de cefalea Ausencia de cualquier medicación preventiva durante las cuatro semanas del periodo basal (los pacientes con criterios de abuso de medicación no fueron excluidos)

Excluidos si la puntuación del inventario de depresión de Beck > 24 No exposición previa a cualquier serotipo de toxina botulínica

Tabla IV. Parámetros de eficacia en los estudios PREEMPT al cabo de 24 semanas (cambio medio frente al periodo basal) [32].

OnabotA (n = 688)

Placebo

(n = 696) p

Frecuencia de días de cefalea –8,4 –6,6 < 0,001

Frecuencia de días de migraña –8,2 –6,2 < 0,001

Frecuencia de días de cefalea moderada/intensa –7,7 –5,8 < 0,001

Total acumulativo de horas de cefalea los días de cefalea –119,7 –80,5 < 0,001

Pacientes con HIT-6 grave (≥ 60) 67,6% 78,2% < 0,001

Puntuación total en el HIT-6 –4,8 –2,4 < 0,001

Frecuencia de los episodios de cefalea –5,2 –4,9 0,009

Frecuencia de los episodios de migraña –4,9 –4,5 0,004

Frecuencia de consumo de medicación sintomática

(todas las categorías) –10,1 –9,4 0,247

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con el estudio a largo plazo de 56 semanas [33]: la OnabotA redujo significativamente la frecuencia media de días de dolor de cabeza (objetivo primario del estudio) en comparación con el placebo (–8,4 frente a –6,6; p < 0,001) (Fig. 2) y los episodios de dolor de cabeza (–5,2 frente a –4,9; p = 0,009) [33]. Otras variables de eficacia –episodios de migraña (Fig. 3), días de migraña, días de dolor de cabeza moderado o intenso, horas acumuladas de cefalea en los días de dolor de cabeza, y proporción de pa­ cientes con discapacidad grave– mostraron también diferencias significativas favorables al tratamiento con OnabotA frente al placebo. Estos estudios han permitido demostrar mejoría de los pacientes en funcionamiento (vitalidad, angustia psicológica y calidad de vida en general), han vuelto a confirmar la seguridad de la OnabotA en la MC y han demos­ trado de forma clara la eficacia de la dosis de 155­ 195 U de OnabotA en esta patología [32,33]. Esta terapia, comparada con la administración de otros fármacos profilácticos, evitaba los problemas de falta de cumplimento y, frente a las terapias utilizadas actualmente en la profilaxis, mostró un perfil favo­ rable de seguridad y efectos adversos [32].

La publicación de los resultados del programa PREEMPT confirmó de forma evidente el papel de la OnabotA en el tratamiento de la MC y, de hecho, fueron los estudios que llevaron a la aprobación de la OnabotA (Botox®) en esta indicación por parte

de la FDA y de la Agencia Europea del Medicamen­ to. La OnabotA se considera una de las novedades en cuanto al tratamiento de las cefaleas y efectiva como tratamiento preventivo de la MC [12].

Otro modo de medir la eficacia es valorar la me­ joría en las escalas de discapacidad y calidad de vida. Con esta finalidad, los estudios de fase III uti­ lizaron dos cuestionarios: el Headache Impact Test (HIT­6) y el cuestionario específico de calidad de vida para la migraña MSQ [34]. En la fase basal, los resultados eran comparables entre el grupo que re­ cibió OnabotA y el que recibió placebo, con un 93,1% de los pacientes con puntuaciones en el rango grave en el HIT­6. Al cabo de 24 semanas, la administra­ ción de OnabotA redujo significativamente las pun­ tuaciones en el HIT­6 y el número de pacientes con puntuaciones graves y mejoró significativamente todos los dominios del MSQ [34].

Además de estos grandes estudios multicéntri­ cos, en estos últimos años se han publicado otros datos interesantes para la práctica clínica comparan­ do OnabotA con otros profilácticos utilizados en el tratamiento de la MC. En dos estudios, de diseño doble ciego y aleatorizados, se ha comparado la efi­ cacia y seguridad de la OnabotA frente a otro de los fármacos útiles en esta patología como es el topira­ mato. En el primero de ellos, un estudio piloto rea­ lizado por Mathew y Jaffri [35], ambos fármacos mostraron la misma eficacia en el tratamiento pre­ ventivo de la MC, si bien en el grupo de la OnabotA se refirieron menos efectos adversos y se produje­ ron menos abandonos. Otro pequeño estudio mul­ ticéntrico posterior tampoco encontró diferencias entre ambos tratamientos [36]. Otro pequeño ensa­ yo aleatorizado tampoco halló diferencias entre Ona­ botA y amitriptilina en el tratamiento de pacientes con MC [37].

Un estudio reciente [38], en el que se ha evalua­ do el tratamiento con inyecciones pericraneales de OnabotA en la MC refractaria, ha confirmado la eficacia y la excelente tolerabilidad del tratamiento; los datos presentados sugieren que la OnabotA en la MC modula a la baja los ataques de dolor inten­ so, haciendo que sean menos incapacitantes y más fáciles de tratar. Probablemente por esta reducción en la intensidad de los ataques, el tratamiento tam­ bién produjo una reducción a la mitad del consumo de los triptanes y una disminución del número de visitas a urgencias [38]. Esta reducción del consu­ mo de trip tanes también se había observado en los estudios PREEMPT, tanto en la fase doble ciego como en la fase abierta con seguimiento a largo plazo.

Como curiosidad, en un pequeño grupo de pa­ cientes que recibían OnabotA por razones estéticas 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Semana

Fase doble ciego Fase abierta

Días de cefalea / 28 días

(cambio medio frente al período basal)

TBA Placebo Semana 24 (endpoint primario) p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p = 0,01 p = 0,008 p = 0,007 p = 0,019 p = 0,019 p = 0,011 p = 0,047 0 –2 –4 –6 –8 –10 –12 –14

Figura 2. Días de cefalea en el período de 56 semanas (objetivo primario del estudio) [32]. Cerca del 70% de los pacientes tratados con Onabotulinumtoxin A (OnabotA) a lo largo del estudio experimenta-ron una reducción ≥ 50% de los días de migraña respecto al periodo basal en la semana 56.

OnabotA Placebo

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y tenían migraña, en un estudio abierto, se observó una buena respuesta de las cefaleas más oculares, incluso con las dosis empleadas para los tratamien­ tos cosméticos, que son claramente inferiores a las empleadas en los ensayos de MC [39].

Un capítulo especial dentro de la MC lo constitu­ ye el consumo excesivo de medicamentos utilizados para el tratamiento de las crisis. Aunque hacía mu­ chos años que se conocía que la ingesta de fármacos como la ergotamina podía contribuir a aumentar el número de crisis en los pacientes migrañosos, su re­ conocimiento como entidad, bajo el término de ‘ce­ falea por uso excesivo de medicamentos’

–medica-tion-overuse headache (MOH)–, se produjo con su

introducción en la segunda edición de la clasifica­ ción de cefaleas de la IHS [1]. Según un apéndice publicado más tarde [2], la MOH es una cefalea pre­ sente más de 15 días al mes en los últimos tres me­ ses y que aparece o empeora con la ingesta de deter­ minados fármacos utilizados para el tratamiento de las cefaleas primarias. Su prevalencia es del 1­5% en la población general; en las consultas especializadas puede afectar al 30­40% de los pacientes [40] y llegar hasta el 80% entre los pacientes con MC en la pobla­ ción de un centro de cefaleas de nivel terciario [41]. La MOH es una condición muy invalidante, que afecta gravemente la vida social, la capacidad de tra­ bajo y la calidad de vida del paciente [41,42], y un factor de riesgo importante para la cronificación de la migraña. Clásicamente se pensaba que la ingesta diaria o muy frecuente de analgésicos impedía la ac­ ción del tratamiento profiláctico. Los primeros estu­ dios multicéntricos con OnabotA ya contribuyeron a romper este mito de que era necesaria la supresión de los fármacos de abuso para que funcionara el tra­ tamiento preventivo; estos datos se han confirmado en los estudios PREEMPT [30­33] y en un estudio específico con esta subpoblación de pacientes [41]. Incluso se ha sugerido que la administración de Ona­ botA, en presencia de abuso de medicamentos, po­ dría ser más eficaz [7]; esto último quizá se relacione con una mayor gravedad del problema y no debe ha­ cer olvidar que, en todos los casos de MOH, se debe intentar siempre, ya desde el inicio, la supresión del fármaco objeto del abuso, independientemente de la estrategia profiláctica empleada.

Técnicas de aplicación

Posología

La dosis recomendada de OnabotA para tratar la MC es de 155 U administradas por vía intramuscular me­

diante inyecciones de 5 U cada una en 31 sitios. Las inyecciones han de distribuirse entre siete áreas musculares específicas de la cabeza/cuello: corruga­ dor (10 U, dos sitios), prócerus (5 U, un sitio), frontal (20 U, cuatro sitios), temporal (40 U, ocho sitios), oc­ cipital (30 U, seis sitios), paraespinal cervical (20 U, cuatro sitios) y trapecio (30 U, seis sitios) [11].

La recomendación de la dosis actual procede de los datos que se han ido acumulando en los diferen­ tes ensayos clínicos realizados con OnabotA en el tratamiento de la migraña. En los primeros estudios de migraña episódica se emplearon dosis bajas de OnabotA y pocos sitios de inyección. En los estu­ dios subsecuentes [26,27] empezaron a utilizarse dosis mayores y un mayor número de puntos de in­ yección –de 75 U (20 sitios) a 260 U (58 sitios)–. En ellos se concluye que la dosis óptima de eficacia es­ taba en el rango de 150­200 U [26,27].

Fruto de esta experiencia se diseñaron los estu­ dios de fase III (programa PREEMPT), en los cuales se utilizó una dosis fija y en puntos fijos de 155 U, pudiendo administrarse además, a elección del in­ vestigador y en función de la localización del dolor, una dosis adicional de 40 U en la zona temporal, oc­ cipital o trapecio hasta una dosis máxima de 195 U [32]. La dilución empleada en estos estudios fue de 5 U/0,1 mL [30,31] y es la que se recomienda en la práctica clínica.

Figura 3. Días de migraña en el período de 56 semanas [33]. Cerca del 70% de los pacientes tratados con Onabotulinumtoxin A (OnabotA) a lo largo del estudio experimentaron una reducción ≥ 50% de los días de migraña respecto al periodo basal en la semana 56.

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Semana

Fase doble ciego Fase abierta

Días de migraña / 28 días

(cambio medio frente al período basal)

TBA Placebo p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p = 0,003 p = 0,006 p = 0,003 p = 0,013 p = 0,018 p = 0,01 p = 0,024 0 –2 –4 –6 –8 –10 –12 –14 OnabotA Placebo

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En la práctica clínica [38,43] se ha demostrado eficacia en algunos pacientes con dosis inferiores (100 U) y menor número de puntos de inyección (20 sitios), aunque estos mismos autores utilizan dosis más altas (150­200 U) en los caso refractarios [38].

En función de los datos de los ensayos clínicos, la frecuencia recomendada para la administración de OnabotA es cada 12 semanas. En el programa de fase III se siguieron los pacientes en tratamiento hasta 56 semanas [33] y se confirmó la eficacia de la OnabotA a largo plazo. En la práctica clínica exis­ ten estudios de seguimiento por períodos superio­ res [43], por lo que el tratamiento puede prolongar­ se meses o años en función de la evolución del pa­ ciente. Es posible que, en algunos pacientes con muy buena respuesta, el intervalo entre las inyecciones pueda ampliarse entre administraciones sucesivas, pero es un dato que deberá confirmarse en la prác­ tica clínica en estudios a largo plazo.

Como medida global de seguridad se recomien­ da, en pacientes adultos tratados con OnabotA, no superar las 300 U en una sola aplicación y 360 U en cada período de tres meses [11].

Sitios de inyección

En los estudios PREEMPT se inyectó OnabotA en unos músculos determinados, elegidos según los re­ sultados de eficacia, seguridad y tolerabilidad de dos estudios de fase II [26,27]. La OnabotA se inyectó de forma fija y en sitios fijos en tres regiones: fron­ tal/glabelar (músculo frontal, corrugador y próce­ rus), temporal y occipital (músculos occipital, pa­ racervicales y trapecio) (Fig. 4). Adicionalmente se podían administrar otras 40 U en función de la dis­ tribución del dolor en cada paciente en los múscu­ los temporal, occipital o trapecio.

Esta distribución de puntos de inyección de Ona­ botA en la MC no es casual, ya que corresponde con los músculos alineados con la distribución pe­ riférica del nervio trigeminal y del plexo cervical (Fig. 4), que se cree que son los ‘órganos diana’ de la OnabotA en esta patología [32].

En los estudios PREEMPT no se inyectó OnabotA en los músculos maseteros y, por ello, no se reco­ mienda inyectar OnabotA de forma rutinaria en el tratamiento de la MC; sin embargo, se puede valo­ rar individualmente la utilidad en algunos pacientes con contractura marcada de aquellos.

Seguridad y tolerabilidad

La seguridad de la administración de OnabotA está avalada por los más de 20 años de utilización clíni­ ca en diferentes patologías [44]. Los datos de segu­ ridad procedentes de los estudios de migraña han confirmado este mismo nivel de seguridad. No obs­ tante, queremos señalar los efectos adversos que se han referido con mayor frecuencia en los estudios de MC y que se recogen en la ficha técnica del pro­ ducto y provienen fundamentalmente del programa PREEMPT. Globalmente no había diferencias sig­ nificativas entre los pacientes con OnabotA y los que recibieron placebo, aunque numéricamente los efectos adversos eran más frecuentes en el grupo tratado con OnabotA [32]. Como efecto adverso grave relacionado con el tratamiento sólo se descri­ be el caso de un paciente que recibió OnabotA y tuvo que ser hospitalizado por empeoramiento de su migraña [32]. Los efectos adversos comunicados con una incidencia superior al 5% en el grupo de OnabotA fueron dolor (8,7%) y debilidad muscular (5,3%); la mayoría se describieron como leves o mo­ derados y se resolvieron sin secuelas. Sólo un 3,7% Figura 4. Puntos fijos de inyección de Onabotulinumtoxin A. a) Corrugador, 5 U en cada lado; prócerus, 5 U; frontal, 20 U en cada lado. b) Occipi-tal, 15 U en cada lado; paraespinal cervical, 10 U en cada lado; trapecio, 15 U en cada lado. c) Temporal, 20 U en cada lado.

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de los pacientes tratados con OnabotA y un 1,2% de los tratados con placebo abandonaron el tratamien­ to por los efectos adversos [32].

Los efectos adversos más frecuentes relaciona­ dos con OnabotA que condujeron a la retirada de los pacientes de los estudios fueron: dolor de cue­ llo, dolor de cabeza, empeoramiento de la migraña, debilidad muscular y ptosis del párpado. Estos efec­ tos aparecen habitualmente en los primeros días tras la inyección [9].

Los efectos adversos notificados en ≥ 2% de los pa­ cientes (PREEMPT), más frecuentes en el grupo de OnabotA, incluyen: dolor de cabeza, migraña, pare­ sia facial, ptosis del párpado, bronquitis, dolor de cuello, rigidez musculoesquelética, debilidad muscu­ lar, mialgia, dolor musculoesquelético, espasmos mus­ culares, dolor en el lugar de inyección e hipertensión. Con menor frecuencia (< 1%) se han descrito otros efectos que han sido más frecuentes en el grupo de OnabotA: vértigo, sequedad ocular, edema del párpa­ do, disfagia, infección ocular, y dolor mandibular [11]. La administración de OnabotA puede dar lugar a su diseminación a distancia del músculo inyecta­ do; en los estudios de MC no se han confirmado ca­ sos serios de diseminación del efecto de la toxina desde el lugar de inyección cuando se ha empleado en la dosis recomendada [11].

Se ha notificado de forma inusual inmunogenici­ dad en el uso crónico de OnabotA en otras indica­ ciones terapéuticas. En estos casos, los anticuerpos neutralizantes de la toxina que se generan inhiben la efectividad del tratamiento bloqueando la activi­ dad biológica de la toxina [32]. En las muestras ob­ tenidas en estudios de fase II, que evaluaban hasta tres tratamientos repetidos (cada 12 semanas) de dosis de 260 U de OnabotA, no se detectaron anti­ cuerpos neutralizantes; este resultado se ha consi­ derado suficiente para establecer que no hay riesgo de inmunogenicidad en los pacientes con MC [32].

En definitiva, los datos procedentes de los estu­ dios de utilización de OnabotA en la MC [26,27,32, 33,44] son completamente consistentes con el perfil de seguridad y tolerabilidad conocido sobre la ad­ ministración intramuscular de OnabotA. Globalmen­ te, la OnabotA es segura y bien tolerada y la mayo­ ría de los efectos adversos son leves o moderados y reversibles [9].

La OnabotA está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a toxinas o con trastornos neuro­ musculares, como miastenia grave [9].

Pacientes candidatos al tratamiento

Hace más de una década que se empezó a emplear

OnabotA en el tratamiento de diferentes tipos de cefalea, con informes de estudios abiertos y más tarde de grandes ensayos clínicos, en los que se han ido presentando datos positivos y negativos [44]. Por ello, desde el inicio se ha intentado identificar los determinantes que condicionaban una buena res­ puesta clínica tras la administración de OnabotA: tipo de cefalea, características de ésta, características del paciente y presencia o no de MOH.

Como se ha comentado, algunos estudios de mi­ graña episódica han mostrado cierta eficacia y bue­ na tolerabilidad, pero globalmente han sido negati­ vos. De hecho, la Academia Americana de Neuro­ logía publicó una recomendación en la que se con­ sideró que la inyección de OnabotA era probable­ mente ineficaz para el tratamiento de la migraña episódica (≤ 14 días al mes con cefaleas) [23]. Tam­ bién se ha realizado algún ensayo clínico en cefalea tensional, en el que la OnabotA ha demostrado una ligera eficacia y buena tolerabilidad, pero también con el objetivo primario no cumplido [45].

Uno de los temas más debatidos en los últimos años ha sido la posible relación entre el tipo de mi­ graña que refería el paciente y la respuesta a la Ona­ botA. En algunos estudios se ha clasificado a los pacientes, en función de cómo referían el dolor du­ rante el episodios de migraña, en dos grupos: uno, en que los pacientes refieren el dolor como una sen­ sación de presión externa o dolor ocular, y otro grupo, que describe su cefalea como un aumento de presión dentro de su cabeza [39,46,47]. Estos au­ tores encuentran que los pacientes del primer gru­ po tendrían una mejor respuesta a las inyecciones de OnabotA [39,46,47] y piensan que se debe a que, en los pacientes con sensación de presión externa o con cefaleas oculares, el dolor estaría vehiculado por terminaciones nerviosas o inervaciones extra­ craneales, mientras que en las cefaleas con sensa­ ción de presión interna, estaría mediado por noci­ ceptores intracraneales [46,48]. Estos datos no han sido corroborados por otros grupos.

Los pacientes con MC son en la actualidad los candidatos idóneos para la administración de Ona­ botA y para los cuales ha sido aprobado el trata­ miento por las agencias reguladoras. Las pruebas de su eficacia, así como de seguridad y tolerabili­ dad, en este grupo vienen avaladas por grandes es­ tudios multicéntricos [31­34] y por la práctica clíni­ ca [38]. La presencia de MOH no impide la acción de la OnabotA [38,41] e incluso podría ser un sub­ grupo más respondedor. Se ha intentado ver si exis­ ten marcadores clínicos que puedan predecir una mejor respuesta a la OnabotA, y entre ellos se ha propuesto la presencia de cefaleas predominante­

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mente unilaterales [43,49], la presencia de alodinia [43] y la hipersensibilidad de la musculatura peri­ craneal. Es importante realizar la práctica clínica de forma sistematizada, recogiendo prospectivamente todos los datos de los pacientes, en orden a poder determinar en poco tiempo estos predictores de eficacia, lo que redundará en una mejor selección de los pacientes.

Otro tema abierto es la posible utilización de la OnabotA en combinación con otros tratamientos preventivos útiles en la MC. Ya se han comentado los estudios comparativos publicados con eficacia similar entre OnabotA y topiramato o amitriptilina, pero es tentador pensar que el efecto de la Ona botA podría potenciarse con la combinación de fármacos de acción más central.

En los pacientes con migraña, uno de los proble­ mas del tratamiento preventivo es la adhesión del paciente (se ha descrito hasta un 35% de falta de ad­ hesión) [32]. Esto es un problema importante en una patología en la que el tratamiento preventivo resulta esencial y es algo que puede evitarse con la adminis­ tración de OnabotA. Incluso en la migraña episódi­ ca, en los casos en los que hay un abandono del tra­ tamiento preventivo por falta de adhesión o por los efectos adversos, se ha descrito que pueden respon­ der a la OnabotA [50]. Existirían otros grupos en los que podría plantearse la administración de OnabotA como prevención, que serían aquellos que por su profesión (personal de vuelo en las compañías aé­ reas, controladores...) tienen contraindicados algu­ nos fármacos preventivos o les producen efectos adversos incompatibles con el ejercicio profesional. Además de la MC, en la tabla V se muestran otras indicaciones en las que la OnabotA podría resultar de utilidad.

Conclusiones

La utilización de OnabotA en las cefaleas aparece en parte por casualidad y en parte ligada a su utili­ zación para fines cosméticos, si bien los neurólogos ya habían observado una mejoría de las cefaleas cuando inyectaban OnabotA para el tratamiento de distonías cervicales.

A lo largo de la última década han aparecido múl­ tiples publicaciones sobre su administración en los diferentes tipos de cefalea y en los últimos estudios se ha comprobado de forma clara su eficacia en el tratamiento preventivo de la MC, la forma más in­ capacitante de la migraña y una auténtica epidemia en las unidades de cefaleas. La OnabotA ha demos­ trado, en la MC, que es un tratamiento eficaz: dis­ minuye el número y la intensidad de las cefaleas, produce una reducción del consumo de fármacos para las crisis (especialmente triptanes) y es seguro y bien tolerado. Todo ello favorece la adhesión de los pacientes, lo que representa una ventaja para tratamientos de larga duración. Es eficaz en todas las formas de MC, incluyendo los casos de MOH.

Pensamos que, en el momento actual, constituye una alternativa clara en el tratamiento de los pacien­ tes con MC. No obstante, al margen de que se sigan realizando ensayos clínicos para resolver algunos de los dilemas que todavía se plantean, nuestra prácti­ ca clínica debe ser rigurosa y debemos seguir reco­ giendo datos que permitan avanzar más y conocer mejor cuestiones como los predictores de respuesta, la dosis ideal en función del paciente o de las carac­ terísticas de su cefalea, la eficacia de su administra­ ción sola o combinada con otros fármacos, y tam­ bién datos farmacoeconómicos de su utilización. Bibliografía

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Tabla V. Características de los pacientes que pueden ser candidatos potenciales al tratamiento con Ona-botulinumtoxin A.

Pacientes con migraña crónica

Pacientes que han fracasado en su respuesta adecuada a los tratamientos convencionales Pacientes con efectos secundarios no aceptables (de un tratamiento existente) Pacientes para los que está contraindicado un tratamiento preventivo estándar

Pacientes en poblaciones o situaciones especiales (personas mayores, personal de vuelo de líneas aéreas, controladores aéreos) o aquellos pacientes que puedan tener efectos secundarios al tratamiento inaceptables

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Onabotulinumtoxin A in the treatment of chronic migraine

Introduction. Chronic migraine is the most frequent complication of migraine. Its management is complex and difficult, and is based essentially on preventive measures.

Aim. To analyse the development of the use of Onabotulinumtoxin A (OnabotA) in migraine, especially in its chronic form, the method of administration, its mechanism of action, its safety profile and its possible indications in clinical practice. Development. The study conducts a thorough review of all the clinical trials in the literature that have used OnabotA in the prevention of migraine, both in its episodic and its chronic forms, and the outcomes in the chronic form are analysed in detail.

Conclusions. In studies in phase III, OnabotA has proved to be effective in the treatment of patients with chronic migraine, with significant reductions in the mean frequency of days with headaches, the number of headache episodes, the days with migraine or the proportion of patients with severe disability, in addition to other parameters. It is also effective in the subgroup of patients with symptomatic headache due to medication abuse. OnabotA has proved to be safe and well tolerated in this indication, with foreseeable, usually mild or moderate, transitory side effects. In sum, OnabotA is a safe, well-tolerated alternative in the preventive treatment of chronic migraine.

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