PATENTES Y MARCAS ESPA ˜NA
N´umero de publicaci´on:
2 180 065
k
51Int. Cl.7:
A61K 47/22
A61K 47/44
k
12
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
T3
k
86 N´umero de solicitud europea: 97943856.1 k
86 Fecha de presentaci´on: 10.09.1997 k
87 N´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 938 339 k
87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 01.09.1999
k
54 T´ıtulo: Formulaciones de uso t´opico que contienen acetato de vitamina E.
k
30 Prioridad: 11.09.1996 IT MI961865 k
73 Titular/es: BIO.LO.GA. S.r.l. Via Corte delle Rose, 50 31015 Conegliano (TV), IT
k
45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 01.02.2003
k
72 Inventor/es: Panin, Giorgio
k
45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 01.02.2003
k
74 Agente: Arizti Acha, M´onica
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).ES
2
180
065
DESCRIPCION
Formulaciones de uso t´opico que contienen acetato de vitamina E.
La presente invenci´on se refiere al campo de la tecnolog´ıa farmac´eutica.
En concreto la invenci´on se relaciona con nue-vas formulaciones para uso t´opico, que tienen una consistencia l´ıquida o semis´olida, y que ser´an apli-cadas sobre la piel.
Dependiendo del sistema f´ısico por el cual est´an constituidas, estas formulaciones se subdivi-den en grasas, ung¨uentos, cremas, geles o pastas. Las grasas, a su vez, se subdividen en aceites y ung¨uentos y estos ´ultimos, a su vez, se subdi-viden en ung¨uentos hidrof´obicos, ung¨uentos que absorben agua y ung¨uentos hidrof´ılicos.
Entre las cremas, se distinguen cremas hidro-f´obicas, cremas hidrof´ılicas y cremas anfif´ılicas, y entre los geles se distinguen geles hidrof´obicos y geles hidrof´ılicos.
Las formulaciones t´opicas antes mencionadas constituyen la base de la gal´enica oficinal, es de-cir, formulaciones de composici´on constante listas para su uso como tal en la farmacia, de la gal´enica magistral y de varias especialidades m´edicas para uso t´opico.
Con excepci´on de los ung¨uentos hidrof´ılicos y de los geles hidrof´ılicos, todas las formulaciones mencionadas anteriormente contienen una fase li-pof´ılica, generalmente compuesta de gelatina de petr´oleo, parafina y aceites minerales, a los cua-les se a˜naden opcionalmente emulsificantes para permitir la incorporaci´on de ingredientes activos disueltos en la fase acuosa.
Sin embargo, las sustancias antes menciona-das, son hidrocarburos derivados del petr´oleo, los cuales, incluso aunque se sometan a procesos de purificaci´on, a´un contienen sustancias contami-nantes y especialmente hidrocarburos arom´aticos polic´ıclicos, que son considerados como responsa-bles de algunas formas de dermatitis de contacto y como agentes carcinog´enicos.
Adem´as, las formulaciones farmac´euticas ba-sadas en las sustancias lipof´ılicas antes menciona-das, y especialmente las cremas y los ung¨uentos hidrof´obicos, tienen la principal desventaja de de-jar la piel grasosa y de proporcionar al usuario la sensaci´on de tener una sustancia extra˜na sobre su piel, generando la necesidad de limpiarse.
El objetivo de la presente invenci´on es pro-porcionar una formulaci´on t´opica que solucione las desventajas antes discutidas con respecto a los productos de la t´ecnica anterior.
Este objetivo se ha alcanzado mediante una formulaci´on para uso t´opico que comprende una fase lipof´ılica, caracterizada porque incluye entre los componentes de la fase lipof´ılica vitamina E (d1-alfa-tocoferol) o un ´ester de la misma farma-c´euticamente aceptable.
Preferiblemente, la formulaci´on t´opica con-forme a la invenci´on incluye acetato de vitamina E (d1-alfa-tocoferol) entre los componentes de la fase lipof´ılica.
Naturalmente, tambi´en es posible usar aceta-to de 1-alfa-aceta-tocoferol y acetaaceta-to de d-alfa-aceta-tocoferol en lugar de acetato de d1-alfa-tocoferol.
La fase lipof´ılica de la formulaci´on general-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
mente comprende entre un 20 y un 100 % de peso de acetato de vitamina E, preferiblemente entre un 30 y un 100 % y m´as preferiblemente en-tre un 51 y un 100 % de peso, opcionalmente en mezcla con grasas y aceites animales, vegetales o sint´eticos, aceites minerales o aceites de silicona. Entre las grasas y aceites animales y vegetales con las que puede mezclarse el acetato de vita-mina E, se pueden mencionar la cera de abeja, lanolina y sus derivados, aceite de oliva, aceite de almendra, aceite de s´esamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de jojoba, aceite de agua-cate, manteca de karit´e y, como aceites minera-les, parafina l´ıquida, gelatina de petr´oleo, aceite de silicona y siliconas vol´atiles.
Si se desea modificar la consistencia o la visco-sidad de las formulaciones t´opicas preparadas uti-lizando acetato de vitamina E, es posible a˜nadir al acetato de vitamina E uno o m´as aceites o ce-ras vegetales o minerales y alcoholes alif´aticos de cadena larga, tales como, por ejemplo, alcohol es-tear´ılico y alcohol cetoeses-tear´ılico o en el caso de geles hidrof´obicos, polietileno, di´oxido coloidal de silicona, jabones de zinc o aluminio y aceite de ricino hidrogenado.
Con objeto de permitir la preparaci´on de for-mulaciones gal´enicas que contienen sustancias ac-tivas hidrof´ılicas, es posible a˜nadir al acetato de vitamina E o a una mezcla del mismo con otros aceites o grasas, un surfactante, tal como, por ejemplo, lauril sulfato s´odico, cetomacro-gol, monoglic´eridos u otras sustancias similares com´unmente utilizadas en los ung¨uentos b´asicos de las diversas farmacopeas.
Si se desea minimizar en la medida de lo posi-ble el riesgo de reacciones al´ergicas, es recomen-dable utilizar el acetato de vitamina E como ´unico componente de la fase lipof´ılica de las formulacio-nes conforme a la invenci´on.
La posibilidad de utilizar acetato de vitamina E como componente principal de la fase lipof´ılica de formulaciones t´opicas es un tanto sorpren-dente, ya que este uso no ha sido sugerido nunca en la t´ecnica previa.
La vitamina E y sus derivados son sustancias ampliamente utilizadas en la industria farmac´ eu-tica y cosm´etica, debido a sus presuntas propie-dades antioxidantes y propiepropie-dades para eliminar radicales libres, para la preparaci´on de formu-laciones para tratar patolog´ıas cut´aneas o para combatir o prevenir imperfecciones cut´aneas an-tiest´eticas.
Por esas razones, la vitamina E y sus deriva-dos con frecuencia est´an presentes en las formu-laciones cosm´eticas como componentes “activos” en concentraciones que var´ıan desde un 1 a un 25 %, aunque, de hecho, la acci´on antioxidante y antienvejecimiento de la vitamina E sobre la piel nunca ha sido cient´ıficamente demostrada.
Sin embargo, ahora se ha hallado experimen-talmente que el acetato de vitamina E tiene pro-piedades f´ısico-qu´ımicas que le hacen apropiado para su uso como componente principal de la fase lipof´ılica de formulaciones t´opicas.
El acetato de vitamina E puede ser extendido de forma razonablemente f´acil, es absorbido con rapidez sorprendente , no da lugar a sensacio-nes desagradables de calor, deja la piel brillante
solo durante unos pocos minutos y posteriormente suave, el´astica y no pegajosa, y es resistente a la limpieza con agua o detergentes.
Adem´as, debido al hecho de que el acetato de vitamina E no es una mol´ecula extra˜na al orga-nismo humano, puede ser f´acilmente integrado en los l´ıpidos presentes en la capa c´ornea y puede facilitar la absorci´on a trav´es de la piel de sustan-cias dispersadas en ´el.
Con objeto de evaluar la absorci´on del aceta-to de vitamina E, se realizaron pruebas subjetivas en 20 individuos con edades entre 25 y 60 a˜nos.
La aplicaci´on del acetato de vitamina E fue agradable debido a la ausencia de olor, debido a la sensaci´on de suavidad cut´anea, a la ausencia de untuosidad, a la ausencia de sensaci´on de sus-tancia extra˜na aplicada y, consecuentemente, la ausencia de necesidad de limpieza, la falta de efec-tos secundarios durante la absorci´on (sin escozor cut´aneo, sin sensaci´on punzante incluso cuando la piel estaba irritada).
Dos minutos despu´es de la aplicaci´on del ace-tato de vitamina E, la piel no mostr´o ninguna untuosidad residual.
Utilizando el acetato de vitamina E como componente principal de la fase lipof´ılica de for-mulaciones t´opicas, se prepararon varias formu-laciones para uso t´opico que presentaron carac-ter´ısticas ´optimas de aplicaci´on, absorci´on y esta-bilidad t´ermica.
A modo de ejemplo se presentan las siguien-tes formulaciones, en las cuales los porcentajes de los componentes individuales corresponden al peso en relaci´on con el peso total de la formu-laci´on:
Ung¨uento conteniendo cetomacrogol, el cual no es parte de la invenci´on.
Acetato de d1-alfa-tocoferol 70 % Alcohol cetoestear´ılico 24 %
Cetomacrogol 6 %
El ung¨uento se prepara calentando todos los componentes juntos hasta que se derriten y agi-tando hasta que se enfr´ıan.
Ung¨uento base de lauril sulfato s´odico, el cual no es parte de la invenci´on.
Acetato de d1-alfa-tocoferol 70 % Alcohol cetoestear´ılico 27 %
lauril sulfato s´odico 3 %
El ung¨uento se prepara calentando todos los componentes juntos hasta que se derriten y agi-tando hasta que se enfr´ıan.
Crema base conteniendo cetomacrogol (O/W), la cual no es parte de la invenci´on.
Acetato de d1-alfa-tocoferol 21 % Alcohol cetoestear´ılico 7.2 %
Cetomacrogol (1000) 1.8 %
Agua purificada 70 %
La crema se prepara derritiendo los compo-nentes s´olidos en el acetato de d1-alfa-tocoferol y a˜nadiendo agua reci´en hervida a la misma
tempe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
ratura, agitando lentamente hasta que se enfr´ıa. Crema grasa base conteniendo cetomacrogol (W/O), la cual no es parte de la invenci´on.
Acetato de d1-alfa-tocoferol 39 % Alcohol cetoestear´ılico 18 %
Cetomacrogol (1000) 4.5 %
Agua purificada 25 %
La crema se prepara derritiendo los compo-nentes s´olidos en el acetato de d1-alfa-tocoferol y a˜nadiendo agua reci´en hervida a la misma tempe-ratura, agitando lentamente hasta que se enfr´ıa y reintegrando todo el agua evaporada.
Pomada base, la cual no es parte de la in-venci´on. Acetato de d1-alfa-tocoferol 60 % Palmitato de cetilo 7 % Cera blanca 6 % Gliceril monoesterato 2 % Agua purificada 25 %
La composici´on anterior es una crema base li-pof´ılica W/O y corresponde a la “crema grasa base” del C´odigo de preparaciones gal´enicas de derivaci´on magistral convencionales, de la cual di-fiere por la sustituci´on del aceite de cacahuete por acetato de d1-alfa-tocoferol.
La crema se prepara calentando el acetato de d1-alfa-tocoferol, el palmitato de cetilo, el gliceril monoestearato y la cera blanca hasta aproxima-damente 60◦C y a˜nadiendo a la masa derretida as´ı obtenida, a la misma temperatura, agua reci´en hervida, agitando lentamente hasta que se enfr´ıa. Crema base anfif´ılica, la cual no es parte de la invenci´on.
Acetato de d1-alfa-tocoferol 20 % Gelatina de petr´oleo blanca 9 % Triglic´eridos l´ıquidos semisint´eticos 4 % Alcohol cetoestear´ılico 6 %
Gliceril monoestearato 4 %
Estearato de polietilenglicol 7 %
Propilenglicol 10 %
Agua purificada 40 %
La crema se prepara calentando el acetato de d1-alfa-tocoferol, la gelatina de petr´oleo, los triglic´eridos, el alcohol cetoestear´ılico y el glice-ril monoesterato hasta aproximadamente 60◦C, hasta que se derriten. Los otros componentes se disuelven en agua reci´en hervida y la soluci´on ob-tenida, calentada hasta aproximadamente 60◦C, se combina con la masa derretida, agitando hasta que se enfr´ıa y opcionalmente integrando el agua evaporada.
Geles hidrof´obicos a)
Acetato de d1-alfa-tocoferol 20 %
Ciclometicona 64 %
Dimeticonol 16 %
El gel se prepara dispersando acetato de d1-alfa-tocoferol en una mezcla preformada de
ciclo-meticona:dimeticonol 8:2 w/w. b)
Acetato de d1-alfa-tocoferol 30 %
Ciclometicona 52 %
Dimeticonol 13 %
Aceite de ricino hidrogenado 5 % El gel se prepara a˜nadiendo acetato de d1-alfa-tocoferol a una mezcla previamente prepa-rada de dimeticonol y ciclometicona y despu´es dispersando el aceite de ricino hidrogenado en la mezcla as´ı obtenida.
Abajo se encuentran dos ejemplos de formu-laciones gal´enicas oficinales, en las que se usa el acetato de vitamina E en vez de los aceites mi-nerales previstos en las correspondientes formula-ciones de las farmacopeas.
Pasta conteniendo ´oxido de zinc
Acetato de d1-alfa-tocoferol 70 %
Oxido de zinc 30 %
La consistencia de esta formulaci´on puede ser variada alterando los porcentajes de los compo-nentes en un rango de 50 a 85 % en el caso del acetato de d1-alfa-tocoferol y de 15 a 50 % en el caso del ´oxido de zinc, teniendo en cuenta que un aumento en el contenido de ´oxido de zinc implica un aumento en la consistencia de la pasta.
En comparaci´on a las pastas de ´oxido de zinc de las farmacopeas, las cuales contienen aceites minerales, la pasta preparada utilizando aceta-to de vitamina E como excipiente tiene menor untuosidad y es m´as segura de utilizar debido a la ausencia de aceites minerales.
Ung¨uento conteniendo ´acido salic´ılico Acetato de d1-alfa-tocoferol 95.0-99.9 %
´
Acido salic´ılico 0.1-5 %
Tambi´en en este caso, el ung¨uento as´ı pre-parado presenta menor untuosidad y un menor riesgo de toxicidad o alergenicidad que los un-g¨uentos convencionales de ´acido salic´ılico, que contienen aceites minerales.
Adem´as, la acci´on queratol´ıtica del ung¨uento se acompa˜na de menor efecto irritativo sobre la piel que el observado con ung¨uentos convenciona-les de ´acido salic´ılico.
Ung¨uento conteniendo clotrimazol
Acetato de d1-alfa-tocoferol 99.0 %
Clotrimazol 1.0 %
El ung¨uento as´ı preparado mostr´o un ´ındice de absorci´on muy bueno y el efecto antif´ungico del clotrimazol result´o ser mejorado y acelerado con respecto a las formulaciones t´opicas disponibles en el mercado hasta el momento.
Entre los ingredientes activos para los cua-les se comprob´o experimentalmente la idoneidad como excipientes de las formulaciones t´opicas con-forme a la invenci´on, pueden mencionarse, sim-plemente a modo de ejemplo, antibi´oticos, como gentamicina, neomicina, clindamicina y
tetraci-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
clinas, desinfectantes , como clorhexidina, cor-ticosteroides, como acetato o butirato de hidro-cortisona, valerato de diflucortolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona y ´esteres de la betametasona, agentes antimic´oticos, como por ej. clotrimazol, miconazol, ketocona-zol, econaketocona-zol, tolnaftato, agentes antiinflamato-rios t´opicos, como nimesulida, ibuprofeno, benza-midina y bendazaco, ´acido transretinoico, calci-potriol, vitaminas, tales como retinol y sus deri-vados (acetato y palmitato de retinol), derideri-vados lipof´ılicos del ´acido asc´orbico, tal como ´acido pal-mitoilasc´orbico, vitamina K, vitamina D, escina y protectores capilares, tal como quercetina, rutina y flavonoides.
Se prepararon formulaciones farmac´euticas para uso t´opico basadas en el acetato de vitamina E y conteniendo hasta un 3 % de los antibi´oticos arriba mencionados, otras formulaciones conte-niendo hasta un 0.1 % de ´acido transretinoico, for-mulaciones conteniendo hasta un 0.005 % de cal-cipotriol, formulaciones conteniendo hasta 700000 UI % de retinol, formulaciones conteniendo hasta un 2 % de clotrimazol y finalmente formulaciones conteniendo hasta un 1 % de acetato o butirato de hidrocortisona o de valerato de diflucortolona. Todas las formulaciones arriba mencionadas mostraron una ´optima estabilidad frente al calor y al tiempo y una r´apida absorci´on tanto del exci-piente como del ingrediente activo dispersado en el mismo.
Una formulaci´on farmac´eutica en crema para uso t´opico conteniendo, como ingredientes acti-vos, valerato de diflucortolona y clorquinaldol se proporciona a continuaci´on simplemente a modo de ejemplo. Valerato de diflucortolona 0.1 % clorquinaldol 1 % Acetato de d1-alfa-tocoferol 20 % Alcohol estear´ılico 8 % Monoesterato de PEG 3 %
EDTA dis´odico 0.1 %
Carboxipolimetileno 0.3 %
NaOH 0.07 %
Agua purificada 67.43 %
La crema se prepara por humidificaci´on del carboxipolimetileno con 10 partes de agua y despu´es a˜nadiendo el resto del agua, agitando hasta que se obtiene una dispersi´on libre de gru-mos. Posteriormente se a˜naden el EDTA dis´odico y el estearato de PEG, agitando, hasta la dis-persi´on, y a la vez calentando hasta aproximada-mente 70◦C.
La dispersi´on as´ı obtenida se combina, me-diante mezclado, con una mezcla de acetato de d1-alfa-tocoferol y alcohol estear´ılico previamente calentada hasta aproximadamente 60◦C.
A la emulsi´on obtenida, se a˜nade el hidr´oxido de sodio en forma de una soluci´on p/v al 10 %, agitando, reintegrando el agua que se haya evapo-rado y continuando agitando hasta que se enfr´ıa. Finalmente, el acetato de d1-alfa-tocoferol se puede usar como componente de filtros solares en lugar de la mayor´ıa o todos los aceites animales,
vegetales o minerales contenidos en los mismos. Un ejemplo de un producto de filtro solar conte-niendo acetato de vitamina E como el principal componente lipof´ılico es el siguiente:
Acetato de d1-alfa-tocoferol 20 % ´
Acido p-aminobenzoico 5 %
´
Acido este´arico 3 %
Propilenglicol 2.9 % Alcohol cet´ılico 0.5 % Trietanolamina 0.5 % Metil y propilparaben 5:1 0.25 % Perfume 0.25 % Agua 67.6 % 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Adem´as del ´acido p-aminobenzoico, se pueden utilizar en las formulaciones de filtro solar conte-niendo acetato de vitamina E como el principal componente lipof´ılico, todos los otros filtros sola-res comunes: por ejemplo filtros solasola-res qu´ımicos como los ´esteres del ´acido p-aminobenzoico, de-rivados de la benzofenona, dede-rivados del ´acido cin´amico, derivados del bencilideno alcanfor, de-rivados del salicilato, y filtros solares f´ısicos como el di´oxido de titanio y el ´oxido de zinc.
El acetato de vitamina E puede ser utilizado de forma id´onea para las formulaciones de filtros solares de cualquier naturaleza: lociones, cremas, sprays, etc...
REIVINDICACIONES
1. Una formulaci´on para uso t´opico que com-prende una fase lipof´ılica incluyendo acetato de vitamina E, la cual est´a en forma de gel hidro-f´obico, caracterizada por que la fase lipof´ılica comprende adem´as una mezcla de ciclometicona y dimeticonol.
2. Una formulaci´on conforme a la reivindi-caci´on 1, en la cual la cantidad de acetato de vi-tamina E es de al menos el 20 % del peso.
3. Una formulaci´on conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada por que la ciclometicona y el dimeticonol est´an contenidos en la mencionada mezcla en una proporci´on de peso de 8:2.
4. Una formulaci´on conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, comprendiendo adem´as aceite de ricino hidrogenado.
5. Una formulaci´on farmac´eutica para uso t´opico comprendiendo al menos una sustancia
far-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
macol´ogicamente activa y un excipiente que est´a constituido por una formulaci´on conforme a cual-quiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Una formulaci´on farmac´eutica conforme a la reivindicaci´on 5, en la cual la mencionada sus-tancia activa es seleccionada entre ´oxido de zinc, ´
acido salic´ılico y clotrimazol.
7. Una formulaci´on farmac´eutica conforme a la reivindicaci´on 6, que consiste en un 15 a 49 % de peso de ´oxido de zinc y un 51 a 85 % de peso de acetato de vitamina E.
8. Una formulaci´on farmac´eutica conforme a la reivindicaci´on 6, que comprende ´acido sa-lic´ılico.
9. Una formulaci´on farmac´eutica conforme a la reivindicaci´on 6, que comprende hasta un 2 % de peso de clotrimazol.
10. Uso no terap´eutico de una formulaci´on conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como filtro solar.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Euro-peas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes euro-peas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a produc-tos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
