PATENTES Y MARCAS ESPA ˜NA
N´umero de publicaci´on:
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
T3
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86 N´umero de solicitud europea: 95920900.8 k
86 Fecha de presentaci´on : 26.05.1995 k
87 N´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 758 889 k
87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 26.02.1997
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54 T´ıtulo: Composiciones farmac´euticas s´olidas que contienen ingrediente activo de ´acido (S)-2-(4-isobutilfenil)propi´onico y celulosa microcristalina y s´ılice coloidal como excipientes.
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30 Prioridad: 17.06.1994 IT MI941262 k
73 Titular/es: ZAMBON GROUP S.p.A. Via della Chimica, 9
I-36100 Vicenza, IT
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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI: 16.11.2000
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72 Inventor/es: Stroppolo, Federico; Bonadeo, Daniele;
Pagano, Alberto y Gazzaniga, Annibale
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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente: 16.11.2000
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74 Agente: Isern Jara, Jaime
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).ES
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DESCRIPCION
Composiciones farmac´euticas s´olidas que con-tienen ingrediente activo de ´acido (s)-2-(4-isobu-tilfenil)propi´onico y celulosa microcristalina y s´ı-lice coloidal como excipientes.
El presente invento se refiere a una composi-ci´on farmac´eutica s´olida que contienen ´acido (S)-2-(4-isobutilfenil)propi´onico como ingrediente ac-tivo y, mas particularmente, se refiere a una com-posici´on farmac´eutica s´olida apropiada para la preparaci´on de formas farmac´euticas en compri-midos, bolsas y c´apsulas, conteniendo ´acido (S)-2-(4-isobutilfenil)propi´onico como ingrediente ac-tivo.
El ´acido 2-(4-isobutilfenil)-propi´onico, que se referir´a aqu´ı en adelante con el nombre interna-cional no exclusivo Ibuprofen, es un conocido far-maco anti-inflamatorio no eseroidal (The Merck Index - XI Ed., n◦ 4812, p´agina 476) utilizado en terap´ıa por su actividad analg´esica, antipir´etica y anti-inflamatoria.
No obstante que el Ibuprofen se utiliza en te-rapia desde a˜nos en forma rac´emica, se conoce desde cierto tiempo que su enanti´omero activo es el que tiene configuraci´on (S), en lo sucesivo refe-rido como (S)-Ibuprofen.
En lo mejor de nuestro conocimiento la pri-mera formulaci´on s´olida de (S)-ibuprofen descrita en la literatura se expone en el ejemplo 1 de la pa-tente Europea n◦ 267321 (Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.).
Esta formulaci´on en comprimidos contiene (S)-Ibuprofen (300 mg), polivinilpirrolidona inso-luble (20 mg) como agente desintegrante, celulosa microcristalina (150 mg) como diluente y estea-rato de magnesio (10 mg) como lubricante.
En la misma patente europea se expone que la formulaci´on de (S)-Ibuprofen en comprimidos o en otras formulaciones apropaidas para la ad-ministraci´on oral se lleva a cabo en una forma convencional utilizando diluentes conocidos y ve-h´ıculos (p´agina 3, l´ıneas 48-50).
Contrariamente a lo expuesto en patente Eu-ropea n◦267.321, la formulaci´on de (S)-Ibuprofen en comprimidos, o en formas farmac´euticas s´ oli-das en general, es un problema de cualquer for-ma pero convencional y de dificul soluci´on con el empleo de expientes y veh´ıculos comunes.
En efecto, como se expone ampliamente en la literatura, la formulaci´on de (S)-Ibuprofen en formas farmac´euticas s´olidas tales como compri-midos, bolsitas y c´apsulas, muestra inconvenien-tes considerables debido principalmente al bajo punto de fusi´on de (S)-Ibuprofen (51-55◦C) y a la formaci´on de mezclas eut´ecticas con excipien-tes usuales (v´ease, por ejemplo, Romero A.J. et al., Drug Development and Industry Pharmacy, 17 (5), 777-792 (1991) e Romero A.J. et al., J. Pharm. Belg., 1993, 48, 1, 27-32).
En efecto, estas caracter´ısaticas f´ısicas del in-grediente activo hace dificil la mezcla y la com-presi´on de los polvos.
En la literatura se ha descrito cierta formula-ci´on s´olida conteniendo (S)-Ibuprofen.
La patente europea n◦ 478838 y patente in-ternacional n◦WO 93/23026, ambas a nombre de Pharmatrans Sanaq AG, describe composiciones
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de (S)-Ibuprofen con propiedades mejoradas de compresi´on debido al empleo del ingrediente ac-tivo en forma de su sal de calcio.
De modo an´alogo las patentes internacionales WO 92/20334 y WO 94/10994 (The Boots Com-pany PLC) describe composiciones farmac´euticas que contienen (S)-Ibuprofen como sal, en particu-lar como sal s´odica.
Obviamente el empleo de (S)-Ibuprofen en for-ma de una sal permite aumentar el punto de fu-si´on y evitar los problemas de formulaci´on que se vinculan espec´ıficamente con la baja temperatura de fusi´on del ingrediente activo.
La patente internacional WO 93/04676 (The Boots Company PLC) describe formulaciones de (S)-Ibuprofen preparadas utilizando aglomerados que contienen (S)-Ibuprofen (70-97 % en peso) y almid´on (3-30 % en peso).
La patente europea n◦398287 (Medice Chem. Pharm. Fabrik Puetter GmbH & Co.) describe soluciones s´olidas de (S)-Ibuprofen en polietilen-glicoles o polietilen´oxidos de bajo punto de fusi´on utiles para llenar capsulas de gelatina dura.
El empleo de excipientes de bajo punto de fu-si´on permite la preparaci´on de una mezcla fun-dida que se vierte directamente en las c´apsulas donde soldifica a temperatura ambiente.
Este tipo de formulaci´on no puede utilizarse para la preparaci´on de comprimidos o bolsitas.
La patente internacional WO 94/10993 (Ny-comed Dak A/S) describe formulaciones farma-c´euticas que contienen (S-Ibuprofen (40-70 % en peso), un enlace hidrosoluble diferente de polivi-nilpirrolidona y opcionalmente s´ılice en cantida-des no superiores al 2 %.
En lo mejor que nuestro conocimiento solo una formulaci´on de (S)-Ibuprofen como comprimidos revestidos con pel´ıcula se encuentra en el comercio (SeractilR- comercializado en Austria por Gebro
Broschek GmbH).
Hemos encontrado ahora una composici´on far-mac´eutica que contiene (S)-Ibuprofen como ´acido libre que tiene buena fluidez, buena compactabi-lidad y compresibicompactabi-lidad y que es particularmente apropiada para la preparaci´on de comprimidos, bolsitas y c´apsulas de gelatina dura.
Constituye por tanto el objeto del presente invento una composici´on farmac´eutica s´olida que contiene 50-70 % en peso de (S)-Ibuprofen, 30-50 % en peso de celulosa microcristalina, s´ılice co-loidal en una cantidad inferior a 0,3 % en peso, un lubricante en una cantidad inferior al 0,3 en pe-so y opcionalmente un agente humectante o un tensoactivo, siendo el total 100 %.
La composici´on objeto del presente invento puede prepararase mediante mezcla directa y se caracteriza por una buena fluidez, compatibilidad y compresibilidad que la hace particularmente apropiada para la preparaci´on de comprimidos y para el envasado de bolsitas y c´apsulas de gelatina dura.
El (S)-Ibuprofen est´a presente como ´acido li-bre.
La cantidad de (S)-Ibuprofen en las compo-siciones farmac´euticas objeto del invento est´a de preferencia comprendida entre 55 % y 65 % en pe-so. Todav´ıa mas preferentemente la cantidad de (S)-Ibuprofen se encuentra entre 58 % y 62 % en
peso.
La cantidad de celulosa mcirocristalina en la composici´on farmac´eutica objeto del invento se encuentra de preferencia entre 35 % y 45 % en pe-so.
Todav´ıa mas preferentemente la cantidad de celulosa microcristalina se encuentra entre 38 % y 42 % en peso.
Un ejemplo espec´ıfico de celulosa microcrista-lina es AvicenR (marcas registrada de FMC
Cor-poration).
La cantidad de s´ılice coloidal en la composi-ci´on objeto del invento se encuentra de preferen-cia entre 0,01 % y 0,3 % en peso.
Todav´ıa mas preferentemente la cantidad de s´ılice coloidal se encuentra entre 0,1 % y 0,3 %.
Ejemplos espec´ıficos de s´ılice coloidal son Ae-rosilR 200 y AerosilR.
El lubricante presente en las composiciones objeto del invento es de preferencia estearato de magnesio.
El lubricante est´a presente, de preferencia, en una cantidad entre 0,01 % 0,3 %, todav´ıa mas pre-ferentemente entre 0,05 % y 0,3 %.
Cuando est´a presente, el agente humectante est´a en una cantidad entre 3 % y 6 % en peso.
Ejemplos de agentes humectantes apropia-dos en las composiciones farmac´euticas objeto del presente invento son polietilenglicoles s´olidos (The Merck Index - XI Ed., N◦. 7545, p´agina 1204) y poloxameros (The Merck Index - XI Ed., n◦ 7537, p´agina 1203).
El tensoactivo, cuando est´a presente, se en-cuentra en una cantidad entre 0,01 % y 2 % en peso.
Ejemplos de tensoactivos apropiados en las composiciones farmac´euticas del presente invento son lauril sulfato s´odico, octoxinol (The Merck Index - XI Ed., N◦6681, p´aginas 1070-1), SpanR
y TweenR (The Merck INdex - XI ed., N◦ 8689,
p´agina 1377), SpanRy TweenRson marcas de ICI
Americas Inc.
Ejemplos espec´ıficos de composiciones farma-c´euticas s´olidas objeto del presente invento son los siguientes.
A) Una composici´on farmac´eutica formada por (porcentajes en peso):
(S)-Ibuprofen 62,1 %
Celulosa microcristalina 37,5 %
S´ılice coloidal 0,2 %
Estearato de magnesio 0,2 % B) Una composici´on farmac´eutica formada por (porcentajes en peso):
(S)-Ibuprofen 66,4 %
Celulosa microcristalina 33,2 %
S´ılice coloidal 0,3 %
Estearato de magnesio 0,2 % C) Una composici´on farmac´eutica formada por (porcentajes en peso):
(S)-Ibuprofen 58,8 % Celulosa microcristalina 40,9 % S´ılice coloidal 0,2 % Estearato de magnesio 0,2 % 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
D) Una composici´on farmac´eutica formada por (porcentajes en peso):
(S)-Ibuprofen 66,5 %
Celulosa microcristalina 33,2 %
S´ılice coloidal 0,1 %
Estearato de magnesio 0,2 % E) Una composici´on farmac´eutica formada por (porcentajes en peso):
(S)-Ibuprofen 58,8 %
Celulosa microcristalina 40,7 %
S´ılice coloidal 0,3 %
Estearato de magnesio 0,2 % Las composiciones farmac´euticas objeto del presente invento se preparan mezclando directa-mente los polvos.
La mezcla resultante puede utilizarse para lle-nar bolsitas o c´apsulas de gelatina dura o, mas preferentemente, puede utilizarse para la prepa-raci´on de comprimidos.
En particular, desde un punto de vista pr´ ac-tico, la composici´on farmac´eutica s´olida objeto del presente invento se utiliza tal cual para el lle-nado de c´apsulas de gelatina dura mientras que se le adiciona de preferencia otros excipientes como edulcorantes, agentes endulzantes y agentes sa-borizantes antes de utilizarse para el llenado de bolsitas.
La adici´on de otros excipientes se lleva a cabo mediante mezclado directo.
La idoneidad de las composiciones farmac´ eu-ticas objeto del presente invento para el llenado de c´apsulas y bolsitas se ha verificado evaluando tambi´en sus caracter´ısticas f´ısicas.
En particular se evalu´o el ´angulo de reposo de las composiciones farmac´euticas del presente invento, un ´ındice significativo de la fluidez de las mezclas en polvo y por tanto su idoneidad para la elaboraci´on productiva (ejemplo 9).
Se preparan comprimidos mediante compre-si´on directa de la composici´on farmac´eutica ob-jeto del presente invento y pueden revestirse op-cionalmene o envolverse con pel´ıcula de conformi-dad con t´ecnicas convencionales.
Es de notar que durante la compresi´on de las composiciones objeto del presente invento no se observaron fen´omenos de adhesividad a los pun-zones del prensa comprimidos.
Adem´as, los comprimidos obtenidos est´an do-tados con buena dureza y con un muy buen valor de friabilidad (Ejemplo 10).
Es evidente para el experto en el arte la im-portancia de estos par´ametros tecnol´ogicos para la preparaci´on industrial de las formas de dosifi-caci´on acabadas.
En efecto, en el caso espec´ıfico del empleo de (S)-Ibuprofen como ´acido libre para la prepara-ci´on de formas farmac´euticas s´olidas, estos par´ a-metros son particularmente inesperados debido a que la literatura ilustra que comprimidos de (S)-Ibuprofen son de dificil preparaci´on y, seg´un nues-tro conocimiento, los `unicos ejemplos conocidos de formulaci´on de (S)-Ibuprofen en comprimidos precisan necesariamente del empleo de un ligante, en particular de un ligante acuosoluble, tal como polivinilpirrolidona, como se describe en el
docu-mento antes citado publicado en J. Pharm. Belg., o tal como almid´on, gelatina y similar, como se describe en las solicitudes de patentes internacio-nales citadas n◦ WO 94/10993 y WO 93/04676.
Es de notar a este respecto que las composi-ciones farmac´euticas s´olidas objeto del presente invento no solo no precisan el uso de cualquier tipo de ligante, sino que se forman esencialmente por el ingrediente activo, como el componente principal, y con un diluente (celulosa microcris-talina).
En adici´on a las buenas caracter´ısticas f´ısi-cas, los comprimidos objeto del presente invento muestran muy buenas caracter´ısticas farmac´ euti-cas.
En efecto, el los comprimidos objeto del in-vento se desintegran r´apidamente (dentro de 3-5 minutos) y la disoluci´on del ingrediente activo es extremadamente r´apida, tambi´en en comparaci´on con la ´unica formulaci´on del mercado (ejemplo 11).
En este caso tambi´en es evidente para el ex-perto la importancia de estos par´ametros biofar-mac´euticos que permiten que el ingrediente acti-vo sea biodisponible y por tanto terap´euticamente efectivo, en el tiempo mas corto posible.
Las formas farmac´euticas en comprimidos, bolsitas y c´apsulas preparadas con las composi-ciones farmac´euticas s´olidas objeto del invento representan un objeto adicional del presente in-vento.
Las formas farmac´euticas en comprimidos, bolsitas o c´apsulas preparados con las composi-ciones objeto del presente invento contienen una cantidad de ingrediente activo igual a 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg por com-primido, por bolsita o por c´apsula.
De preferencia la cantidad de ingrediente ac-tivo es igual a 200 mg o 300 mg.
Con el fin de ilustrar el presente invento se ofrecen ahora los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
Una composici´on farmac´eutica que tiene la composici´on siguiente
(S)-Ibuprofen 20 kg
AvicelR 13,85 kg
AerosilR 200 0,1 kg
Estearato de magnesio 0,5 kg se prepar´o de conformidad con el procedimiento siguiente.
Se tamiz´o (S)-Ibuprofen junto con AvicelR a
trav´es de un tamiz de 1 mm.
Luego se mezclaron los polvos en una mezcla-dora c´ubica durante 10 minutos.
Se tamiz´o estearato de magnesio y AerosilRy
se adicion´o a la mezcla precedente. El conjunto se mezcl´o durante 5 minutos.
Ejemplo 2
Se prepar´o de conformidad con el procedi-miento descrito en el ejemplo 1 una composici´on farmac´eutica que tiene la composici´on siguiente:
(S)-Ibuprofen 30 kg AvicelR 20,85 kg AerosilR 200 0,1 kg Estearato de magnesio 0,05 kg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Ejemplo 3
Se utiliz´o una composici´on farmac´eutica, pre-parada como se ha descrito en el ejemplo 1, para la preparaci´on de comprimidos de 340 mg de pe-so, conteniendo 200 mg de ingrediente activo, de conformidad con el procedimiento siguiente.
Se dispuso la mezcla sobre una prensa de com-primidos giratoria alimentada por gravedad, equi-pada con 18 punzones biconcavos que tienen 10 mm de di´ametro.
Velocidad de compresi´on: 50.000 comprimi-dos/hora.
Ejemplo 4
Se utiliz´o una composici´on farmac´eutica, pre-parada como se ha descrito en el ejemplo 2, para la preparaci´on de comprimidos de 510 mg de pe-so, conteniendo 300 mg de ingrediente activo, de conformidad con el procedimiento siguiente.
Se dispuso la mezcla sobre una prensa de com-primidos giratoria con carga forzada, equipada con 18 punzones bic´oncavos que tienen 13 mm de di´ametro.
Velocidad de compresi´on: 60.000 comprimi-dos/hora.
Ejemplo 5
Se utiliz´o una composici´on farmac´eutica, pre-parada como se ha descrito en el ejemplo 2, para la preparaci´on de comprimidos de 680 mg de pe-so, conteniendo 400 mg de ingrediente activo, de conformidad con el procedimiento siguiente.
Se dispuso la mezcla sobre una prensa de comprimidos giratoria provista con carga forzada, equipada con 18 punzones en forma de c´apsula bic´oncava (16 x 8 mm).
Velocidad de compresi´on: 60.000 comprimi-dos/hora.
Ejemplo 6
Se dispusieron en un cuenco de revestimiento comprimidos, preparados como se ha descrito en el ejemplo 3, y se cubrieron con una soluci´on de peliculado que tiene la composici´on siguiente (porcentaje en peso):
Hidroxipropil celulosa 3 %
Polietilenglicol 6000 0,9 %
Sacarina s´odica 0,03 %
Agua destilada c.s. hasta 100 % El aumento de peso de los comprimidos reves-tidos fue de alrededor del 1 % (peso/peso). Ejemplo 7
Se utiliz´o una composici´on farmac´eutica, pre-parada como se ha descrito en el ejemplo 1, para la preparaci´on de c´apsulas de gelatina dura, con-teniendo 340 mg de mezcla equivalente a 200 mg de (S)-Ibuprofen, de conformidad con el procedi-miento siguiente.
Se dispusieron los polvos sobre una m´aquina encapsuladora rotativa equipada con moldes de “0” de tama˜no.
Velocidad de producci´on: 30.000 c´ apsulas/ho-ra.
Ejemplo 8
Se utiliz´o una composici´on farmac´eutica, pre-parada como se ha descrito en el ejemplo 2, para la preparaci´on de bolsitas.
Se adicion´o a la mezcla (51 kg) sacarosa (103,5 kg), sacarina (2 kg) y sabor de naranja (10 kg).
Se introdujo la mezcla resultante mediante una m´aquina de envasar autom´atica en bolsitas conteniendo cada una 1,5 g de mezcla, equivalente a 200 mg de (S)-Ibuprofen.
Ejemplo 9
Mezclas preparadas como se ha descrito en los ejemplos 1, 2 y 8 se caracterizan desde un punto de vista f´ısico con el objeto de verificar su ido-neidad para la elaboraci´on productiva, mediante prueba de fluidez.
Para la determinaci´on se utiliz´o el m´etodo ex-puesto en “Pharmaceutical Dosage Forms -Ta-blets”, vol. 1, p´ag. 45, editado por Herbert A. Liberman and Leon Lochman - Marcel Dekker, Inc. - New York - 1980.
El ´ındice de fluidez, expresado como ´angulo de reposo, para cada mezcla de polvo, se expone en la tabla 1 siguiente.
TABLA 1
Indice de fluidez, expresado como ´angulo de re-poso, de la mezcla preparada como se describe en los ejemplos 1, 2 y 8
Ejemplo Angulo de reposo
1 36◦15’
2 38◦50’
8 35◦10’
Los ´angulos de reposo antes citados fueron in-feriores a 45◦, el valor l´ımite sobre el que el ´ındice de fluidez de la mezcla de polvo no se considera aceptable para la elaboraci´on productiva. Ejemplo 10
Mediante la prueba de dureza y mediante la prueba de friabilidad se caracterizaron compri-midos y compricompri-midos revestidos, preparados de conformidad con los ejemplos 3, 4, 5, 6 desde un punto de vista f´ısico para verificar su idoneidad para la elaboraci´on productiva.
La dureza se determin´o utilizando el equipo apropiado obtenido por Dr. K. Schleuniger & Co. La friabilidad se determin´o utilizando el fia-bilizador Roche (Remington’s - Pharmaceutical Sciences, ed. 1980, p´agina 1558 - Mack Publi-shing Company).
Los valores de dureza y friabilidad de los com-primidos preparados como se ha descrito en los ejemplos 3, 4, 5 y 6 se exponen en la tabla 2 si-guiente.
TABLA 2
Valores de dureza, expresado como kiloponds (kp), y valors de friabilidad expresado en porcentaje (peso/peso) de comprimidos preparados como se ha descrito en los ejemplos 3, 4, 5 y 6.
Ejemplo Dureza (kp) Friabilidad ( %)
3 4-6 0,3 4 5-7 0,2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 TABLA 2 (Cont.)
Ejemplo Dureza (kp) Friabilidad ( %)
5 8-9 0,3
6 6-8 0
Los valores de dureza obtenidos fueron supe-riores a los valores m´ınimos considerados acepta-bles para comprimidos de peso y di´ametro an´ alo-go.
Los valores de friabilidad fueron fuertemente inferiores al 2 %, el l´ımite m´aximo sobre el que los comprimidos no se consideran aceptables. Ejemplo 11
Se evaluaron a partir de un punto de vista de biodisponibilidad comprimidos, comprimidos revestidos, c´apsulas, bolsitas, preparado como se ha descrito en los ejemplos 3, 4, 5, 6, 7 y 8 y los comprimidos comercializados como SeractilR,
conteniendo 200 mg de (S)-Ibuprofen. Disoluci´on
Se determin´o el tiempo de disoluci´on del ingre-diente activo para todas las formas farmac´euticas diferentes con el m´etodo descrito en la USP XXII, p´agina 683 y utilizando el equipo descrito en la USP XXII, p´aginas 1578-9, aparato 1.
Los valores de tiempo de disoluci´on obtenidos del 90 % de ingrediente activo son exponen en la tabla 3 que sigue.
TABLA 3
Tiempo de siluci´on del 90 % de (S)-Ibuprofen (T90), expresado en minutos, obtenido para com-primidos, comprimidos revestidos, c´apsulas y bol-sitas, preparado como se ha descrito en los ejem-plos 3, 4, 5, 6, 7 y 8 en comparaci´on con SeractilR
(200 mg).
Ejemplo Tiempo de disoluci´on (T90) (minutos) 3 3’30” 4 4’20” 5 5’10” 6 6’00” 7 5’10” 8 3’00” SeractilR 19’
Los tiempos de siluci´on de las formas farma-c´euticas objeto del presente invento permiten una r´apida biodisponibilidad del ingrediente activo y son notablemente inferiores al de los comprimidos de (S)-Ibuprofen del mercado.
Desintegraci´on
El tiempo de desintegraci´on para las formas farmac´euticas en comprimidos, comprimidos re-vestidos y c´apsulas objeto del presente invento se evalu´o de conformidad con el m´etodo descrito en el USP XXII, p´aginas 1577-1578.
ex-ponen en la Tabla 4 que sigue. TABLA 4
Tiempos de desintegraci´on, expresado en segundos, obtenidos para los comprimidos, comprimidos revestidos y c´apsulas, preparado como se describe en los ejemplos 3, 4, 5, 6 y 7.
Ejemplo Tiempo de desintegraci´on (segundos) 3 45 4 80 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 TABLA 4 (Cont.)
Ejemplo Tiempo de desintegraci´on (segundos)
5 105
6 180
7 180
Los tiempos de desintegraci´on antes citados fueron muy r´apidos e inferiores a tres minutos tambi´en para los comprimidos revestidos.
REIVINDICACIONES
1. Una composici´on farmac´eutica s´olida que contiene 50-70 % en peso de (S)-Iburpofen, 30-50 % en peso de celulosa microcristalina, s´ılice co-loidal en una cantidad inferior al 0,3 % en peso, un lubricante en una cantidad inferior al 0,3 % en peso y opcionalmente un agente humectante o un tensoactivo, siendo el total del 100 %.
2. Una composici´on farmac´eutica s´olida, de conformidad con la reivindicaci´on 1, en donde la cantidad de (S)-Ibuprofen se encuentra entre 55 % y 65 % en peso.
3. Una composici´on farmac´eutica s´olida, de conformidad con la reivindicaci´on 1, en donde la cantidad de (S)-Ibuprofen se encuentra entre 58 % y 62 % en peso.
4. Una composici´on farmac´eutica s´olida, de conformidad con la reivindicaci´on 1, en donde la cantidad de celulosa microcristalina se encuentra entre 35 % y 45 % en peso.
5. Una composici´on farmac´eutica s´olida, de conformidad con la reivindicaci´on 1, en donde la cantidad de celulosa microcristalina se encuentra entre 38 % y 42 % en peso.
6. Una composici´on farmac´eutica s´olida, de conformidad con la reivindicaci´on 1, en donde la cantidad de s´ılice coloidal se encuentra entre 0,01 % y 0,3 % en peso.
7. Una composici´on farmac´eutica s´olida, de conformidad con la reivindicaci´on 1, en donde la cantidad de s´ılice coloidal se encuentra entre 0,1 % y 0,3 % en peso.
8. Una composici´on farmac´eutica s´olida, de conformidad con la reivindicaci´on 1, en donde el lubricante es estearato de magnesio.
9. Una composici´on farmac´eutica s´olida, de conformidad con la reivindicaci´on 1, en donde la cantidad de lubricante se encuentra entre 0,01 % y 0,3 %.
10. Una composici´on farmac´eutica s´olida, de conformidad con la reivindicaci´on 1, en donde la cantidad de lubricante se encuentra entre 0,05 % y 0,3 %.
11. Una composici´on farmac´eutica s´olida, de conformidad con la reivindicaci´on 1, en donde el agente humectante cuando est´a presente se en-cuentra en una cantidad entre 3 % y 6 % en peso. 12. Una composici´on farmac´eutica s´olida, de conformidad con la reivindicaci´on 1, en donde el tensoactivo cuando est´a presente se encuentra en una cantidad entre 0,01 % y 2 %.
13. Una composici´on farmac´eutica s´olida que tiene la composici´on siguiente (porcentaje en
pe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 so) (S)-Ibuprofen 62,1 % Celulosa microcristalina 37,5 % S´ılice coloidal 0,2 % Estearato de magnesio 0,2 % 14. Una composici´on farmac´eutica s´olida que tiene la composici´on siguiente (porcentaje en pe-so)
(S)-Ibuprofen 66,4 %
Celulosa microcristalina 33,2 %
S´ılice coloidal 0,3 %
Estearato de magnesio 0,2 % 15. Una composici´on farmac´eutica s´olida que tiene la composici´on siguiente (porcentaje en pe-so)
(S)-Ibuprofen 58,8 %
Celulosa microcristalina 40,9 %
S´ılice coloidal 0,2 %
Estearato de magnesio 0,1 % 16. Una composici´on farmac´eutica s´olida que tiene la composici´on siguiente (porcentaje en pe-so)
(S)-Ibuprofen 66,5 %
Celulosa microcristalina 33,2 %
S´ılice coloidal 0,1 %
Estearato de magnesio 0,2 % 17. Una composici´on farmac´eutica s´olida que tiene la composici´on siguiente (porcentaje en pe-so)
(S)-Ibuprofen 58,8 %
Celulosa microcristalina 40,7 %
S´ılice coloidal 0,3 %
Estearato de magnesio 0,3 % 18. Una forma farma´eutica en comprimido, bolsita o c´apsula preparado con el empleo de una composici´on farmac´eutica de conformidad con la reivindicaci´on 1.
19. Una forma farmac´eutica, de conformidad con la reivindicaci´on 18, en comprimido opcional-mente revestido o cubierto con pel´ıcula.
20. Una forma farmac´eutica, de conformidad con la reivindicaci´on 18, que contiene una canti-dad de (S)-Ibuprofen de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg.
21. Una forma farmac´eutica, de conformidad con la reivindicaci´on 18 que contiene una cantidad de (S)-Ibuprofen de 200 mg o 300 mg.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Euro-peas (CPE) y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes euro-peas que designen a Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en la medida en que confieran protecci´on a produc-tos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.
Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.
