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Vol. 12 – Núm. 6 – Junio 2002 MEDIFAM 2002; 12: 369-378
EN COLABORACIÓN CON …
Farmacología Clínica y Dermatología
Profilaxis del tromboembolismo venoso
en pacientes no quirúrgicos
A. MORENOGONZÁLEZ, C. PRIETOYERRO, E. VARGASCASTRILLÓN,
L. LAREDOVELASCO, S. ASENJOCORREA*
Servicio de Farmacología Clínica. *Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Clínico San Carlos. Madrid
Prophylaxis of venous thromboembolism in non-surgical patients
11
RESUMEN
Las heparinas de bajo peso molecular han de -mostrado ser tan eficaces y seguras en la pro f i l a x i s del tromboembolismo venoso como la heparina no fraccionada. Su baja unión a proteínas plasmáticas, macrófagos y endotelio contribuye a su excelente biodisponibilidad vía subcutánea, a una re s p u e s t a anticoagulante más predecible cuando se adminis -tra a dosis fijas y a una vida media mayor. Además su administración subcutánea es más cómoda para el paciente y no se precisan ajustes de dosis. En es -te trabajo se revisan los principales factores de riesgo del tromboembolismo venoso y los distintos métodos físicos y farmacológicos disponibles ac -tualmente para prevenirlo. También se resumen las últimas recomendaciones publicadas para la pro f i -laxis del TEV en pacientes no quirúrg i c o s .
Palabras clave: Heparinas de bajo peso molecu
-lar. Profilaxis. Tromboembolismo venoso.
ABSTRACT
L o w - m o l e c u l a r-weight-heparins have shown to be so effective and save than unfractionated hepa -rin in the prophylaxis of venous thro m b o e m b o l i s m in medical conditions. The absence of protein bin ding of the lowmolecularweightheparins contri -butes to their excellent bioavailability at low doses and their predictable anticoagulant response when a d m i n i s t e red in fixed doses. This article review the main risk factors of venous thromboembolism and the different physical and pharmacological met hods to prevent them. We also show the last publis hed recommendations for prevention of venous th -romboembolism in medical conditions.
Key words: L o w - m o l e c u l a r- w e i g h t - h e p a r i n .
Prevention. Venous thromboembolism.
INTRODUCCIÓN
La trombosis venosa profunda (TVP) y su com-plicación más grave, el tromboembolismo pulmo-nar (TEP), son causa de importante morbilidad y mortalidad en los pacientes hospitalizados. La inci-dencia del tromboembolismo venoso (TEV) en pa-cientes no quirúrgicos hospitalizados varía
amplia-mente, oscilando el rango entre el 3% en los pa-cientes sin factores de riesgo y el 50% en los que presentan factores predisponentes. La importancia del TEV queda patente por el hecho de que el 75% de los pacientes que presentan un TEP son pacien-tes no quirúrgicos. Se estima que el TEP masivo causa entre el 4 y el 8% de la mortalidad en los pa-cientes hospitalizados1,2
.
La sintomatología del TEV es poco específica por lo que el diagnóstico clínico es con frecuencia difícil y poco fiable; esperar a diagnosticarlo para tratarlo puede exponer a los pacientes a un riesgo inaceptable que ponga en peligro su vida. Hoy en día se conoce que de los TEP diagnosticados en las autopsias el 70-80% no fueron sospechados clini-camente, por lo que el TEV sigue siendo el motivo más frecuente de fallecimiento intrahospitalario evitable3.
Se sabe que la mayoría de las muertes por TEV se produce en la primera hora tras la aparición de los síntomas y que la mayoría de los TEP provie-nen de TVP de las piernas, generalmente silentes. Actualmente se acepta que el conocimiento de los factores de riesgo es fundamental a la hora de enfo-car el manejo de estos pacientes y que la profilaxis con medidas físicas o farmacológicas es el método más eficaz para prevenir el TEV.
En este trabajo se revisan, por tanto, los princi-pales factores de riesgo del TEV en pacientes no q u i r ú rgicos y las opciones terapéuticas actualmente disponibles para la profilaxis del TEV.
FACTORES DE RIESGO DEL TEV EN PACIENTES MÉDICOS
Hace más de un siglo Virchow postuló la triada de factores que predisponen a la TVP: a) los cam-bios en la pared del vaso; b) la hipercoagulabilidad; y c) el estasis venoso. Estos tres factores juegan su papel en la génesis de la TVP en mayor o menor medida; aunque el estasis es el factor fundamental en el 70-80% de los casos, la TVP aparece en el 20-30% de los casos en enfermos ambulatorios que no han estado inmovilizados. Actualmente se cree que muchos pacientes que sufren una TVP presen-tan una patología subyacente que permanece clíni-camente silente hasta que se añade un factor de riesgo, como la inmovilización, el embarazo o un traumatismo que desencadena el proceso de TVP. No obstante, existen una serie de factores específi-cos del paciente y de patologías relacionadas, que se asocian a un riesgo mayor de TEV y cuyo cono-cimiento permite una aproximación más selectiva a la prevención o la detección precoz de esta patolo-gía (Tabla I).
Edad: en la mayoría de los estudios publicados
la incidencia de la TVP aumenta linealmente con la edad, como consecuencia de la mayor frecuencia de varices, arteriopatía, cardiopatías, tumores y de los problemas derivados de la inmovilización. Sin e m b a rgo, en personas jóvenes los traumatismos se-cundarios a actividades deportivas o accidentes de tráfico y la toma de anticonceptivos orales han de-terminado también un incremento en la frecuencia del TEV4.
Sexo: los datos sobre incidencia de TEV según
el sexo son contradictorios. En los estudios extra-hospitalarios, la frecuencia de TEV es mayor en mujeres, especialmente en el grupo de edad inferior a 40 años, probablemente en relación con el emba-razo. En los pacientes hospitalizados estas diferen-cias por sexo desaparecen, siendo la frecuencia de presentación equivalente según el sexo5.
Antecedentes tromboembólicos: los episodios
previos de TEV son un factor de riesgo de recu-rrencia. La etiología del TEV es multifactorial en-contrándose implicados en ella tanto factores gené-ticos como no genégené-ticos. Todavía sigue siendo motivo de controversia si cambios anatómicos resi-duales de trombosis previas pueden contribuir al riesgo de trombosis recurrente6,7.
Obesidad: es un factor de riesgo, tanto por las
alteraciones biológicas que condiciona como por la mayor inmovilidad que presentan estas personas de forma habitual6.
C a rdiopatías: la frecuencia relativamente alta de
TEV en pacientes con cardiopatía está bien documen-tada, especialmente en los pacientes con fibrilación a u r i c u l a r, insuficiencia cardiaca congestiva o infarto agudo de miocardio. Parece que los factores que con-dicionan la frecuencia de enfermedad tromboembóli-ca son la gravedad de la tromboembóli-cardiopatía y las alteraciones del ritmo, que influyen en el gasto cardiaco, el retorno venoso y en la inmovilización del paciente. No se ha Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos VOL. 12 NÚM. 6 / 2002
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FACTORES DE RIESGO DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO
Tabla I
Factores del paciente Enfermedad/ Procedimiento quirúrgico Edad superior a 40 años Cirugía de pelvis, cadera,
extremidad inferior Obesidad severa Tumores pélvicos,
abdominales y metastásicos Venas varicosas Insuficiencia cardiaca Inmovilidad Infarto de miocardio
(> 4 días encamados) reciente
Embarazo Parálisis de miembro inferior
Puerperio Ictus
Dosis altas de TVP o TEP previa estrógenos Infecciones
Síndrome nefrótico Trombofilia
TEV: tramboembolismo venoso TEP: tromboembolismo pulmonar
podido demostrar que en la hipercoagulabilidad sea un elemento asociado en su patogenia6.
Anticonceptivos orales (ACO): la ingesta de
ACO incrementa el riesgo de TEV entre 5 y 10 ve-ces. Parece que el efecto de los ACO y otros facto-res de riesgo es aditivo. En un estudio de la Organi-zación Mundial de la Salud (OMS) se demuestra que la probabilidad de muerte debida a TEV por cada millón de mujeres/año que utilizan ACO de tercera generación (contienen etinilestradiol com-binado con gestodeno o desgestrel) es de 20; para los de segunda generación (los que contienen etini-lestradiol combinado con levonorgestrel) es de 14 y para las que no los utilizan de 58. Un metaanálisis publicado recientemente indica que, además, el riesgo es más alto durante el primer año de uso9.
Embarazo y puerperio: el riesgo relativo en este
grupo de población es 5,5 veces mayor que el de las mujeres no embarazadas ni en periodo del puer-perio (siempre que además no tomen ACO). Se sa-be que el flujo venoso desciende a medida que pro-gresa el embarazo, que se producen alteraciones en la coagulación durante este periodo similares a las que se suceden cuando se toman ACO. Estas alte-raciones se incrementan durante el parto y persis-ten durante el puerperio. Parece que el riesgo de TEV es mayor en las mujeres a las que se practica una cesárea que en las que tienen un parto vía vagi-nal10.
Tu m o res: en general, el riesgo de TEV es 2-3
ve-ces mayor en los enfermos de cáncer, especialmente en el genitourinario, estómago, pulmón, colon y mama, siendo la frecuencia de TEV en el resto de tumores considerablemente más baja. Se estima que aproximadamente el 10-20% de los pacientes con una TVP idiopática tienen o desarrollan un tumor6.
Inmovilización: la inmovilización prolongada
(más de 4 días) por cualquier causa, incluyendo pa-rálisis o paresias de los miembros, se asocia a un riesgo aumentado de TEV, como consecuencia de los factores de estasis comentados anteriormente6.
Alteraciones hematológicas: existen datos que
apoyan el hecho de que algunos síndromes mielo-proliferativos como la trombocitemia esencial, la policitemia vera y la metaplasia mieloide se aso-cian a una mayor incidencia de TEV. Así mismo, el TEV es un problema relevante en los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna6,11.
Déficit adquiridos o congénitos de factores de la coagulación: se conoce que se asocian a una mayor
incidencia de TEV el déficit de antitrombina III, el factor V de Leiden, la mutación G20210A del gen de la protrombina, la disfibrinogenemia y el déficit de proteína C y S6,12.
Traumatismos: se sabe que las heridas en
extre-midades inferiores y, en particular las fracturas de f é m u r, se relacionan con un riesgo mayor de TEV. El hecho tiene especial importancia en las fracturas
de cadera, ya que se considera que el TEP es la causa de muerte más frecuente en estos pacientes. El traumatismo per se probablemente tiene menos importancia como factor de riesgo que la inmovili-zación que sigue al propio trauma, ya que la fre-cuencia del TEV aumenta con la duración del repo-so en cama6.
Miscelánea: parece que en los pacientes con
tromboangeítis obliterante, enfermedad de B e h ç e t , la homocistinuria, el síndrome nefrótico y el anti-coagulante lúpico, la frecuencia del TEV se en-cuentra aumentada6.
Aunque todos estos factores están implicados en la génesis de la TEV, los estudios epidemiológicos parecen indicar que la existencia de enfermedad tromboembólica previa es uno de los más impor-tantes. En un estudio de casos y controles realizado en 1992 en pacientes ambulatorios con TVP1 3, se identificaron como factores de riesgo más impor-tante la enfermedad tromboembólica previa (OR:15.6), seguida del embarazo (OR:11.4), la his-toria reciente de traumatismo muscular (OR:7.6), la existencia de enfermedad grave sistémica (OR:5.7) y la inmovilización reciente (OR:5.6). Muchos pacientes presentan varios factores de ries-go y en ellos los riesries-gos son acumulativos.
El conocimiento de los factores de riesgo permi-tió clasificar a los pacientes según el riesgo de pade-cer un TEV en el International Consensus Statement
for Prevention of Venous Thro m b o e m b o l i s m1 4. Se
clasificó como de alto riesgo a los pacientes con un ictus, los que presentan una insuficiencia cardiaca y son mayores de 70 años, o con shock, antecedentes de TEV y trombofilia; se consideraron pacientes de riesgo moderado a los inmovilizados con enferme-dad activa, y los que presentan una insuficiencia car-diaca; y de bajo riesgo a los que padecen una enfer-medad médica menor (Tabla II).
MODALIDADES DE PROFILAXIS EN EL TEV
Las opciones terapéuticas actualmente disponi-bles para la profilaxis del TEV se basan en el cono-cimiento de la patogenia: existen dos grandes gru-pos de medidas profilácticas, que son los métodos físicos y los métodos farmacológicos.
Métodos físicos
Incluyen la movilización activa y precoz de las extremidades, la compresión mecánica y la com-presión neumática.
Como norma general, se debe evitar la inmovili-zación en cama y el tiempo que se permanezca en ella, debe ser con las extremidades elevadas y con movilización activa y/o pasiva de éstas. La simple
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posición en decúbito supone ya un cambio en la di-námica circulatoria venosa en las extremidades in-feriores (EEII).
La c o m p resión mecánica con medias elásticas es el método más sencillo, además de económico, para evitar la estasis venosa sin contraindicaciones (ex-cepto en los miembros isquémicos). Se ha descrito un incremento de 20-30% del flujo venoso siempre que las medias produzcan una compresión gradual inferior distal-proximal. Los estudios realizados in-dican que es un método eficaz que reduce la fre-cuencia de las trombosis en el 4 y 14%. Sin embar-go, su eficacia es muy inferior a la de los tratamientos farmacológicos actualmente disponi-bles, por lo que sólo se debería utilizar en los pa-cientes de muy bajo riesgo o con peligro de sangra-do importante (cirugía intracraneal, sangrasangra-do a c t i v o ) .
La c o m p resión neumática se lleva a cabo a través de unas polainas hinchables que causan una com-presión intermitente aumentando el flujo venoso hasta un 200% durante unos segundos cada minuto. Hay pocos ensayos publicados que hayan evaluado la eficacia de este método y se han realizado en pa-cientes quirúrgicos, pero en ellos se ha demostrado su capacidad de reducir la incidencia de la TVP3 , 1 5
. La compresión neumática podría utilizarse junto a métodos farmacológicos, pero es un método incó-modo que no puede aplicarse en extremidades con fracturas, además es caro, por lo que su utilización ha quedado prácticamente restringida a situaciones con especial riesgo de complicación hemorrágica.
Métodos farmacológicos
La heparina es actualmente el tratamiento
far-macológico de elección en la profilaxis del TEV, y desde hace más de una década, las heparinas de
bajo peso molecular (HBPM) son las que se
utili-zan en nuestro medio.
Las HBPM se consiguen mediante modernas técnicas de fraccionamiento, purificación y síntesis de la heparina no fraccionada (HNF). En los años 70-80 diferentes estudios demostraron que estas heparinas mantenían el efecto antitrombótico, a tra-vés de la inhibición del factor Xa y con menos efecto anticoagulante por menor acción sobre la trombina, lo que potencialmente significaría un menor riesgo de hemorragia11.
El peso molecular (PM) de las HBPM oscila en-tre 3.000 y 9.000 D y todas ellas contienen la es-tructura básica para fijarse a la antitrombina III (AT III) sin necesidad de fijarse a la trombina (factor II). La principal ventaja de las HBPM es su escasa unión a proteínas del plasma, endotelio y macrófa-gos, lo que contribuye a su excelente biodisponibili-dad vía subcutánea, a una respuesta anticoagulante más predecible cuando se administran a dosis fijas y a una vida media mayor (aproximadamente 4 ve-ces la de la HNF). Otras posibles ventajas de las HBPM frente a la HNF serían la menor producción de trombopenia y osteoporosis1 6 , 1 7.
En cuanto al mecanismo de acción, la principal diferencia entre la HNF y la HBPM está en su comportamiento frente al factor Xa y la trombina1 8. Cualquier heparina que contenga la secuencia del pentasacárido inactiva el factor Xa mediante sim-ple asociación con la AT III; en cambio, para que la heparina inactive la trombina es preciso que se aso-cie a ésta formando un complejo ternario, y para que esto suceda es necesario que la heparina tenga una longitud de al menos 18 unidades de sacárido; la mayoría de las moléculas de heparina estándar la tienen, pero no es así en el caso de las HBPM. Co-mo consecuencia de todo esto, la HNF tiene una capacidad inhibitoria frente al factor Xa y la trom-bina equivalentes, mientras que las HBPM inacti-van el factor Xa más que la trombina. Esto explica que la HNF alargue el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) y no así las HBPM. El ra-tio de actividad del antifactor Xa (rara-tio Xa:IIa) de las diferentes HBPM se muestra en la tabla III.
Las propiedades cinéticas, los PM y la actividad biológica de las HBPM varían dependiendo de la técnica de preparación utilizada. Recientemente el conocimiento de la relación entre estructura y acti-vidad ha permitido la producción de HBPM con pe-so molecular inferior a 4.000 D y una distribución de sus fragmentos entre 2.000 y 6.000 D, por un método de beta-eliminación en medio no acuoso; esta distribución de los fragmentos parece influir di-rectamente en la relación actividad anti-Xa/IIa. En la tabla III se muestran las características principa-les de las HBPM. Desde un punto de vista teórico Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos VOL. 12 NÚM. 6 / 2002
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CLASIFICACIÓN DE LOS PACIENTES NO QUIRÚRGICOS SEGÚN EL RIESGO DE TROMBOEMBOLISMO VENOSO
Tabla II
Tipo de paciente Patología previa Alto riesgo Ictus
Insuficiencia cardiaca en mayores de 70 años Historia de TEV
Shock Trombofilia
Riesgo moderado Paciente inmovilizado con enfermedad activa Insuficiencia cardiaca Riesgo bajo Enfermedades médicas
las HBPM con una vida media más larga, un menor peso molecular y una mejor relación Xa: IIa debería n ser las que tuvieran una mayor eficacia clínica; sin e m b a rgo esto está aún por demostrar en ensayos clí-nicos comparativos frente a otras HBPM, adecuada-mente diseñados.
Otros métodos farmacológicos
La HNF ha sido el tratamiento de elección du-rante décadas tanto en la profilaxis como en el tra-tamiento del TEV. Se trata de una mezcla de polí-meros con PM entre 5.000 y 30.000 D que de forma natural se encuentra en las células cebadas, especialmente las del hígado, pulmón e intestino. La heparina comercializada se obtiene y purifica a partir del intestino y pulmón del cerdo y del buey y ambas tienen una actividad similar.
Los dicumarínicos ejercen su acción inhibiendo la síntesis de los factores de la coagulación vitami-na K-dependientes (II, VII, IX y X). Requieren monitorización de laboratorio para mantener un ni-vel de anticoagulación moderada.
El dextrano es un polisacárido que actúa como expansor del plasma y que tiene propiedades anti-trombóticas por inhibición del factor von Wi l l e-brand, reducción de la agregación plaquetaria, re-ducción de la estasis venosa por expansión del plasma y potenciación de la fibrinolisis fisiológica. Se administra vía intravenosa. Está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca o insu-ficiencia renal y además puede producir reacciones alérgicas graves; todo esto unido a su elevado coste hace que sea un medicamento no recomendable pa-ra esta indicación en la actualidad.
A n t i a g regantes plaquetarios: el trombo venoso
se produce por mecanismos diferentes al arterial, de manera que los trombos venosos son más ricos en fibrina jugando el éstasis venoso un papel pri-mordial. Por tanto, desde el punto de vista fisiopa-tológico la indicación de los antiagregantes plaque-tarios es dudosa dado que el papel de las plaquetas en la formación del trombo venoso no está bien
de-finido. Además, en los estudios en los que partici-paron pacientes sometidos a cirugía ortopédica, la aspirina demostró ser inferior a los anticoagulantes orales o las HBPM en la prevención de episodios tromboembólicos.
PROFILAXIS DEL TEV EN PACIENTES NO QUIRÚRGICOS
Aunque existen muchos trabajos que demuestran que la profilaxis con heparina disminuye la inciden-cia de TEV en los pacientes quirúrgicos, es menor la información que se dispone en los pacientes no q u i r ú rgicos. El capítulo “ P revention of venous
t h romboembolism” del documento del ACCP C o n -sensus Conference of Antithrombotic Therapy p
u-blicado en el año 20013revisa la literatura relacio-nada con el riesgo de TEV y su prevención. Para cada grupo de pacientes se realizó una búsqueda bi-bliográfica con unos criterios de inclusión de estu-dios predefinidos y se realizó una estimación cuan-titativa del riesgo basal de tromboembolismo así como de la eficacia de las medidas profilácticas far-macológicas en los pacientes no quirúrgicos. Las ta-sas acumuladas de TVP para cada tratamiento se compararon con las tasas acumuladas de los pacien-tes no tratados o tratados con placebo, y se determi-nó la reducción en el riesgo relativo. Puesto que las comparaciones entre los diferentes tratamientos son indirectas, los resultados de los análisis acumulados sólo proporcionan una aproximación a la eficacia relativa de los tratamientos. El documento del ACCP Consensus Conference proporciona unas re-comendaciones finales basadas en los resultados de estos datos acumulados así como en ensayos clíni-cos aleatorizados y en metaanálisis.
Infarto de miocardio
A partir de los datos de los estudios selecciona-d o s1 9 - 2 2, se estimó que la incidencia de TVP en los pa-cientes con IM sin profilaxis antitrombótica era de a
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PROPIEDADES DE LAS HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Tabla III
Principio activo Vida media Biodisponibilidad Ratio Xa:lla Peso molecular
(Horas) (%) (daltons) medio (U)
Enoxaparina 4,5 91 2,7:1 4.500
Dalteparina 2-4 87 2:1 4.000-6.000
Nadroparina 3,5 > 98 3,2:1 4.500
Bemiparina 5 96 6-8:1 3.000-4.200
rededor del 24%. Cuando se comparó el riesgo de los pacientes tratados con dosis bajas de HNF (5.000 U cada 8 ó 12 horas) frente a los que recibieron placebo se encontró una reducción del riesgo relativo de TVP del 71%2 0 - 2 2. La reducción del riesgo relativo fue del 83% cuando se compararon dosis altas de HNF (40.000 U al día), sin que se encontrara un mayor nú-mero de complicaciones hemorrágicas1 9 , 2 3.
Previamente se había llevado a cabo un estudio con 80 pacientes mayores de 70 años con IM en el que se evaluó la eficacia de las medias de compre-sión gradual en la prevención del TEV. Para ello se colocó en una de las piernas de los pacientes una media de compresión gradual y la otra pierna, sin media, se utilizó como control2 4, además estos pa-cientes recibieron tratamiento con AAS. Se utilizó el test de fibrinógeno para medir la presencia de trombos en las extremidades inferiores. Se produ-jeron 8 casos de TVP en las piernas sin tratamiento frente a ninguna en las piernas en las que utilizó una media de compresión gradual.
A partir de los datos disponibles se puede con-cluir que la HNF a dosis bajas y la anticoagulación plena reducen la incidencia de TEV en los pacien-tes con IM. Probablemente los métodos mecánicos de profilaxis son también eficaces en los pacientes en los que los anticoagulantes están contraindica-dos. Sin embargo, el actual tratamiento agresivo del IM con trombolíticos, HNF, HBPM, antipla-quetarios, o la combinación de estos medicamen-tos, sitúa a la profilaxis del TEV en un segundo plano de interés.
Ictus
Los pacientes con ictus tienen un alto riesgo de TVP en la extremidad inferior parética o extremi-dad inferior paralizada con una incidencia agrupa-da de TVP del 55%2 5 - 3 2; se estima que aproximada-mente un 5% de las muertes precoces tras un ictus se deben a un TEP.
Los ensayos clínicos publicados hasta el mo-m e n t o2 5 - 3 2han evaluado varios regímenes profilácti-cos de TEV (HBPM y HNF) en estos pacientes; en dos estudios2 5 , 2 9la HNF a dosis bajas (5.000 U dos veces al día) se asoció a una reducción del riesgo relativo de TVP del 71% con respecto a los pacien-tes que no recibían antitrombóticos. Dos ensayos clínicos compararon la eficacia de la HBPM con p l a c e b o3 1 , 3 2; en uno la HBPM demostró ser más efi-caz que el placebo, y en el otro no. La tasa agrupa-da de TVP de estos dos ensayos fue del 40% para el grupo placebo y de 26% para el grupo de HBPM. Dos ensayos recientes que compararon la eficacia de enoxaparina, una HBPM a dosis de 40 mg una vez al día frente a dosis bajas de HNF (5.000 U tres veces al día), demostraron que la
enoxaparina proporcionaba una mayor protección que la HNF sin mayor sangrado33,34.
La eficacia de un heparinoide, el danaparoide, se ha evaluado en dos estudios frente a placebo3 5 , 3 6. En ellos, la reducción del riesgo relativo para el dana-paroide fue del 78%; en otros dos estudios en los que se evaluó la eficacia del danaparoide frente a dosis bajas de HNF la reducción del riesgo fue del 44%37,38.
En dos estudios se ha evaluado recientemente la eficacia de la heparina, el ácido acetil salicílico y el danaparoide en reducir el déficit neurológico. En el
International Stroke Tr i a l3 5en el que participaron
19.435 pacientes con ictus se encontró una reduc-ción estadísticamente significativa en la incidencia del TEP fatal y no fatal a favor de los pacientes tra-tados con heparina (0,5% en el grupo de pacientes tratados con heparina frente al 0,8% de pacientes no tratados). En un estudio publicado un año des-pués (TO A S T )3 6se comparó la eficacia de la admi-nistración de deparanoide frente a placebo en la re-ducción del déficit neurológico tras un ictus en 1.281 pacientes. La incidencia de TEV fue de 0,4% en el grupo de placebo frente a ninguno en el grupo de danaparoide. Debe tenerse en cuenta, sin embar-go que las dosis de danaparoide utilizadas fueron terapéuticas y por tanto no pueden compararse con el ensayo mencionado previamente en el que se uti-lizaron dosis profilácticas.
A partir de los resultados, se puede concluir que la HNF a dosis bajas, las HBPM y danaparoide se pueden recomendar en los pacientes con ictus re-ciente. Cuando se utilizó la TVP asintomática co-mo variable de eficacia, tanto las HBPM coco-mo el danaparoide fueron más eficaces que la HNF a do-sis bajas. En estos estudios el tratamiento se admi-nistró durante 10 a 14 días tras el ictus. La conve-niencia de mantener el tratamiento más tiempo dependerá de si existen otros factores de riesgo asociados como paresia, reposo en cama, fibrila-ción auricular o insuficiencia cardiaca congestiva3.
Pacientes con otras patologías no quirúrgicas
Los pacientes con insuficiencia cardiaca, enfer
-medad pulmonar crónica o infecciones agudas,
tie-nen un riesgo moderado de presentar un TEV. Cuando se utiliza la prueba del fibrinógeno o la ve-nografía como s c reening de rutina, se encuentra que los pacientes a los que no se administra profi-laxis antitrombótica, tienen una tasa de TVP de aproximadamente el 16%27,39-41.
La eficacia de la HBPM en la prevención del TEV frente a placebo se comparó en dos estu-dios27,41; en uno de ellos27en el que se administraron 60 mg de enoxaparina al día o placebo durante 10 días a pacientes ancianos no quirúrgicos, se en-Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos VOL. 12 NÚM. 6 / 2002
contró una tasa de TVP diagnosticada por el test del fibrinógeno del 4% en el grupo de enoxaparina frente al 9% del grupo de placebo. En el otro estu-d i o4 1, más reciente, se comparó la eficacia y seguri-dad de la enoxaparina frente a placebo en la profi-laxis del TEV en pacientes críticamente enfermos. Se incluyeron 1.102 pacientes que se aleatorizaron a recibir 40 mg de enoxaparina o 20 mg de enoxa-parina o placebo. La incidencia de TEV fue signifi-cativamente más baja en los pacientes que recibie-ron 40 mg de enoxaparina que placebo (RR 0,37; IC: 0,22-0,63; p<0,001), beneficio que se mantuvo durante tres meses. No hubo diferencia estadística-mente significativa en la incidencia de TEV entre los pacientes con 20 mg de enoxaparina y el place-bo. En cuanto a los efectos adversos no hubo dife-rencias significativas entre los grupos de tratamien-to y el control.
La eficacia de las HBPM se comparó con la de la HNF en seis ensayos3 4 , 4 2 - 4 6. En todos ellos la efi-cacia de las HBPM fue superior o igual a la de la HNF en la prevención del tromboembolismo en los pacientes ancianos ingresados con patologías no q u i r ú rgicas. Otros dos ensayos aleatorizados eva-luaron el efecto de las HBPM sobre la mortali-d a mortali-d2 7 , 4 7. En el primero de ellos2 7, un estudio peque-ño, se encontró que el 4,4% de los pacientes morían tanto en el grupo de HBPM como en el de placebo. En el otro4 7, en el que se aleatorizaron 2.472 pacientes no quirúrgicos hospitalizados a HBPM o placebo durante 21 días, la mortalidad fue del 10% en ambos grupos. Un metaanálisis re-cientemente publicado, no encontró diferencias en-tre la HNF y las HBPM aunque las HBPM se aso-ciaron a una incidencia un 52% más baja de hemorragias48.
A partir de estos estudios se podría concluir que tanto la HNF a dosis bajas como las HBPM redu-cen de forma significativa la incidencia de aconte-cimientos tromboembólicos cuando se comparan con pacientes que no reciben profilaxis3.
Pacientes con cáncer
El TEV es una de las complicaciones más fre-cuentes en los pacientes con tumores debido al es-tados de hipercoagulabilidad asociado a los tumo-res y/o a los tratamientos que reciben incluyendo cirugía, quimioterapia, radioterapia y la inserción de catéteres centrales. En estos pacientes la preven-ción del tromboembolismo es una prioridad aún mayor que en los pacientes sin cáncer ya que el diagnóstico es más difícil y el tratamiento más complicado debido al riesgo de hemorragia.
Los pacientes con cáncer portadores de catéteres centrales tienen un mayor riesgo de trombosis de las venas axilar y subclavia4 9. En un estudio
reali-zado en 19945 0con 311 mujeres con cáncer de ma-ma metastásico que recibían quimioterapia, se alea-torizó la población a tratamiento con warfarina a bajas dosis o a placebo. Se registraron 7 accidentes tromboembólicos con placebo frente a uno con warfarina (p= 0,003). Se produjeron sangrados gra-ves en dos pacientes del grupo de placebo frente a uno del grupo de warfarina. En otro estudio5 1r e a l i-zado en pacientes portadoras de catéter central, se aleatorizó a 1 mg de warfarina o sin tratamiento. El 9,5% de los pacientes con warfarina presentaron TEV comparadas con 37,5% con placebo, siendo esta diferencia estadísticamente significativa.
En otro estudio5 2llevado a cabo en pacientes con tumores y portadores de catéter, que se aleato-rizaron a tratamiento con dalteparina 2.500 U/día HBPM o ningún tratamiento durante 90 días, hubo que terminar el estudio antes de finalizarlo al en-contrarse que 8 de los 13 pacientes utilizados como controles presentaron un fenómenos tromboembó-lico comparado con 1 del grupo tratado con la HBPM (p= 0,002).
En resumen, los pacientes con cáncer inmovili-zados o encamados por enfermedades agudas, de-berían recibir la profilaxis tromboembólica ante-riormente citada para los pacientes con patologías no quirúrgicas. En el caso de enfermos tumorales portadores de catéteres centrales para la adminitra-ción de quimioterapia, durante largos periodos de tiempo, se recomienda realizar profilaxis con 1 mg diario de warfarina o HBPM SC para prevenir la trombosis de las venas axilar y subclavia3.
Pacientes críticos
La mayoría de los pacientes críticos presenta al menos un factor de riesgo de TEV y muchos pre-sentan múltiples factores. Se estima que la inciden-cia de TVP es del 29% de los pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) no tra-t a d o s4 0. En este estudio, en el que los pacientes se aleatorizaron a recibir HNF a dosis bajas o place-bo, las tasas de TVP fueron del 13 y del 29% res-pectivamente. En otro estudio5 3las tasas fueron del 33% en el grupo de placebo y de 11% en el de HNF a dosis bajas. En un tercer estudio realizado con pacientes con enfermedad pulmonar obstructi-va crónica y ventilación mecánica que se aleatori-zaron a recibir nadroparina o placebo, la incidencia de TVP fue del 28% en el grupo de placebo y 16% en el de HBPM.
En todos los pacientes críticos ingresados en las UCI debería valorarse el riesgo de TEV e iniciarse profilaxis antitrombótica en la mayoría de ellos. La estrategia profiláctica debe ajustarse a cada pacien-te. En general, para los pacientes ingresados en la UCI y con riesgo de sangrado, es razonable aplicar
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medidas profilácticas mecánicas (medias elásticas solas o en combinación con compresión neumática intermitente) hasta que se reduzca el riesgo de san-grado. Para los que los fármacos no están contrain-dicados, se aconseja la administración de HNF a dosis bajas o HBPM3.
En ninguna de las patologías indicadas se han comparado HBPM entre sí, por lo que hasta este momento no es posible elegir una HBPM atendien-do a criterios de eficacia o de seguridad.
CONCLUSIONES
Las recomendaciones del ACCP C o n s e n s u s
C o n f e rence of Antithro m b o t i c T h e r a p y3a c t u a l m e
n-te vigenn-tes se realizaron para grupos de pacienn-tes hospitalizados para los que, en general, el beneficio de la profilaxis antitrombótica supera al riesgo. Es fundamental identificar los grupos de pacientes con mayor riesgo de TEV (pacientes con riesgo mode-rado y alto) y administrar profilaxis de forma ruti-naria, salvo que existan contraindicaciones especí-ficas.
1. En pacientes con i n f a rto de miocardio re c i e n t e se recomienda la administración profiláctica o tera-péutica de anticoagulantes con HNF SC a dosis ba-jas o heparina IV. La compresión neumática inter-mitente y las medias de compresión gradual podrían ser una alternativa en los pacientes en los que la an-ticoagulación con heparina está contraindicada.
2. En pacientes con ictus y movilidad re d u c i d a , se recomienda el uso habitual de dosis bajas de H N F, HBPM o danaparoide. Cuando la profilaxis anticoagulante está contraindicada, se recomiendan medias de compresión gradual y la compresión neumática intermitente.
3. En pacientes no q u i r ú rgicos en general con
f a c t o res de riesgo de TEV, incluyendo pacientes
con cáncer, encamados, insuficiencia cardiaca con-gestiva o enfermedad pulmonar grave, se reco-mienda la administración de dosis bajas de HNF o HBPM.
4. En pacientes que van a utilizar c a t é t e res cen
-trales durante largos periodos de tiempo se
reco-mienda la utilización de 1 mg/día de warfarina o HBPM una vez al día para prevenir la trombosis de la vena axilar o subclavia.
5. En los pacientes no quirúrgicos con bajo ries
-go de TEV no se recomienda profilaxis
antitrombó-tica rutinaria, sino movimientos pasivos, medias elásticas de compresión gradual y deambulación temprana, si se trata de pacientes inmovilizados.
No existe consenso en cuanto a cuál debe ser la duración del tratamiento. Como recomendación ge-neral, la prevención debe mantenerse mientras per-sista el riesgo.
Las dosis de HBPM habitualmente recomen-dadas en los pacientes no quirúrgicos de moderado y alto riesgo hospitalizados son:
—Pacientes de riesgo moderado:
• Bemiparina: 2.500 UI anti Xa / 24 horas. • Dalteparina: 2.500 UI anti-Xa / 24 horas. • Enoxaparina: 20 mg / 24 horas (equivalentes a 2.000 UI anti-Xa).
• Nadroparina: peso < 70 kg: 0,3 ml/24 h (equi-valentes a 3.075 UI anti-Xa).
peso > 70 kg: 0,4 ml/24 h (equi-valentes a 4.100 UI anti-Xa).
—Pacientes de alto riesgo:
• Bemiparina: 3.500 UI anti-Xa / 24 horas. • Dalteparina: 5.000 UI anti-Xa / 24 horas. • Enoxaparina: 40 mg / 24 horas (equivalentes a 4.000 UI anti-Xa).
• Nadroparina: peso < 70 kg: 0,4 ml/24 h (equi-valentes a 4.100 UI anti-Xa).
peso > 70 kg: 0,6 ml/24 h (equi-Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes no quirúrgicos VOL. 12 NÚM. 6 / 2002
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CORRESPONDENCIA: Concepción Prieto Yerro Servicio de Farmacología Clínica Hospital Clínico San Carlos C/ Doctor Martín Lagos, s/n 28040 Madrid
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