CONDICIONES PARA LA ELIMINACIÓN DE UN TUMOR MALIGNO MEDIANTE QUIMIOTERAPIA

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CONDICIONES PARA LA ELIMINACIÓN DE UN TUMOR MALIGNO MEDIANTE

QUIMIOTERAPIA

Resumen— En este documento se estudia la dinámica global de un Sistema de Quimioterapia presentado por de Pillis et al. en 2007. Este modelo matemático describe la interacción entre células cancerosas, células inmuno-efectoras, linfocitos circundantes y el tratamiento de quimioterapia. Mediante la aplicación del método de Localización de Conjuntos Compactos Invariantes se determinan límites ínfimos y supremos para las tres poblaciones de células. Adicionalmente, se define un dominio acotado en 𝑅+,04 en el cual se localizan todos los

conjuntos compactos invariantes del sistema y se presentan condiciones bajo las cuales dicho dominio es atractivo y positivamente invariante. Aplicando el método de localización, la teoría de estabilidad de Lyapunov y el Teorema de LaSalle se establecen condiciones suficientes para la eliminación del tumor y para demostrar estabilidad asintótica global del punto de equilibrio libre de tumor. Finalmente, se realizan simulaciones numéricas con el fin de ilustrar los resultados obtenidos.

Palabras claves— Cáncer, Conjunto compacto invariante, Estabilidad asintótica global, Quimioterapia.

PAUL ANTONIO VALLE TRUJILLO, Ingeniero en electrónica M.C

Profesor investigador CITEDI-IPN

pvallet1200@alumno.ipn.mx

CORINA PLATA ANTE, Ingeniero en electrónica M.C Profesor investigador CITEDI-IPN cplata1200@alumno.ipn.mx KONSTANTIN E. STARKOV Candidato de Ciencia Ph, D. Profesor Investigador

Centro de Investigación y Desarrollo de Tecnología Digital-IPN

kstarkov@ipn.mx

LUIS NÉSTOR CORIA DE LOS RÍOS, Ingeniero en electrónica Dr.

Profesor investigador

Instituto Tecnológico de Tijuana

luis.coria@gmail.com

1. INTRODUCCIÓN

El cáncer es considerado una de las principales causas de enfermedad y muerte en el mundo, el término es utilizado para definir un grupo de más de 100 padecimientos que pueden afectar a una persona en alguna parte del cuerpo y se caracteriza por un crecimiento anormal de células que han perdido la capacidad de regular su tiempo de vida, este fenómeno les permite crecer más allá de sus límites habituales e invadir tejidos y órganos circundantes, los cuales forman nuevos focos cancerosos conocidos como tumores malignos. El proceso en el que las células cancerosas se diseminan a través del cuerpo se conoce como metástasis y representa la principal causa de muerte por esta enfermedad [1].

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud [2] y GLOBOCAN [3], en el año 2012 se estima que murieron 8.2 millones de personas en el mundo a causa de algún tipo de cáncer, siendo los canceres de pulmón, hígado, estomago, colorrectal y de mama los que causan mayor cantidad de muertes cada año. Aunque México tiene la tasa de mortalidad más baja en América Latina, el cáncer representa la tercera causa de muerte en el país, en el 2011 el 12.07% del total de defunciones fueron a causa de algún tumor maligno [4,5].

Con el propósito de comprender la compleja dinámica del cáncer los biólogos y matemáticos han recurrido al modelizado matemático como una herramienta para obtener información acerca de la relación entre el crecimiento tumoral, el sistema inmunológico y los efectos producidos por la aplicación de tratamientos como la quimioterapia y la inmunoterapia.

La Localización de Conjuntos Compactos Invariantes (LCCI) es un método que permite analizar la dinámica global de modelos matemáticos de ecuaciones diferenciales ordinarias de primer orden. El método fue propuesto por Krishchenko en [6] y optimizado por Krishchenko y Starkov en [7] y ha sido utilizado recientemente para el análisis de sistemas biológicos [8-15].

El objetivo principal de utilizar el método de LCCI es definir un dominio en el cual se localizan todos los conjuntos compactos invariantes de un sistema específico, los límites del dominio se expresan mediante desigualdades en función de los parámetros del sistema. La localización de dichos conjuntos es importante para el análisis de sistemas biológicos que describen la evolución de un tumor maligno, ya que éstos proporcionan información sobre la carga tumoral en un sitio específico del cuerpo, la eficacia del sistema

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los tratamientos aplicados.

La contribución principal de esta investigación es el estudio de varias características correspondientes a la dinámica global de un modelo matemático de quimioterapia, cuya descripción se presenta en la sección 2.

Principalmente, se determinan límites ínfimos y supremos para las tres poblaciones de células, se demuestra la existencia de un dominio acotado positivamente invariante y se establecen condiciones suficientes para la eliminación del tumor y la estabilidad asintótica global del punto de equilibrio libre de tumor. El análisis se realiza utilizando el método de LCCI, el segundo método de Lyapunov y el principio de invariancia de LaSalle.

El trabajo se organiza como se describe a continuación: en la sección 2 se describe el modelo matemático de quimioterapia, en la sección 3 se presenta la teoría correspondiente al método de LCCI, en la sección 4 se calculan los límites de un dominio en el cual se localizan todos los conjuntos compactos invariantes del Sistema de Quimioterapia, en la sección 5 se demuestra la existencia de un dominio acotado positivamente invariante, en la sección 6 se establecen condiciones suficientes para la eliminación del tumor y para la estabilidad asintótica global del punto de equilibrio libre de tumor, en la sección 7 se ilustran los resultados obtenidos mediante simulaciones numéricas y en la sección 8 se presentan las conclusiones de la investigación.

2. MODELO DE QUIMIOTERAPIA

En esta sección se presenta el estudio de la dinámica global para el Sistema de Quimioterapia presentado por de Pillis et al. en [16]. Este modelo matemático describe los efectos de la quimioterapia en las células cancerosas y el sistema inmunológico mediante las siguientes ecuaciones diferenciales:

𝑇̇ = 𝑎𝑇 − 𝑎𝑏𝑇² − 𝑐₁𝑁𝑇 − 𝐾𝑇𝑀𝑇, (1)

𝑁̇ = 𝛼₁ + 𝑔_𝑠+𝑇𝑇 𝑁 − 𝜇𝑁 − 𝑝𝑁𝑇 − 𝐾𝑁𝑀𝑁, (2)

𝐶̇ = 𝛼₂ − 𝛽𝐶 − 𝐾𝐶𝑀𝐶,(3)

𝑀̇ = −𝛾𝑀 + 𝑉𝑀(𝑡).(4)

De acuerdo con de Pillis et al., la dinámica de cada ecuación es la siguiente:

La ecuación 𝑇(𝑡) modela la población de células tumorales. Los primeros dos términos definen el crecimiento del tumor en forma logística con un tasa intrínseca dada por 𝑎 y una capacidad de carga 𝑏⁻¹ en ausencia de las células efectoras y la quimioterapia. Una fracción de células cancerosas es eliminada por células

efectoras y por la quimioterapia, como se muestra en el tercer y cuarto término respectivamente.

La ecuación 𝑁(𝑡) modela la población de células inmuno-efectoras. El término 𝛼₁ representa una fuente constante de células efectoras, mientras que el segundo determina el reclutamiento de éstas por parte del tumor mediante la cinética de Michaelis-Menten con una saturación máxima dada por 𝑔. Las células efectoras tienen una muerte natural a una tasa 𝜇, son inactivadas por las células cancerosas y eliminadas por la quimioterapia como lo muestran el cuarto y quinto término.

La ecuación 𝐶(𝑡) modela la población de linfocitos circundantes. El término 𝛼₂ representa una fuente constante de linfocitos los cuales tienen una muerte natural con una tasa dada por 𝛽. El tercer término representa la eliminación de linfocitos por la quimioterapia.

La ecuación 𝑀(𝑡) modela la dinámica de la concentración de quimioterapia. El primer término representa la tasa de decaimiento del tratamiento dada por 𝛾. El segundo término proporciona una aplicación constante de quimioterapia. Adicionalmente, se puede observar que esta droga afecta las tres poblaciones de células a diferentes tasas dadas por los parámetros 𝐾𝑇,

𝐾𝑁 y 𝐾𝐶.

La descripción y estimación de los parámetros fue realizada por de Pillis et al. en [16] y se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Descripción, valores y unidades de los parámetros.

Parámetr o

Descripción Valores y unidades 𝑎 Tasa de crecimiento del

tumor 4.31×10⁻¹ días⁻¹ 𝑏 1/𝑏 es la capacidad tumoral máxima 1.02×10⁻¹ ⁴ células⁻¹ 𝑐₁ Fracción de células

tumorales eliminadas por las células efectoras

3.41×10⁻¹ ⁰ células⁻¹ días⁻¹ 𝜇 Tasa de muerte de las

células efectoras

4.12×10⁻² días⁻¹

𝑔 Tasa máxima de

reclutamiento de células efectoras por el tumor

1.50×10⁻² días⁻¹

𝑠 Saturación media del

término de reclutamiento de células efectoras

2.02×10¹ células² 𝐾𝐶 Fracción de linfocitos

circundantes eliminados por la quimioterapia

6.00×10⁻¹ días⁻¹

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eliminadas por la

quimioterapia

6.00×10⁻¹ días⁻¹

𝐾𝑇 Fracción de células

tumorales eliminadas por la quimioterapia

8.00×10⁻¹ días⁻¹ 𝑝 Tasa de inactivación de

células efectoras por el tumor

2.00×10⁻¹ ¹ células⁻¹ días⁻¹ 𝛼₁ Fuente constante de células

efectoras 1.20×10⁴ células días⁻¹ 𝛼₂ Fuente constante de linfocitos circundantes 7.50×10⁸ células dıas⁻¹ 𝛽 Tasa de muerte de los

linfocitos circundantes 1.20×10⁻² días⁻¹ 𝛾 Tasa de decaimiento de la quimioterapia 9.00×10⁻¹ días⁻¹ 𝑉𝑀 Concentración de quimioterapia 0 ≤ 𝑉𝑀 ≤ 1

Fuente: de Pillis L, Gu W, Fister K, Head T, Maples K, Murugan A, et al. Chemotherapy for tumors: An analysis of the

dynamics and a study of quadratic and linear optimal controls. Math Biosci 2007;209:292--315.

La dinámica del sistema se encuentra localizada en el ortante no negativo:

𝑅+,04 = {𝑇 ≥ 0, 𝑁 ≥ 0, 𝐶 ≥ 0, 𝑀 ≥ 0},

y todos los parámetros del sistema son positivos con excepción del tratamiento de quimioterapia que se encuentra definido en el intervalo cerrado [0,1].

3. PRELIMINARES MATEMÁTICOS

El método de Localización de Conjuntos Compactos Invariantes (LCCI) se utiliza para determinar un dominio en 𝑅ⁿ en el cual se localizan todos los conjuntos compactos invariantes que se presentan bajo ciertas condiciones en un sistema específico, estos conjuntos pueden ser: órbitas periódicas, homoclínicas y heteroclínicas, ciclos límite, puntos de equilibrio y atractores caóticos.

La importancia del método radica en que el análisis es útil para conocer la dinámica del sistema a largo plazo. Su característica principal consiste en que es un método estrictamente analítico, lo que implica la solución del problema sin la necesidad de realizar la integración numérica del sistema de ecuaciones diferenciales. A continuación se describirán los teoremas, notaciones y definiciones básicas utilizadas.

Considere un sistema no lineal de la forma:

𝑥̇ = 𝑓(𝑥); (5)

donde 𝑓 es una función vectorial continua para un 𝐶∞ y 𝑥 ∈ 𝑅ⁿ es el vector de estados. Sea ℎ(𝑥): 𝑅ⁿ → 𝑅, la cual es llamada función localizadora y no es la primera integral de (5), entonces, por ℎ|𝐵 se denota la restricción

de ℎ a un conjunto 𝐵 ⊂ 𝑅ⁿ. Por 𝑆(ℎ) se denota el conjunto {𝑥 ∈ 𝑅ⁿ ∣ 𝐿𝑓ℎ(𝑥) = 0}, donde 𝐿𝑓ℎ es la

derivada Lie de (5) y está dada por: 𝐿𝑓ℎ = (𝜕ℎ/𝜕𝑥)𝑓(𝑥).

Además se define

ℎ𝑖𝑛𝑓: = 𝑖𝑛𝑓{ℎ(𝑥) ∣ 𝑥 ∈ 𝑆(ℎ)};

ℎ𝑠𝑢𝑝: = 𝑠𝑢𝑝{ℎ(𝑥) ∣ 𝑥 ∈ 𝑆(ℎ)}.

A continuación se definirán el Teorema General de LCCI, una Proposición de No Existencia de conjuntos compactos invariantes y el Teorema Iterativo.

Teorema 3.1. Vea [6,7]. Cada conjunto compacto invariante 𝛤 de (5) está contenido en el conjunto de localización 𝐾(ℎ) = {ℎ𝑖𝑛𝑓≤ ℎ(𝑥) ≤ ℎ𝑠𝑢𝑝}.

Si se considera la localización de todos los conjuntos compactos invariantes dentro del dominio 𝑈 ⊂ 𝑅ⁿ se tiene el conjunto de localización 𝐾(ℎ) ∩ 𝑈, con 𝐾(ℎ) definida en el Teorema 3.1. Suponga que todos los conjuntos compactos invariantes correspondientes a (5) están localizados en dos conjuntos cualesquiera llamados: 𝑄₁ y 𝑄₂, donde 𝑄₁, 𝑄₂ ⊂ 𝑅ⁿ, entonces también estarán localizados en el conjunto 𝑄₁ ∩ 𝑄₂. Ahora, si se desea determinar la localización de todos los conjuntos compactos invariantes en algún subconjunto 𝑄 del espacio de estados 𝑅ⁿ. Se formula la siguiente:

Proposición 3.1. Vea [6,7]. Si 𝑄 ∩ 𝑆(ℎ) = ∅ entonces el sistema (5) no tiene conjuntos compactos invariantes localizados en 𝑄.

Un refinamiento del conjunto de localización 𝐾(ℎ) puede realizarse con el uso del teorema iterativo que dice: Teorema 3.2. Vea [6,7]. Sea ℎ𝑚(𝑥), 𝑚 = 0,1,2, … una

secuencia de funciones de clase infinitamente diferenciable. Los conjuntos

𝐾0= 𝐾(ℎ0), 𝐾𝑚= 𝐾𝑚−1∩ 𝐾𝑚−1,𝑚, 𝑚 > 0, con 𝐾𝑚−1,𝑚= {𝑥: ℎ𝑚,inf≤ ℎ𝑚(𝑥) ≤ ℎ𝑚,sup}, ℎ𝑚,sup= sup ℎ𝑚(𝑥), 𝑆(ℎ𝑚) ∩ 𝐾𝑚−1 ℎ𝑚,inf= inf ℎ𝑚(𝑥), 𝑆(ℎ𝑚) ∩ 𝐾𝑚−1

Contienen cualquier conjunto compacto invariante del sistema (5) y

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4. LOCALIZACIÓN DE CONJUNTOS COMPACTOS INVARIANTES

En esta sección se presentan los resultados correspondientes a los límites de un dominio que contiene todos los conjuntos compactos invariantes del Sistema de Quimioterapia (1)-(4). Los límites del dominio se expresan mediante desigualdades en función de los parámetros del sistema y proporcionan información sobre la densidad de las poblaciones de células y la concentración de quimioterapia a largo plazo. Los límites del dominio se obtuvieron al integrar la ecuación diferencial 𝑑𝑀/𝑑𝑡 con la condición inicial 𝑀(0) = 𝑉𝑀, el resultado obtenido se muestra a

continuación

𝑀(𝑡) =𝑉𝑀

𝛾 − 𝑒−𝛾𝑡(𝛾−1− 1)𝑉𝑀,

y al aplicar tres funciones localizadoras dadas por ℎ1= 𝑇, ℎ2= 𝐶 𝑦 ℎ3= 𝑁,

con las cuales al realizar los cálculos correspondientes, y si las siguientes condiciones se cumplen

0 < 𝛾 < 1, (6) 𝐾𝑁𝑀𝑚𝑖𝑛+ 𝜇 − 𝑔 > 0, (7)

𝑎 − 𝑐1𝑁𝑚𝑖𝑛− 𝐾𝑇𝑀𝑚𝑖𝑛> 0, (8)

se establece lo siguiente

Teorema 4.1. Si la condiciones (6)-(8) se cumplen, todos los conjuntos compactos invariantes del Sistema de Quimioterapia (1)-(4) se encuentran localizados dentro del dominio 𝐾𝐵𝑃𝐼𝐷: = 𝐾0∩ 𝐾(ℎ1) ∩ 𝐾(ℎ2) ∩ 𝐾(ℎ3), donde 𝐾0= {𝑀𝑚𝑖𝑛≤ 𝑀 ≤ 𝑀𝑚𝑎𝑥}, 𝐾(ℎ1) = {0 ≤ 𝑇 ≤ 𝑇𝑚𝑎𝑥}, 𝐾(ℎ2) = {𝐶𝑚𝑖𝑛≤ 𝐶 ≤ 𝐶𝑚𝑎𝑥}, 𝐾(ℎ3) = {𝑁𝑚𝑖𝑛≤ 𝑁 ≤ 𝑁𝑚𝑎𝑥}, con 𝑀𝑚𝑖𝑛≔ 𝑉𝑀, 𝑀𝑚𝑎𝑥≔ 𝑉𝑀 𝛾, 𝑇𝑚𝑎𝑥≔ 1 𝑏− 𝑐1𝑁𝑚𝑖𝑛+ 𝐾𝑇𝑀𝑚𝑖𝑛 𝑎𝑏 , 𝐶𝑚𝑖𝑛≔ 𝛼2 𝛽 + 𝐾𝐶𝑀𝑚𝑎𝑥, 𝐶𝑚𝑎𝑥 ≔ 𝛼2 𝛽 + 𝐾𝐶𝑀𝑚𝑖𝑛, 𝑁𝑚𝑖𝑛≔ 𝛼1𝑏 𝑝 + 𝜇𝑏 + 𝑏𝐾𝑁𝑀𝑚𝑎𝑥, 𝑁𝑚𝑎𝑥≔ 𝛼1 𝐾𝑁𝑀𝑚𝑖𝑛+ 𝜇 − 𝑔.

5. DOMINIO ACOTADO POSITIVAMENTE INVARIANTE

En esta sección se proporcionan condiciones bajo las cuales el dominio acotado 𝐾𝐵𝑃𝐼𝐷 es atractivo y

positivamente invariante en 𝑅+,04 para el sistema de

Quimioterapia (1)-(4). Estos resultados se obtienen mediante una función candidata de Lyapunov la cual está dada por una combinación de términos lineales, tal como se muestra a continuación

ℎ4= 𝑇 + 𝑁 + 𝐶 + 𝑀,

al calcular su derivada se obtiene lo siguiente 𝐿𝑓ℎ4 = −𝑎𝑏 (𝑇 − 1 2𝑏) 2 − (𝜇 − 𝑔)𝑁 − 𝛽𝐶 − 𝛾𝑀 − 𝑔𝑠𝑁 𝑠 + 𝑇 −𝑐1𝑁𝑇 − 𝐾𝑇𝑀𝑇 − 𝑝𝑁𝑇 − 𝐾𝑁𝑀𝑁 − 𝐾𝐶𝑀𝐶 + 𝜎1, donde 𝜎1: = 𝑉𝑀+ 𝛼1+ 𝛼2+ 𝑎 4𝑏.

Ahora, se impone la siguiente condición en los parámetros del sistema

𝜇 − 𝑔 > 0, (9) y se define el dominio 𝑈1= {𝐿𝑓ℎ4< 0} en 𝑅+,04 , donde

𝐾𝐵𝑃𝐼𝐷 ⊂ 𝑈1. De acuerdo al Teorema de LaSalle al

establecer que 𝐿𝑓ℎ4|𝑈1< 0 implica que todas las

trayectorias en 𝑅+,04 entran en el dominio 𝐾𝐵𝑃𝐼𝐷 y

permanecen en él. Esto significa que para cada solución (𝑇, 𝑁, 𝐶, 𝑀)𝑇_{∈ 𝑅}

+,0

4 _su _conjunto _{𝜔 −límite}

𝜔((𝑇, 𝑁, 𝐶, 𝑀)𝑇_{) es no vacío, compacto e invariante, vea}

Perko [17] en §3.2 y Khalil [18] en §4.2. Entonces,

𝜔((𝑇, 𝑁, 𝐶, 𝑀)𝑇_{) ⊂ 𝐾} 𝐵𝑃𝐼𝐷.

Por lo tanto, de acuerdo a los resultados mostrados en esta sección se establece lo siguiente

Teorema 5.1. Si la condiciones (6)-(9) se cumplen, el Sistema de Quimioterapia (1)-(4) tiene un atractor global en 𝑅+,04 , i.e. todas las trayectorias fuera del conjunto

𝐾𝐵𝑃𝐼𝐷, se dirigirán eventualmente hacia este dominio

acotado positivamente invariante y permanecerán dentro del mismo.

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18 al 20 de febrero 2015. Facultad de Ciencias Químicas e Ingeniería. UABC. Copyright 2015. Tijuana, Baja California, México. 88 (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) 6. ESTABILIDAD ASINTÓTICA GLOBAL DEL

PUNTO DE EQUILIBRIO LIBRE DE TUMOR En esta sección se determinan condiciones suficientes para la eliminación del tumor y para demostrar estabilidad asintótica global en 𝑅+,04 del punto de

equilibrio libre de tumor. La eliminación del tumor se puede demostrar al determinar atractividad del plano 𝑇 = 0, para realizar esto se toma la siguiente función candidata de Lyapunov

ℎ5 = 𝑇,

cuya derivada está dada por

𝐿𝑓ℎ5= (𝑎 − 𝑎𝑏𝑇 − 𝑐1𝑁 − 𝐾𝑇𝑀)𝑇.

Por lo tanto se define el dominio 𝑈2= {𝐿𝑓ℎ5≤ 0} en

𝑅+,04 , y se calcula 𝐿𝑓ℎ5|𝐾𝐵𝑃𝐼𝐷 ≤ 0 al tomar los límites

mínimos de las variables correspondientes, i.e. 𝑇 = 0, 𝑁𝑚𝑖𝑛 y 𝑀𝑚𝑖𝑛 como se presenta a continuación

𝐿𝑓ℎ5< (𝑎 − 𝑐1𝑁𝑚𝑖𝑛− 𝐾𝑇𝑀𝑚𝑖𝑛)𝑇 < 0.

Si se considera (10) en términos de la concentración de quimioterapia (𝑉𝑀) se obtiene la siguiente desigualdad

𝐴1𝑉𝑀2+ 𝐴2𝑉𝑀+ 𝐴3< 0,

donde

𝐴1: = −𝑏𝐾𝑁𝐾𝑇,

𝐴2: = 𝑎𝑏𝐾𝑁− 𝛾𝐾𝑇(𝑝 + 𝜇𝑏),

𝐴3: = 𝛾(𝑎𝑝 + 𝜇𝑎𝑏 − 𝛼1𝑐1𝑏).

Al tomar en cuenta los valores numéricos de los parámetros y las restricciones matemáticas que implica el sistema biológico, se determina la siguiente solución de (11): 𝑉𝑀+ = − 𝐴2 2𝐴1 + √( 𝐴2 2𝐴1) 2 −𝐴3 𝐴1.

Lo anterior significa que 𝑉𝑀> 𝑉𝑀+ es una condición

suficiente para la eliminación del tumor. Por lo tanto si (12) se cumple, por el principio de invariancia de LaSalle se concluye que la trayectoria de 𝑇(𝑡) se dirigirá hacia el conjunto compacto invariante más grande dentro del dominio 𝐾𝐵𝑃𝐼𝐷∩ {𝑇 = 0}, vea Perko [17] en §3.2 y

Khalil [18] en §4.2. Entonces, 𝜔((𝑇, 𝑁, 𝐶, 𝑀)𝑇_{) ⊂ 𝐾}

𝐵𝑃𝐼𝐷∩ {𝑇 = 0},

y se establece lo siguiente

Teorema 6.1. Si la condición (12) se cumple, entonces el plano 𝑇 = 0 es globalmente atractivo en 𝑅+,04 . Esto

implica la eliminación del tumor para el Sistema de Quimioterapia (1)-(4).

Ahora se demuestra que el punto de equilibrio libre de tumor (vea [16]), dado por

(𝑇𝑒, 𝑁𝑒, 𝐶𝑒, 𝑀𝑒) = (0, 𝛼1𝛾 𝛾𝜇 + 𝐾𝑁𝑉𝑀, 𝛼2𝛾 𝛽𝛾 + 𝐾𝐶𝑉𝑀, 𝑉𝑀 𝛾), es global asintóticamente estable en 𝑅+,04 y por lo tanto el

conjunto compacto invariante más grande dentro del dominio 𝐾𝐵𝑃𝐼𝐷. Primero, se toma 𝑇 = 0, se sustituye en

el modelo (1)-(4) y se obtiene un sistema de tres ecuaciones diferenciales, el cual tiene un único punto de equilibrio dado por

(𝑁_𝑒, 𝐶𝑒, 𝑀𝑒) = ( 𝛼1𝛾 𝛾𝜇 + 𝐾𝑁𝑉𝑀, 𝛼2𝛾 𝛽𝛾 + 𝐾𝐶𝑉𝑀, 𝑉𝑀 𝛾).

Con el propósito de analizar la estabilidad global de (14), se traslada el punto hacia el origen mediante un cambio de variable y se obtiene el siguiente modelo

𝑥̇1= −(𝜇 + 𝐾𝑁𝑀𝑒)𝑥1− 𝐾𝑁𝑁𝑒𝑥3− 𝐾𝑁𝑥1𝑥3,

𝑥̇2= −(𝛽 + 𝐾𝐶𝑀𝑒)𝑥2− 𝐾𝐶𝐶𝑒𝑥3− 𝐾𝐶𝑥2𝑥3,

𝑥̇3= −𝛾𝑥3.

Entonces, se toma la función candidata de Lyapunov ℎ6 = 𝑥1+ 𝑥2+ 𝑥3

y se calcula su derivada como se indica a continuación 𝐿𝑓ℎ6= −(𝜇 + 𝐾𝑁𝑀𝑒)𝑥1− (𝛽 + 𝐾𝐶𝑀𝑒)𝑥2

−(𝐾𝑁𝑁𝑒+ 𝐾𝐶𝐶𝑒+ 𝛾)𝑥3− 𝐾𝑁𝑥1𝑥3− 𝐾𝐶𝑥2𝑥3.

Dado que 𝐿𝑓ℎ6< 0 esto significa que el punto de equilibrio (14) es global asintóticamente estable. Este resultado permite concluir que una vez que la trayectoria de la población de células cancerosas 𝑇(𝑡), entra en el plano 𝑇 = 0, entonces las trayectorias de 𝑁(𝑡), 𝐶(𝑡) y 𝑀(𝑡) se dirigen hacia el punto de equilibrio libre de tumor. Por lo tanto se establece lo siguiente

Teorema 6.2. Si las condiciones (6)-(9) y (12) se cumplen, entonces el punto de equilibrio libre de tumor (13) del Sistema de Quimioterapia (1)-(4) es global asintóticamente estable en 𝑅_+,04 .

7. SIMULACIONES NUMÉRICAS

Con el fin de ilustrar los resultados obtenidos es necesario definir un valor para la concentración del tratamiento de quimioterapia (𝑉𝑀) que pueda satisfacer

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de tumor (13). Tal como se muestra en la sección 6, el valor de 𝑉𝑀 depende directamente de los parámetros del

sistema y el valor del tratamiento debe cumplir con la condición 𝑉𝑀> 𝑉𝑀+ , por lo tanto se toma el valor

𝑉𝑀 = 5.388 × 10⁻³ con el objetivo de cumplir la

condición (12), las condiciones (6)-(9) se cumplen de acuerdo a los valores de la Tabla 1. De esta forma se puede mostrar que todas las trayectorias del Sistema de Quimioterapia (1)-(4) se dirigen hacia el punto de equilibrio libre de tumor (13). Tal como se muestra en la Fig. 1,2,3,4.

Figura 1. Estabilidad asintótica global. Al tomar el valor 𝑉𝑀= 5.388 × 10⁻³, para el cual se cumple la condición (12),

es decir 𝑉𝑀> 𝑉𝑀+, se observa que todas las trayectorias convergen hacia del punto de equilibrio libre de tumor (13), el

cual se encuentra contenido dentro del dominio 𝐾𝐵𝑃𝐼𝐷.

Fuente: Ruddon RW. Cancer biology. Oxford University Press; 2007.

Fuente: Ruddon RW. Cancer biology. Oxford University 2007.

Fuente: Ruddon RW. Cancer biology. Oxford University 2007 Figura 4. Estabilidad asintótica global. Al tomar el valor

𝑉𝑀= 5.388 × 10⁻³, para el cual se cumple la condición

(12), es decir 𝑉𝑀> 𝑉𝑀+, se observa que todas las trayectorias convergen hacia del punto de equilibrio libre de

tumor (13), el cual se encuentra contenido dentro del

dominio 𝐾𝐵𝑃𝐼𝐷.

Fuente: Ruddon RW. Cancer biology. Oxford University Press; 2007

La simulación es realizada con las condiciones iniciales propuestas por de Pillis et al. en [16] y están dadas por: 𝑇(0) = 1 × 10⁷, 𝑁(0) = 3 × 10⁵ y 𝐶(0) = 6.25 × 10¹⁰, para el tratamiento de quimioterapia se utiliza la condición inicial 𝑀(0) = 𝑉𝑀= 5.388 × 10⁻³ con el

propósito de satisfacer la condición (12) de los Teoremas 6.1 y 6.2.

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Este trabajo se enfoca en el estudio de la dinámica global de un modelo matemático que describe la interacción entre la quimioterapia, células cancerosas y el sistema inmune. La característica principal del modelo es que toma en consideración los efectos secundarios producidos por la quimioterapia en linfocitos circundantes y células efectoras mediante los parámetros 𝐾𝐶 y 𝐾𝑁

respectivamente, lo cual continúa siendo un problema abierto en pacientes enfermos de cáncer tratados con esta droga [19]. La contribución principal de este trabajo es la base teórica de una metodología para determinar el valor mínimo en que el tratamiento de quimioterapia pueda eliminar la población del tumor descrita por el sistema (1)-(4). Cabe destacar que no se pretenden considerar los aspectos médicos que conlleva la aplicación de quimioterapia a largo plazo en la salud de un paciente, solamente se analiza el problema de la eliminación del tumor desde el punto de vista del modelo matemático bajo estudio.

Utilizando el método de LCCI en unión con el segundo método de Lyapunov y el principio de invariancia de LaSalle se establecen las condiciones (6)-(9) y (12) para asegurar la eliminación del tumor y para demostrar estabilidad asintótica global del punto de equilibrio libre de tumor (13) del Sistema de Quimioterapia (1)-(4). Dichas condiciones se expresan como desigualdades en función de los parámetros del sistema. La condición (12) se impone sobre el tratamiento de quimioterapia, se encuentra dada por 𝑉𝑀 > 𝑉𝑀+, y es necesaria para cumplir los Teoremas 6.1 y 6.2. Adicionalmente, si se cumplen las condiciones del Teorema 5.1 se determina que el sistema es disipativo en el sentido de Levinson. Los resultados mostrados en esta investigación difieren de otros en términos de la cantidad de la dosis de quimioterapia y su período de aplicación. Los autores de [16] proponen la administración de una dosis alta de quimioterapia durante unos cuantos días. En este trabajo se propone una forma alternativa de eliminar asintóticamente la población de células tumorales mediante la aplicación de una dosis pequeña y constante de tratamiento de quimioterapia durante un período largo de tiempo.

Se espera que los resultados mostrados en esta investigación sean de utilidad para comprender los efectos de la quimioterapia en el desarrollo tumoral presentado por el Sistema de Quimioterapia (1)-(4). 9. AGRADECIMIENTOS

Este trabajo está soportado por la beca CONACYT 290733, y se realizó dentro del marco del proyecto CONACYT N 219614 "Análisis de sistemas con dinámica compleja en las áreas de medicina matemática y física utilizando los métodos de localización de conjuntos compactos invariantes".

10. REFERENCIAS

[1] Ruddon RW. Cancer biology. Oxford University Press; 2007.

[2] World Health Organization: Cancer. Disponible en:

http://www.who.int, 2014.

[3] International Agency for Research on Cancer:

GLOBOCAN 2012. Disponible en:

http://globocan.iarc.fr, 2014.

[4] Instituto Nacional de Estadística y Geografía: Estadísticas a propósito del día mundial contra el cáncer. Disponible en: www.inegi.org.mx, 2014.

[5] Subsecretaría de Prevención y Promoción de la Salud: Los 5 tipos de cáncer que más afectan a mexicanos. Disponible en: http://www.spps.gob.mx, 2014.

[6] Krishchenko A. Localization of invariant compact sets of dynamical systems. Diff Equat+ 2005;41:1669--1676.

[7] Krishchenko AP, Starkov KE. Localization of compact invariant sets of the Lorenz system. Phys Lett A 2006;353:383--388.

[8] Coria LN. Global dynamics of the Hastings-Powell system. Math Probl Eng 2013;2013.

[9] Starkov KE, Coria LN. Global dynamics of the Kirschner--Panetta model for the tumor immunotherapy. Nonlinear Anal-Real 2012;4:1425--1433.

[10] Starkov KE, Gamboa D. Localization of compact invariant sets and global stability in analysis of one tumor growth model. Math Method Appl Sci 2014;37:2854--2863, DOI: 10.1002/mma.3023.

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[18] Khalil HK. Nonlinear Systems Vol. 3. Prentice Hall Upper Saddle River; 2002.

[19] Perry MC. The Chemotherapy Source Book.

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