M. R U I Z
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una colage-nopatía grave, de evolución tórpida e irregular, y es dentro de las enfermedades del colágeno la más poli-morfa tanto en sus manifestaciones clínicas como en el compromiso de órganos o sistemas; se observa más frecuentemente en mujeres jóvenes, y tiene como característica la producción de autoanticuerpos detec-tables actualmente por procedimientos de laboratorio.
Puede comprometer los aparatos y sistemas del organismo simultánea o sucesivamente, involucrando así, en un momento dado, a varios especialistas en el diagnóstico y manejo del paciente.
La historia de la enfermedad nos muestra que los primeros trabajos sobre LES se hicieron en las formas predominante o exclusivamente cutáneas, no pudien-do establecerse con exactitud si los autores se referían al LES o al lupus discoide crónico. Revisando cuida-dosamente la literatura médica antigua, hay descrip-ciones de la enfermedad desde 1849 por Biett, Hebra y Cezanave en 1845 y 1851. El mayor mérito corres-ponde a Kaposi quien en 1872 describió algunas de las manifestaciones sistémicas del lupus, describiéndo-lo además como una entidad variante del lupus dis-coide crónico y posiblemente de etiología tuberculosa. También Osler, hacia 1895, se ocupó extensamente de las manifestaciones generales del LES, describien-do y preconizandescribien-do de manera definitiva el aspecto sistémico de la enfermedad, con la descripción deta-llada de sus etapas clínicas y además con la descrip-ción de una forma especial de aparidescrip-ción en la adoles-cencia, carente de lesiones de la piel (lupus sine lupus).
En 1924 Libman y Sacks hicieron la descripción de la endocarditis que lleva su nombre y que ellos llamaron "endocarditis verrugosa atípica". En 1932 Cross identificó, en órganos de pacientes fallecidos por LES, masas densas, redondeadas, de moderada afinidad para colorantes de la hematoxilina y que llamó "corpúsculos hematoxilínicos" hoy aceptados como alteraciones características del LES en los teji-dos. Tres años más tarde Baehr, Klemperer y Shifrin describen las "asas de alambre" en los glomérulos renales de los pacientes lúpicos y hacen también las descripciones más completas, hasta esa época, de las alteraciones anatomopatológicas de la entidad.
Poste-Dr. Manuel Ruiz: Profesor de Medicina Interna, Universi-dad Javeriana, Bogotá .
riormente Klemperer, en 1942, incluye el LES dentro del grupo nosológico de Enfermedades del Colágeno.
En 1948 se hace el significativo descubrimiento, por parte de Hargraves, Richmond y Morton del fenó-meno de las células L. Ε., para el diagnóstico del LES. Un año más tarde Haserick identificó el factor sérico responsable del fenómeno de las células L.E. y en ese mismo año se preconizó el tratamiento del lupus con cortisona.
En nuestro país, como en el resto del mundo, quienes inicialmente tuvieron contacto con pacientes lúpicos, fueron los dermatólogos, quienes con el tiem-po comenzaron a considerarlo como una variante del lupus discoide crónico y del lupus TBC y así mismo a describir manifestaciones sistémicas.
En 1949, relata Cortés Mendoza, un caso de lupus eritematoso sistémico, con una forma clásica cerebral estudiado por internistas y neurólogos y demostrado por anatomía patológica, en el Hospital San luán de Dios de Bogotá. También en 1949 De Zubiría, nos cuenta sobre un caso de LES magistralmente descrito y diagnosticado por Uribe Uribe, también en el Servi-cio de Medicina del Hospital San Juan de Dios de Bogotá
Los elementos para diagnóstico eran básicamente clínicos, con base en las descripciones de Osler y otros clínicos europeos, ayudados por la positividad de las reacciones de Wasserman y Kahn (aproxima-damente positivas en 20% de los casos), anormalida-des del proteinograma, anotando especialmete el aumento de las globulinas, principalmente a expensas de las gamas y secundariamente de las alfa 2. El cua-dro hemático también servía de base, por la presencia de anemia moderada pero aumentaba con la agresivi-dad de la enfermeagresivi-dad y con las complicaciones sis-témicas, principalmente con el compromiso renal. También la leucopenia con linfocitopenia, tromboci-topenia en algunos casos y aumento importante de la velocidad de sedimentación. En 1953 se hizo la primera descripción de las células L. E., por Ucrós Guzmán, en el Hospital San Juán de Dios de Bogotá, información suministrada por Laverde Laverde. Se les llamó las "Rosetas de Hargraves".
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patólogo muy interesado en esas disciplinas. Los colaboración de Ucrós Guzmán con la ya nombrada descripción de las rosetas de Hargraves o sean las célu-las L. E.
Laverde Laverde publicó en 1953, en Instantáneas Médicas, Bogotá, Lupus Eritematoso Diseminado Agudo (Síndrome de Libman-Sachs). Desde 1953, en otro centro médico de Bogotá, en el reciente formado Servicio de Medicina Interna del Instituto de los Segu-ros Sociales, en la Clínica Santa Bárbara, Cortés Men-doza y un grupo de internistas en formación, conti-nuaron preocupándose, estudiando y actualizándose del colágeno y especialmente en el LES. Dentro de este grupo de internistas estaba Argáez Castello, quien continuaría con estos intereses y disciplinas, años más tarde en el Centro Hospitalario de San José, en Bogotá, con un grupo de internistas en formación dentro de los cuales se podría citar Lobo-Guerrero, Jiménez. González, Carvajal, José Ignacio Hernández y el sus-crito, quienes formamos una consulta especializada para colagenosis y años más tarde de reumatología (me refiero a los años 1962/63 y siguientes), allí mismo ya como docentes, primero de la Universidad Javeriana y luego de la Facultad de Medicina del Rosa-rio, tratamos de transmitir estas inquietudes a los entonces estudiantes, muchos de los cuales están hoy presentes y que ocupan posiciones destacadas dentro del ámbito científico del país. Recuerdo claramente a Eduardo Carrizosa, Orlando Corzo, Víctor Manuel Caycedo Ayerbe, Roberto D'Achiardi, Roberto Es-guerra.
En esa época se contaba con la ayuda rutinaria de las células L.E., electroforesis de proteínas en papel y con una anatomía patológica mucho más estructu-rada, para diagnósticos de biopsias renales, de serosas, piel y músculo, etc. Cabe anotar que Argáez hace su tesis de grado en 1954 sobre "Enfermedades del Colágeno, Revisión de Conjunto".
En el Hospital San Juan de Dios de Bogotá se cons-tituyó hacia esos mismos años (1963/64), la Sección de Reumatología con figuras tan especiales y trascen-dentales en la especialidad y posteriormente en la organización de la Asociación Colombiana de Reuma-tología, como han sido Chalem, Lizarazo y Peña.
En el Hospital de La Samaritana, también en Bogotá, ya venían trabajando en enfermedades del colágeno, Roberto y Eduardo De Zubiría, Jorge
Escandón Sorzano, Juan Gaitán, Rafael Arrubla y Alvaro Amaya.
La Asociación Colombiana de Reumatología aglu-tina a partir de 1966 a reumatólogos de centros muy importantes del país, tales como Pérez Starusta, quien venía trabajando en Cali, Javier Molina de Medellín,y otros centros como Manizales, Cartagena, etc., todos internistas de gran trayectoria, especializados muchos de ellos en reumatología. Hay muchos nombres que se me escapan, pero son profesionales que en cada región del país se les conoce y respeta por su gran contribución a la medicina y a la especialidad.
En Antioquia, el LES era una entidad rara antes de 1969. Hay algunas publicaciones de 1959 de Molina y Toro. Esta entidad era motivo de curiosidad entre profesores y estudiantes. Hasta esa fecha, 1969, el diagnóstico se hacía por clínica y por células L. Ε. A partir de ese año, con el regreso al país del Dr. Javier Molina y de otro grupo de especialistas, se comenzó por primera vez en Colombia a determinar los anti-cuerpos antinucleares y los niveles de complemento en las diferentes enfermedades autoinmunes, princi-palmente en el lupus. Pronto se comenzaron a hacer diagnósticos frecuentes con base en estas técnicas nue-vas de laboratorio, que luego se difundieron a Bogotá. El grupo antioqueño comenzó a presentar trabajos des-de 1970 en los Congresos des-de Medicina Interna y luego en el Congreso de 1974 se presentó una casuística de 115 pacientes con diferentes formas de LES. Se esta-bleció una consulta externa especializada donde se siguen aproximadamente 600 pacientes con esta en-tidad.
En Bogotá, en 1972, en el Hospital de San José, el patólogo Cadena, a su regreso de un entrenamiento en la Universidad de Saint Louis (Missouri), instaura la técnica con agregados de fluoresceína para anticuerpos antinucleares, técnica que después se generaliza a otros hospitales y aun a laboratorios particulares y especializados en inmunología.
I N M U N O P A T O G E N E S I S D E L LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
J. MOLINA
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad crónica inflamatoria caracterizada por múltiples anormalidades del sistema inmune como activación de las células B, alteración de la función Τ reguladora, trastornos de la actividad de las células NK naturales, etc.
Su verdadera etiología es desconocida; es multifac-torial y es posible que diferentes factores desempeñen un papel mayor o menor en cada paciente en particu-lar. La interrelación de factores genéticos, infecciosos, inmunológicos, ambientales y hormonales, pueden de alguna manera explicar el inicio del proceso inflama-torio. Es el prototipo clásico de un proceso autoin-mune crónico generalizado, caracterizado por gran producción de autoanticuerpos, dirigidos contra diver-sos antígenos principalmente celulares.
La producción de anticuerpos contra componentes propios es un aspecto importante en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes. Estos son fundamen-tales en la formación de complejos inmunes, caracte-rística importante de estas enfermedades.
Analizaremos tres aspectos trascendentales relacio-nados con la inmunopatogénesis del LES: 1) mecanis-mos de producción de autoanticuerpos, 2) depuración y procesamiento de complejos y 3) precipitación y formación de complejos en los diferentes tejidos principalmente a nivel renal.
Mecanismos de producción de autoanticuerpos
Si bien la causa del LES es desconocida, hay sufi-ciente información en relación con los mecanismos pa-to fisiológicos de la formación de aupa-toanticuerpos; exis-te un trastorno en la inmunorregulación de los sisexis-temas de reconocimiento, regulador y elector que pueden variar de paciente a paciente, lo cual da origen a múltiples anormalidades inmunológicas.
La presencia de enfermedad similar al lupus humano en algunas cepas de ratones, ha facilitado el cono-cimiento y entendimiento de las diferentes anormali-dades inmunológicas. Las distintas cepas de ratones tienen una irregularidad en la célula madre progeni-tora y este defecto se puede expresar en las células
Dr. Javier Molina L; Profesor Titular y Jefe Sección de Reumatología, Depto. de Medicina Interna, Facultad de Me-dicina, Universidad de Antioquia, Medellín.
maduras del sistema inmune, el cual parece ser dife-rente en las diversas cepas. Una característica del lupus murino es la hiperactividad de las células Β manifes-tada por hiperglobulinemia y producción de autoanti-cuerpos contra antígenos propios y extraños. Esta anormalidad puede ser por defecto intrínseco de las células Β o secundaria a trastornos de las células Τ reguladoras bien por depresión de las Τ supresoras o aumento de las ayudadoras. En el LES humano la hiperactividad de las células Β es también evidente pero tampoco se sabe si es debida a defecto primario de estas células, inapropiada modulación por las célu-las reguladoras o respuesta apropiada a un antígeno propio alterado.
Es probable que todo el mecanismo inmunorregu-lador sea imperfecto y que algún fenómeno autoin-mune ocurre en casi todas las personas; la ausencia o presencia de enfermedad depende de aspectos cuali-tativos y cuanticuali-tativos de la función inmune; cuánta hiperactividad Β es permitida, cuánta cantidad de autoanticuerpos es fabricada, etc. Esto es regulado por factores genéticos, ambientales, hormonales, etc. y aunque la hiperactividad Β está genéticamente deter-minada, este defecto se hace manifiesto tardíamente, a no ser que se superpongan factores aceleradores, los cuales pueden ser endógenos y también genéticamente determinados o exógenos como virus y productos bacterianos que pueden activar las células Β de una manera policlonal.
Múltiples factores genéticos influencian la suscepti-bilidad a la enfermedad y determinan las manifesta-ciones clínicas y de laboratorio específicas; varios genes interactúan para determinar este estado de susceptibilidad. Los genes del complejo mayor de his-tocompatibilidad regulan la naturaleza e intensidad de la respuesta inmune.
El LES es muy heterogéneo en cuanto al patrón de enfermedad, órgano comprometido, severidad,historia natural, variables genéticas, expresión inmunológica, etc. Por lo tanto pueden ser múltiples los agentes que lo causan y también es variable la respuesta del hués-ped a uno o varios factores ambientales que varían de paciente a paciente y aun en tiempos diferentes en el mismo paciente.
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J. MOLINAanti-DNA son dirigidos contra diversos epítopes de la molécula de DNA; el más importante es el anti-DNA de cadena doble, el cual parece estar involucrado en la patogénesis de la enfermedad. Sin embargo, no todos ellos son patogenéticos y esto depende de ciertas características relacionadas con las propiedades de avidez, isotipo, capacidad fijadora del complemento, tipo de carga eléctrica o punto isoeléctrico.
Existe igualmente un gran número de otros auto-anticuerpos que reaccionan con otros antígenos nucleares distintos al DNA, con componentes de cito-plasma y con ciertas estructuras del citoesqueleto, que aunque no están tan implicados en la inmunopa-togénesis, son muy importantes para el diagnóstico y también porque delimitan una serie de subgrupos con características clínicas diferentes. Aunque el DNA de cadena doble no es buen inmunógeno, se ha encontra-do que los linfocitos de los pacientes lúpicos aumen-tan la producción de anti-DNA cuando se cultivan en presencia de DNA nativo; esto sugiere que el DNA solamente es inmunógeno en el lupus. Se cree tam-bién que el anti-DNA se puede producir por estímulos diferentes. Igualmente los pacientes con LES tienen una forma inusual de reactividad inmune que les per-mite responder de una manera potente a antígenos propios, aun a pobres inmunógenos como el DNA.
El DNA circulante de los pacientes lúpicos es dife-rente al de los sujetos normales; éstos tienen linfocitos Β con capacidad de sintetizar anti-DNA, pero son incapaces de responder al DNA nativo; se deben por lo tanto considerar otros mecanismos que los estimu-len como podrían ser algunos fosfolípidos como la cardiolipina.
Aunque todas las personas producen anti-DNA, los pacientes lúpicos activos lo sintetizan en grandes cantidades. Tanto los pacientes como los individuos normales tienen un número similar de linfocitos peri-féricos programados para su producción; la diferencia no es de tipo cuantitativo, sino posiblemente también de isotipo de anticuerpo (Μ o G) o de afinidad de anticuerpo. La otra explicación para la producción de anti-DNA de doble cadena, se ha considerado en parte. Resulta de la estimulación policlonal de los precursores de células B; esto parece existir en todos los individuos normales y no requiere estímulo inmu-nogénico, es un trastorno de la inmunorregulación.
Bases genéticas al igual que otros factores, inducen la formación de autoanticuerpos. elementos funda-mentales en el origen de los complejos inmunes, los cuales constituyen el principal mecanismo patogénico responsable del daño tisular y por consiguiente de los signos y síntomas clínicos de la enfermedad.
DEPURACION Y PROCESAMIENTO DE COMPLEJOS
Los complejos inmunes tienen las siguientes pro-piedades biológicas: 1) activación del sistema del complemento, 2) interacción con receptores celulares y 3) depósito en los tejidos.
Todo esto depende de factores como clase o subcla-se de inmunoglobulina en el complejo, número de moléculas de antígeno y de anticuerpo, relación de antígeno-anticuerpo, etc. Una vez que los complejos inmunes están en la circulación son removidos por mecanismos protectores o se depositan en los tejidos causando un proceso inflamatorio.
El principal mecanismo protector encargado de la depuración de complejos inmunes son los eritrocitos circulantes. Existen dos mecanismos por medio de los cuales los eritrocitos humanos participan en el manejo de los complejos inmunes circulantes: función depu-radora y de procesamiento.
Está demostrado que al inyectar complejos inmunes grandes con capacidad fijadora de complemento a ciertos animales, rápidamente se unen a los eritrocitos circulantes y permanecen unidos hasta que éstos pasan por el hígado y el bazo donde liberan los com-plejos; los eritrocitos regresan a la circulación con capacidad de participar nuevamente en este proceso de depuración. Para que los complejos inmunes puedan unirse a los eritrocitos, debe haber activación de la cascada del complemento. Consecuentemente molécu-las de C3b se unen al complejo (opsonización) y este conjunto se une con receptores específicos para C3b/ C4b (CRI) que se encuentra en la superficie de varias células, especialmente eritrocitos circulantes.
Este mecanismo de depuración por el hígado y el bazo ocurre en dos fases: en la primera, los comple-jos inmunes con los eritrocitos se unen a los macró-fagos del hígado o del bazo; en la segunda, la unión entre los complejos y los eritrocitos se rompe permi-tiendo el regreso de éstos a la circulación.
Los complejos inmunes unidos al eritrocito tam-bién pueden ser modificados por componentes espe-cíficos del plasma facilitando su liberación del eritro-cito (función de procesamiento). Estos complejos liberados tienen patogenicidad reducida. La unión de los complejos inmunes circulantes a los eritrocitos promueve su depuración por el hígado y el bazo y de esta manera se previene su depósito en órganos vul-nerables como el riñon. Aquellos que no se unen bien, tienden a permanecer libres en el plasma y son los más susceptibles a depositarse en los tejidos.
Antes se creía que el número de receptores (CRI) en el LES estaba bajo control genético; ahora se sabe que su disminución es consecuencia de eventos inmu-nológicos que ocurren con la enfermedad, uno de los cuales puede ser por anticuerpos antirreceptores.
Los complejos que fijan complemento rápida y eficientemente se unen a los eritrocitos circulantes y son depurados en el hígado. Los complejos libres que no fijan complemento son depurados por los recep-tores Fc o se depositan en los tejidos. Se conoce mucho menos sobre estos receptores;existen tres tipos diferentes (Fc γ Rl, Fc γ RII y Fc γ RUI) al parecer con distintas funciones. La asociación en personas normales de disminución de la función Fc con HLA-DR2 y DR3 (marcadores más comunes en LES), sugie-re un componente hesugie-reditario psugie-redisponente a enfer-medades por complejos inmunes.
PRECIPITACION O FORMACION DE COMPLEJOS INMUNES
El gran número de autoanticuerpos, la presencia de inmunoglobulinas y de complemento en distintos órganos, la similitud con la enfermedad experimental del suero y principalmente la identificación de antí-genos y anticuerpos específicos en los glomérulos de los pacientes determina al LES como el prototipo de la enfermedad mediada por complejos inmunes. La presencia de estos complejos en el glomérulo se debe al depósito de complejos inmunes circulantes o a la formación local de complejos antígeno-anticuerpo.
Los complejos circulantes se depositan en el mesan-gio y subendotelio y su tamaño determina su paso a través de la lámina densa de la membrana basal glome-rular. La formación local de complejos ocurre por anticuerpos que reaccionan con antígenos endógenos (constituyentes del riñon) o antígenos o anticuerpos no renales que se han sembrado o implantado en dis-tintas áreas del glomérulo. Solamente una pequeña proporción de complejos inmunes formados o inyec-tados en la circulación se depositan en el glomérulo; el depósito aumenta por la presencia de ellos en la circulación, lo cual es debido a su gran cantidad, o a defectos en los mecanismos de depuración. El depósi-to depende del tamaño de los complejos, de la relación antígeno-anticuerpo, de la avidez del anticuerpo, de la concentración plasmática y de la interacción carga a carga entre los componentes del complejo inmune y las estructuras cargadas negativamente en la membra-na basal glomerular. Las cargas negativas fijas se encuentran en la lámina rara interna y externa de la pared capilar glomerular y representa la carga negativa de heparan sulfato localizado en la membrana basal glomerular. Estructuras similares que contienen hepa-ran y condroitín sulfato, se encuenthepa-ran en la matriz mesangial.
Complejos inmunes con anticuerpos catiónicos se depositan en el glomérulo, con mayor rapidez que los neutros o amónicos; aquellos que contienen moléculas cargadas positivamente son atraídas a los sitios con carga negativa en la membrana basal glomerular lo que resulta en concentración local de complejos inmunes formando depósitos grandes subendoteliales. Los complejos con gran número de moléculas de antí-geno y de anticuerpo se localizan en el mesangio y en
el subendotelio. La formación local de complejos inmunes es el principal mecanismo de los depósitos subepiteliales; produce una lesión glomerular de tipo membranoso no inflamatoria dependiente de comple-mento pero no de células. Los mismos complejos dentro de la luz capilar dan lugar a una lesión inflama-toria mediada por complemento y por células como neutrófilos y macrófagos.
La formación local de complejos inmunes puede también dar origen a depósitos en otras localizaciones. Los depósitos subepiteliales son debido a anticuerpos que reaccionan con antígenos endógenos renales o antígenos no renales, sembrados o plantados. Los subendoteliales a depósitos de complejos inmunes preformados en la circulación, anticuerpos contra antígenos renales o antígenos no renales. Los mesan-giales se forman por anticuerpos que reaccionan con antígenos renales mensagiales, con antígenos mesan-giales no renales o también por depósito de comple-jos inmunes circulantes.
Una vez que los complejos se han localizado en el riñon, la injuria tisular depende fundamentalmente de su localización en el glomérulo. Los depósitos en el mesangio y subendotelio interactúan con componen-tes del complemento y consecuentemente con células fagocitíticas. Los subepiteliales producen daño tisular por medio del complejo de ataque a la membrana (C5b-9) independiente de participación celular.
La sola presencia de complejos inmunes en el glo-mérulo no causa daño tisular, esto ocurre como con-secuencia de la activación de mediadores humorales o celulares.
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independientes de complemento. Proteínas catiónicas derivadas de las plaquetas que se localizan en el glo-mérulo, tienen propiedades quimiotácticas para células inflamatorias. Las propias células mesangiales pueden producir algunos mediadores inflamatorios como prostaglandinas, proteasas ácidas y neutras y una cito-quina parecida a la interleucito-quina I.
Si bien es cierto que se ha avanzado bastante en el entendimiento de muchos aspectos relacionados con la inmunopatogénesis del LES, todavía quedan muchas inquietudes sin resolver y realmente no conocemos el agente o agentes que inician este severo trastorno de la inmunorregulación.
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CONTROL DE LA EVOLUCION DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO POR BIOPSIA RENAL
E. CARRIZOSA, D. CADENA
INTRODUCCION
La Unidad Renal del Hospital de San José de Bogo-tá, en Acta Méd Col Vol 10 No. 5 de 1985,hizo una publicación preliminar sobre la importancia de la biop-sia renal seriada en el lupus eritematoso sistémico (LES). Para el estudio actual se analizan 44 pacientes a quienes se ha hecho un seguimiento de controles de biopsias renales, para correlacionarlo con la evolución clínica y paraclínica
MATERIAL Y METODOS
Se revisan las historias clínicas de 44 pacientes con diagnóstico de lupus eritematoso sistémico según los criterios de la Asociación Americana de
Reumatolo-Dr. Eduardo Carrizosa A: Servicio de Nefrología, Hospi-tal de San José, Profesor Titular Universidad Nuestra Seño-ra del Rosario: Dr. Darío Cadena R: Departamento de Pato-logía. Hospital de San José, Profesor Titular Universidad de Nuestra Señora del Rosario, Bogotá.
gía, comprendidos, entre los años de 1976 a 1987, estudiados en el Hospital de San José de Bogotá, se les hizo un seguimiento clínico y paraclínico, con control de biopsia renal 18 meses después de estar en programa terapéutico, se practicaron un total de 107 biopsias.
Los estudios paraclínicos tanto de diagnóstico como de control, incluyen valoración de función renal con valores de proteinuria en 24 horas, filtración glo-merular isotópica o en su defecto depuración de crea-tinina. Los estudios inmunológicos incluyen comple-mento sérico por inmunodifusión radial (C'3 y C'4), anticuerpos antinucleares (ANA) por inmunofluores-cencia con IgG e IgM y un número reducido de casos a partir de 1986 se les ha practicado anticuerpos anti DNA, RNP y Sm
comple-mentó y fibrinógeno. No se hicieron estudios de microscopía electrónica.
Los hallazgos histopatológicos cumplen los pará-metros impuestos por la Organización Mundial de la Salud (OMS), sin querer salimos de ellos tratamos de ser más explícitos hablando de signos de actividad, no actividad y cambios agregados.
Hallazgos de actividad: 1. Cambios mínimos (CM). (Tipo II OMS). Caracterizados por cambios mínimos a la ML y positividad en los estudios de IF. En las biopsias de control, el aspecto al microscopio de luz puede considerarse normal o en ocasiones discreta rigidez de la membrana basal glomerular (esclerosis), con positividad a la IF. 2. Glomerulonefritis mesangial (GMs). (Tipo II OMS). Caracterizada por aumento del tallo mesangial con proliferación de las células de mesangio y depósitos de complejos inmunes en la matriz del mesangio. 3. Glomerulonefritis proliferati-va endotelial. Se pueden obserproliferati-var dos proliferati-variedades distintas, con proliferación endotelial focal y segmen-taria (GPF) (Tipo III OMS), o con proliferación endo-telial difusa (GPD) Tipo IV OMS). Se caracterizan por la proliferación de células endoteliales en una porción del penacho glomerular sin comprometer necesaria-mente todos los glomérulos (focal) o en todo el penacho y los glomérulos (difusa) a la ML, y depósitos granulares a la IF ya sean de anti IgG, IgM, IgA, com-plemento o fibrinógeno, en la membrana basal glome-rular, ya sean subepiteliales, epimembranosos o sub-endoteliales,formando las asas de alambre. Ala forma difusa también se le conoce como glomerulonefritis membrano proliferativa. 4. Glomerulonefritis mem-branosa (GM). (Tipo V OMS). El engrosamiento de la membrana basal glomerular muestra el mismo patrón a la ML de las formas idiopáticas y la IF muestra depósitos granulares epimembranosos. 5. Glomerulo-nefritis difusa endo y extra capilar (GPD+ Ε). A más de los datos descritos a la ML e IF para la GPD, se asocia la presencia de proliferación de las células epite-liales de la cápsula de Bowman (medias lunas). 6. Glo-merulonefritis crónica (GC). Observado en los casos avanzados en que hay tal compromiso de la citoarqui-tectura que en muchos de los casos dificulta el diag-nóstico.
Hallazgos asociados: 1. Nefritis intersticial, 2. Ne-froarterio y arteriosclerosis hialina o hiperplásica, 3. Atrofia tubular y 4. Fibrosis intersticial.
Hallazgos de no actividad: 1. Riñón normal (RN). (Tipo I OMS). En pocos casos de LES se observa nor-malidad a la ML con estudios de IF negativos. 2. Escle-rosis glomerular (EG). (Tipo VI) Observada en biopsias de control a la ML. consistentes en esclerosis del penacho glomerular, ya sea focal o difusa, con o sin depósitos a la IF, consideradas como lesiones cicatri-ciales y 3. Esclerosis de la membrana basal glomeru-lar. A la ML se observa rigidez de la membrana basal glomerular, obedeciendo a esclerosis de ella.
TERAPEUTICA
El manejo está centralizado en el suministro de prednisona 1 mg/k/d hasta lograr un control clínico y paraclínico, nunca inferior a ocho semanas. Se con-tinúa con prednisona 0.5 mg/k/d hasta poder observar mejoría en los patrones histológicos, de haber mejoría se disminuye a 0.25 mg/k/d por tiempo indefinido. Se asocia Ciclofosfamida a dosis de 2 mg/k/d o bolos mensuales de 200 mg en los casos con vasculitis o que presenten cortico-intolerancia.
En los tres casos con proliferación extracapilar se asoció dipiridamol 225 mg/d y ácido acetil salicílico Aspirina 500 mg/d.
RESULTADOS
Se estudiaron un total de 44 pacientes, 42 del sexo femenino y dos del sexo masculino, con edad máxima de 42 años y mínima de 13 años. Entre los 21 y 40 años se registraron 38 pacientes (86.35%) (Figura 1).
El tiempo promedio de evolución es de 7.5 años. Han fallecido seis pacientes (13.63%), cuatro en uremia, uno por mucormicosis y uno por endocarditis bacteriana. Los pacientes restantes están en controles a diciembre de 1987.
270 E. CARRIZOSA Y COL.
La valoración paraclínica muestra similitud con la evolución clínica, lográndose importantes mejorías en sus análisis generales, de función renal y laborato rios de inmunología (Tabla 2).
Tabla 2. Análisis estudios paraclínicos al inicio y al último control.
De gran interés y motivo que hace justificar la práctica de biopsia renal en los pacientes con LES, es la observación de la falta de correlación entre los estu dios paraclínicos y los resultados histopatológicos. Teniéndose en cuenta la proteinuria, hematuria, leucocituria y cilindruria; niveles de creatinina sérica inferiores a 1.7 mg% y depuración de creatinina supe rior a 70 ml/min., encontramos normalidad en la GM/ 6/11 (60.54%). GPD 3/23 (13.04%), GPF 1/1 y en la GM 1/4 (25%).
Los estudios histopatológicos iniciales y finales mostraron la siguiente evolución (Tabla 3): 1. Dos casos con biopsia renal normal a la ML, uno de ellos
Tabla 3. Hallazgos histopatológicos de la biopsia ini cial y la última biopsia de control.
con IF negativa (RN) y el otro positivo a la IF(CM) con anti IgG, IgM, complemento y fibrinógeno. El caso con IF negativa, la biopsia de control a los 15 años de diagnosticada la enfermedad y a los 66 meses de la biopsia inicial, los resultados son normales. En el segundo caso, la biopsia de control mostró positividad solamente con fibrinógeno. Es llamativo en ambos casos la persistencia de títulos elevados de ANA. Han sido manejados con dosis bajas de prednisona por su cuadro articular.
2. Once casos con biopsia renal inicial propia de glomerulonefritis mesangial mostraron en las biopsias de control el paso a RN en cuatro casos, CM en un caso y en un caso la ML mostró cambios mínimos más no hay dato de IF. Persistencia de los mismos patrones a la ML e IF en tres de ellos. Un caso evolu cionó a GPD y otro a EG. (Figura 2). En los dos casos
que su control es peor a la forma inicial (GPD y EG) no hay a la historia clínica ni al laboratorio dato que justifique dicha evolución.
De los once casos, tres iniciaron su enfermedad con pérdida de función renal (creatinina > 1.7 y depu ración de creatinina <70 ml/min), uno evolucionó a la EG y los otros dos normalizaron su función renal y las biopsias de control pasaron a RN. Todos los casos han sido manejados con prednisona, en los dos ca sos que evolucionaron a la GPD y EG se asoció ciclo- fosfamida, sin observarse ningún beneficio hasta el momento.
3. La glomerulonefritis proliferativa difusa con 23 casos mostró el paso a RN en un caso, CM en tres casos, en dos casos la ML fue normal mas no hubo glomérulos para la IF, GM en seis casos, cinco casos continuaban con igual patrón histológico, cuatro evo lucionaron a la EG y uno falleció con proliferación GPF o GMs y a CM. Un caso pasó de GPD a GMs y dos a la ML e IF negativa, desarrollando este ultimo patron
18 meses más tarde. La GPD es la forma que más correlación guarda entre los estudios paraclínicos y los hallazgos histopatológicos. En pacientes con más de dos biopsias se pudo observar el paso de GPD a GPF o GMs y a CM. Un caso pasó a GPD a GMs y dos años después la biopsia muestra GPD (Figura 3).
trol no mostraron proliferación extracapilar, dos han virado a GMs y uno a la esclerosis glomerular.
Cinco pacientes estuvieron embarazadas, sin obser-varse ninguna complicación durante su gestación o después de ella. Dos de las pacientes mostraron a la biopsia de control CM, en dos pacientes persistía el mismo patrón inicial de GPD y en el otro caso, que se inició como GM en el control había evolucionado a GPD.
4. Un caso de glomerulonefritis proliferativa focal, por espacio de cuatro años evolucionó favorablemente, en forma súbita presentó deterioro de la función renal, mostrando la biopsia de control proliferación extra-capilar y falleció en uremia.
5. Cuatro pacientes en su biopsia inicial mostraron patrón de glomerulonefritis membranosa, la biopsia control mostró el mismo patrón en tres de ellas y en una se observó el paso a CM (Figura 4), siendo llama-tivo en este caso que no cursó con proteinuria pato-lógica. Los tres restantes cursaron con proteinuria propia de síndrome nefrótico, mejorando en uno de ellos. Todos han recibido prednisona 1 mg/k/día.
6. Tres pacientes con patrón de glomerulonefritis membranoproliferativa asociado con proliferación extracapilar, han recibido tratamiento con prednisona + ciclofosfamida, asociándose dipiridamol+ ácido ace-til salicílico (Aspirina); ninguno de los casos tuvo dete-rioro de la función renal en los estudios iniciales ni en los de control, ni presentaron manifestaciones clínicas último control, siendo el tiempo promedio de obser-vación 20 meses. Ln los tres casos las biopsias de
con-CONCLUSION
1. Las manifestaciones clínicas renales no son la principal causa al inicio de la enfermedad y no se correlaciona su gravedad con los hallazgos histológicos. 2. Los estudios paraclínicos de función renal pueden estar dentro de límites normales, mostrando la histología importantes cambios patológicos.
3. El programa terapéutico es capaz de mejorar el patrón histológico.
4. La mejoría histológica no la podemos relacionar con la escogencia terapéutica (prednisona o predniso-na + ciclofosamida).
5. Por los puntos anteriores no dudamos de que la biopsia renal en los pacientes con LES es de un valor insustituible, para poder clasificar la entidad, analizar el pronóstico y observar su evolución.
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MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
J. T O R O
Por lo menos un 25% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) desarrollarán en forma temprana síntomas neurológicos o mentales. El 60% en algún momento de su enfemedad tendrá sin-tomatología de tipo neuróloca o psiquiátrica. Estos síntomas se pueden presentar en forma recurrente antes de que se diagnostique la enfermedad o durante el desarrollo de la misma. Las manifestaciones neuro-lógicas más frecuentes son: síndromes convulsivos y cuadros psicóticos. Otros síndromes neurológicos podrán verse también relacionados con la enfermedad como neuropatías, polimiositis, papiledema y síndro-mes focales, motores o sensitivos (Tabla 1)
Tabla 1. Otros síndromes neurológicos.
1. Estupor
2. Déficit focal cerebral
3. Parálisis de músculos extraoculares 4. Papiledema
5. Nistagmus
6. Hemorragia Subaracnoidea 7. Vértigo
8. Corea
9. Polirradiculopatía 10. Meningitis aséptica 11. Neurología 12. Polimiositis
Cuadros recurrentes y lesiones diseminadas a dife-rentes niveles del sistemanervioso central podrán verse en este tipo de pacientes, y es así como se han descrito en forma menos frecuente cuadros medulares como mielitis transversa. Es bien sabido que el sistema ner-vioso podrá estar comprometido a cualquier nivel tanto central como periférico. El compromiso focal cerebral de la enfermedad hace que se confunda el diagnóstico en muchas ocasiones con lesiones ocupan-do espacio. Los cambios mentales como decíamos anteriormente son muy frecuentes y variados. El clí-nico siempre se inclinará hacia el diagnóstico de un síndrome cerebral orgánico. Los cuadros psicóticos son bien frecuentes y podrán clasificarse en sus
dife-Dr. Jaime Toro Gómez: Jefe Sección de Neurología Centro Médico de los Andes, Fundación Santa Fe de Bogotá.
rentes variedades. Se ha visto que muchos de estos pacientes con cuadros psiquiátricos tienen una forma más severa de la enfermedad y usualmente requieren dosis más altas de esteroides. Los cuadros psicóticos frecuentemente se presentan durante una fase de exacerbación de la enfermedad o inmediatamente después. Estas reacciones son usualmente transitorias y mejoran en una semana aproximadamente. Muchas dudas han surgido referentes al uso de esteroides en altas dosis en pacientes con cambios de tipo psiquiá-trico. Se observa que estos pacientes definitivamente se benefician de un tratamiento con dosis altas de esteroides a diferencia de lo que se pensaba hace algún tiempo, que la medicación podía empeorar los cambios mentales. Si durante el tratamiento de esteroides se empeoran los síntomas mentales, hay una clara indi-cación para elevar la dosis de la mediindi-cación con resul-tados bastante satisfactorios. Medicaciones anticon-vulsivas y de tipo psiquiátrico lógicamente también están indicadas en este tipo de enfermos cuando así lo requieren.
compromiso del sistema nervioso central. Muchos estudios han demostrado de complejos inmunes en plejos coroides, que han llegado a constituirse en marcadores de la lesión vascular vista en el sistema nervioso central. Pacientes con diagnóstico de lupus y cambios neuropsiquiátricos han mostrado aumento importante en los niveles de IgG en líquido cefalorra-quídeo, con bandas oligoclonales positivas vistas en la electroforesis de alta resolución. También se ha encontrado en este tipo de pacientes una barrera hematoencefálica excesivamente permeable. El ante-rior hallazgo es quizás el factor que más se correlaciona con los cambios neuropsiquiátricos vistos en pacientes con lupus eritematoso sistémico. Algunos autores han demostrado que en un 75% de los enfermos con lupus eritematoso sistémico y compromiso del sistema ner-vioso central tendrán aumento de la IgG antineuronal, comparado con un 10% de los otros pacientes con lupus eritematoso sin compromiso del sistema nervioso central. En 90% de los pacientes con lesión difusa del sistema nervioso central como demencias, psicosis o crisis convulsivas generalizadas, la IgG antineuronal del líquido cefalorraquídeo está elevada, comparativa-mente con un 25% de los pacientes que presentan lesiones más focalizadas del sistema nervioso central. Los anteriores hallazgos parecen demostrar que las manifestaciones neuropsiquiátricas del lupus eritema-toso sistémico ocurren como resultado de una citoto-xicidad neuronal,mediada por anticuerpos neuronales,
con reactividad linfocítica cruzada, capaz de atravesar la barrera hematoencefálica permeable, produciendo lesión vascular. El antígeno específico capaz de pro-ducir la reacción de anticuerpos antineuronales toda-vía está por encontrarse, sin embargo, algunos avances en este campo se han hecho y es así como Hirano ha demostrado anticuerpos contra el glicolípido neutro GM1 en suero de pacientes con lupus eritematoso con compromiso psiquiátrico. Aunque este glicolípido forma parte muy pequeña de los glicolípidos cerebra-les, es interesante que también se encuentra en algunas subpoblaciones de linfocitos, pudiendo esta situación explicar alguna de la reactividad cruzada de anticuer-pos linfocito neuronales.
Antes de terminar esta revisión vale la pena recor-dar que el anticoagulante lúpico circulante descrito por primera vez en 1952, se ve aproximadamente en 10 a 35% de los pacientes con lupus. La presencia de este factor predispone a embolias pulmonares y veno-sas profundas, además de embolias cerebrales en un 18% de los pacientes aproximadamente. El diagnóstico se sospecha en pacientes en quienes se encuentra un PTT prolongado que no corrige al adicionarse plasma
normal. Tampoco debe olvidarse la endocarditis de Libman Sacks, que aunque tiene un bajo potencial emboligénico se ve en aproximadamente la tercera parte de los pacientes con diagnóstico de lupus erite-matoso sistémico.
Otras manifestaciones neurológicas que debemos mencionar en este tipo de pacientes con LES son las polineuropatías, que generalmente son leves y pueden ser sensitivas o mixtas. Se han informado algunos casos con cuadros de polineurorradiculopatía muy similares al Guillain Barré por su forma ascendente. También se han descrito algunos casos de mononeu-ritis múltiples y miopatías típicas con debilidad próxima y dolor. Otras complicaciones neurológicas de la enfermedad que debemos mencionar también son meningismo, papiledema, alteraciones cerebelosas y cambios inespecíficos del electroencefalograma. El líquido cefalorraquídeo puede mostrar una reacción celular con leve aumento de proteínas. Estos cambios se ven principalmente durante una fase activa de la enfermedad. Ocasionalmente puede observarse tam-bién hemorragia subaracnoidea.
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ALTERACIONES HEMATOLOGICAS EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Μ. N. DE A R B O L E D A
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una entidad que se caracteriza por alteración en la inmu-nidad humoral y celular. Estas alteraciones son reflejadas en la sangre como patologías, tanto en los elementos celulares como en las sustancias humorales de la misma. Numerosos trabajos han sido hechos en el sistema sanguíneo de pacientes con LES, teniendo en cuenta su fácil acceso, siendo de gran importancia que casi todos los pacientes con esta enfermedad presentan alguna anomalía en el sistema hematológico. La más común de estas alteraciones es la anemia de enfermedad crónica (AEC), neutropenia, púrpura trombocitopénica inmune (PTI) y anormalidades en el sistema de coagulación sanguínea son frecuente-mente asociadas al LES.
Otras manifestaciones, menos comunes, son la pre-sencia de gamapatía monoclonal de causa desconoci-da, crioglobulinemia, enfermedad por crioaglutininas, gamapatía policlonal, mielofibrosis y aplasia medular.
ANEMIA
Los mecanismos de producción de anemia en el LES pueden agruparse en no inmunes e inmunes. En el primer grupo debe considerarse la anemia de enfer-medad crónica, el hiperesplenismo, enferenfer-medad renal, deficiencia de hierro secundaria a pérdida gastrointes-tinal y drogas. El segundo grupo está constituido por la presencia de anticuerpos "calientes", crioaglutininas y complemento, y hemolisis Coombs positiva induci-da por drogas.
Anemia de enfermedad crónica (A. E. C.): debili-dad, pérdida de peso y palidez constituyen los sínto-mas característicos de enfermedad crónica, que han sido consignados en la literatura médica desde hace mucho tiempo. En su revisión clásica sobre "Anemia de Infección", Cartwright y Wintrobe, mencionan que investigadores franceses del siglo pasado habían demostrado una reducción en la cantidad de glóbulos rojos en la sangre de pacientes con fiebre tifoidea. Durante los últimos 20 años se ha comprobado que desórdenes no infecciosos, tales como la artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, enferme-dad de Hodgkin o carcinoma, se acompañan de una anemia similar que ha sido denominada anemia de enfermedad crónica.
Dra. María Nelly Niño de Arboleda: Unidad de Hemato-logía Especial, Hospital San Ignacio, Universidad Javeriana, Bogotá.
Esta anemia es usualmente moderada, raramente sintomática y casi nunca requiere de transfusión. Los hallazgos de laboratorio muestran un hematocrito entre 30 a 35%, una hemoglobina entre 9 y 12 grs% y bajo recuento reticulocitario. El volumen corpuscular medio y la concentración de hemoglobina corpuscu-lar media son normales o ligeramente bajos; la con-centración de hierro sérico y la capacidad de com-binación son característicamente bajas; el nivel de ferritina sérica es normal o alto, a menos que coexista una causa paralela de deficiencia de hierro. El frotis de sangre periférica a menudo revela una moderada hipocromía y microcitosis, pero se observa normal la mayoría de las veces.
Contrario a la opinión popular, la anemia de este desorden no es de origen "autoinmune"; los glóbulos son normocíticos normocrómicos y generalmente la médula ósea es de apariencia normal a la aspiración. Existe una disminución en la producción y en la vida media globular. En efecto se ha encontrado que cuan-do se transfunden eritrocitos normales a pacientes con LES, su vida media es ligeramente menor;la causa de este cambio se desconoce con exactitud, aunque se cree que puede ser debido a la mayor actividad del sistema mono-macrófago o reticuloendotelial, que se encuentra hipertrofiado en los estados inflamatorios crónicos. En condiciones normales la médula ósea es capaz de aumentar la producción de células rojas como mecanismo compensatorio; este mecanismo es fallido en lupus, presentando defecto en la liberación celular y escasa respuesta a la eritropoyetina. Estudios sobre eritrocinética y células multipotenciales revelan que a pesar de adecuadas cantidades de eritropoyetina hay una respuesta subnormal en estados crónicos; en los cultivos de macrófagos se ha encontrado una supre-sión de las células multipotenciales y se han aislado inhibidores circulantes dirigidos a estas células en pacientes con LES y artritis reumatoidea.
Se ha sugerido que muchas de las alteraciones encontradas en la AEC podrían explicarse por acción de la Interleuquina-1 (IL-1), una monoquina conoci-da como mediador endógeno de leucocitos (LEM), liberada de monocitos "activados" por ciertas linfoci-nas, endotoxinas bacterianas y cambios de fagocitosis. La IL-1 induce fiebre, leucocitosis y cambios biológi-cos, incluyendo hipoferremia.
con-centración de hierro plasmático, retención del hierro en las células del reticuloendotelio y disminución en la liberación de este hierro a los precursores eritroides en la médula. Varias teorías se han propuesto para tratar de explicar estos trastornos; una de ellas es que la lactoferrina, una proteína con alta afinidad por el hierro, compite con la transferrina por el hierro plas-mático. La lactoferrina se encuentra en los gránulos específicos de los neutrófilos y es liberada durante la inflación, se une al hierro, impidiendo que éste sea utilizado por los precursores eritroides; los macrófa-gos toman el hierro y lo almacenan. Otra hipótesis es que la apoferritina, una proteína reactiva de fase aguda, sea liberada en inflamación, se una al hierro plasmático y sea almacenada como ferritina.
Se ha demostrado que a pesar de la competencia por el hierro, entre la transferrina insaturada y la membrana de los rojos inmaduros, la liberación de hierro a las células precursoras se hace mejor en la AEC que en verdadera deficiencia. Esto podría expli-car por qué a pesar de los hallazgos en sangre periférica, la hipocromía y microcitosis de la AEC no es tan marcada como en la verdadera deficiencia de hierro.
Teniendo en cuenta las anteriores observaciones, se puede concluir que la relativa falla de la médula ósea juega un papel importante, si no el más importante, en el desarrollo de la AEC. El diagnóstico debe hacerse no solamente por los cambios morfológicos caracte-rísticos de esta anemia, sino por la exclusión de otras causas. La presencia de la AEC en LES rara vez requiere tratamiento y se controla mediante el tra-tamiento de la enfermedad de base.
Anemia hemolítica: la anemia hemolítica adquiri-da puede ser un signo aislado de presentación de LES y preceder por años su aparición. Algunos investiga-dores han llegado a sugerir que pacientes con anemia hemolítica autoinmune adquirida idiopática (IAI), pueden tener realmente una forma "frustrada" de LES.
La mayoría de las anemias hemolíticas IAI no pueden ser diferenciadas de otras causas secundarias de anemia hemolítica autoinmune, debido a la severi-dad de la hemolisis o la prueba de Coombs. Esta prue-ba directa positiva indica la presencia de uno de tres patrones de depósito de proteína sobre la membrana del eritrocito: 1) inmunoglobulina (Ig), únicamente; 2) Ig y complemento, C3 o C4; 3) complemento, solamente. La distinción entre los tres tipos de Coombs positivo es difícil, debido a las limitaciones en la sen-sibilidad de los reactivos de la prueba.
Generalmente, en LES un Coombs positivo es de tipo 3; el tipo 2 ocurre con menor frecuencia y el tipo 1 es tan raro que su presencia podría sugerir una causa de hemolisis diferente de LES; la hemolisis activa en esta enfermedad está asociada con un test de tipo 2, mientras que en el tipo 3 la actividad hemolítica pue-de pasar inadvertida.
Una prueba de Coombs positiva a anticuerpo o complemento sobre la membrana del eritrocito, o
am-bos, es relativamente común en LES, en el 18 a 65% de pacientes; sin embargo menos del 10% de pacientes con LES manifiesta anemia hemolítica autoinmune en el transcurso de la enfermedad. El anticuerpo res-ponsable de la anemia hemolítica autoinmune es usualmente "caliente", predominantemente IgG, oca-sionalmente IgM y más raramente IgA.
La anemia hemolítica en LES ha sido ocasional-mente asociada a crioaglutininas, la mayoría de las veces los títulos han sido bajos y la evidencia de que éstos sean la causa de la hemolisis permanece baja. El tratamiento de la anemia hemolítica son los corticoi-des; en LES cerca del 75% de los pacientes responden a esteroides por uno de los siguientes mecanismos: 1) en dosis altas, disminuyen agudamente la concentra-ción de anticuerpos unidos a la membrana del eritro-cito, mientras que se elevan los anticuerpos séricos; 2) las concentraciones séricas disminuyen cuando el paciente entra en remisión y 3) inhiben la destrucción de rojos, por el sistema reticuloendotelial. Esta inhibi-ción del secuestro de eritrocitos, es el mayor modo de acción de los corticoides o la esplenectomía en anemia hemolítica inmune. La recomendación común para terapia con esteroides en LES con hemolisis, es un mínimo de 60 mg de prednisona durante 21 días, antes de considerar una falla en la terapia; en caso de obte-ner una respuesta adecuada se debe bajar la dosis hasta 15 mg o menos.
En la anemia hemolítica-LES que no responde a esteroides o que requiere dosis altas para suprimir la enfermedad, son recomendadas drogas citostáticas o esplenectomía. Inmunoglobulina antimocítica o anti-linfocítica ha sido utilizada recientemente en LES.
NEUTROPENIA
La neutropenia se presenta en la mitad de los pacientes con LES, debida posiblemente a un anticuer-po antineutrófilo. Han sido desarrolladas pruebas para detectar en plasma anticuerpos dirigidos contra granu-locitos en pacientes con neutropenia y médula ósea celular, que han permitido medir la cantidad de Ig-unida a la membrana del granulocito, encontrando un aumento de Ig en los PMN de pacientes con LES y síndrome de Felty que desarrollan neutropenia.
Se ha observado en pacientes seropositivos para artritis reumatoidea o LES, con recuentos de granulo-citos normales, que los niveles de Ig-PMN permanecen cerca del rango normal. En general en pacientes con LES y neutropenia los niveles son más bajos que en pacientes con esta misma entidad que no presentan neutropenia. Una significativa reducción en el tiempo de supervivencia del granulocito ha sido observada, lo mismo que una disminución en la densidad del mismo, que se explicaría por degranulación. Se han informado anticuerpos a los lisosomas de leucocitos en LES espontáneo, pero no en el inducido por drogas.
forma-2 7 6 Μ. Ν. DE ARBOLEDA
dora de colonias con evidencia preliminar de supresión de granulopoyesis en LES. El uso de corticoides en estos pacientes corrige la neutropenia, solos, o combi-nados con agentes inmunosupresores a pesar del riesgo en el desarrollo de infección. Menos del 5% de pacien-tes neutropénicos se complican con infección, pero cuando ésta se presenta puede llegar a ser un problema mayor.
El efecto de la esplenectomía es transitorio y debe reservarse para emergencias; hay evidencia de que la esplenectomía puede exacerbar la vasculitis y hacer más frecuentes los episodios de infección severa. Se ha utilizado carbonato de litio para estimular la pro-ducción de unidad formadora de colonias.
LINFOPENIA
En el LES la linfopenia es común y puede llegar a tener significado patológico; no sólo se han encontrado reducidos los niveles absolutos de linfocitos circulan-tes, sino los porcentajes relativos en sangre periférica durante el LES activo, en tanto que en el LES inactivo se encuentran niveles intermedios entre los normales y los pacientes con actividad.
El mecanismo responsable de la producción de anticuerpos en el LES no ha sido aún conclusivamen-te identificado; parece ser una enfermedad multifac-torial y una de las características es que presenta defi-ciente función supresora celular. Hay una relativa deficiencia de células Τ que suprimen la inducción de síntesis mitogénica de inmunoglobulinas en las células B. El defecto está relacionado con una alteración en la generación de células supresoras, más que en dismi-nución de la respuesta.
Los cultivos de células mononucleares, proveen una vía nueva en el análisis de los factores solubles que influyen la síntesis de autoanticuerpos, sugiriendo que la IL-1 puede ser un factor importante en la hiperactividad de las células B; en efecto se ha demos-trado un aumento significativo en la síntesis de IgG en el LES y cuando se aplica antisuero contra IL-1, en cultivos mononucleares, se reduce la síntesis espontá-nea de IgG en el 90% de células cultivadas con el LES. Evidencia reciente sugiere que la disfunción supre-sora puede ser debida a la presencia de anticuerpos circulantes a precursores de células Τ supresoras; así que la controversia sobre la importancia primaria de la hiperactividad intrínseca de la célula Β versus la deficiencia de células Τ supresoras, permanece sin resolverse.
PURPURA TROMBOCITOPENICA INMUNE (P.T.I.)
Aproximadamente cerca de 14 a 26% de pacientes con LES desarrollan trombocitopenia en el transcurso de su enfermedad. Es frecuente la disminución de megacariocitos en médula ósea como responsable de esta trombocitopenia, en tanto que la destrucción periférica de plaquetas es bien conocida y la PTI
puede ser encontrada como un pródromo de la enfer-medad.
En el LES se han descrito tres estados teniendo en cuenta el recuento plaquetario: 1) trombocitopenia inmune, 2) estado trombolítico compensado con un aumento en la producción y destrucción de plaquetas y 3) raramente, plaquetas normales. En sangre, se encuentran plaquetas bajas con disminución en su vida media, niveles elevados de inmunoglobulinas en su membrana, usualmente de clase IgG, presencia de macroplaquetas, las cuales se correlacionan con aumento de megacariocitos en médula ósea estimulada por la destrucción.
La causa de la producción de autoanticuerpos en pacientes con enfermedades autoinmunes es descono-cida; una interrupción entre el sistema inmune regula-torio podría comprometer la acción de las células Τ ayudadoras, deprimir las células Τ supresoras o favo-recer una estimulación exagerada de las células B.
Los anticuerpos en la mayoría de los casos de PTI, están dirigidos a antígenos de la superficie plaquetaria; se han demostrado anticuerpos contra las glicoproteí-nas específicas de membrana de la plaqueta, tales como la Ib y IIb/IIIa. Complejos inmunes circulantes, formados por anticuerpos contra antígenos no pla-quetarios, pueden unirse inespecíficamente a las plaquetas en algunos casos de PTI, más frecuentemente en pacientes con LES.
Karpatkin y cols, han encontrado en un número grande de pacientes con LES, la presencia de anticuer-pos antiplaquetas en 78%, de los cuales sólo 14% eran trombocitopénicos y concluye que existe un estado trombolítico compensado en la mayoría de los pacien-tes con LES. Otro grupo halló una supervivencia normal en las plaquetas de pacientes con LES notrom-bocitopénicos. Hay asociación entre trobocitopenia y t í t u l o s elevados de a n t i c u e r p o s anticardio-lipina (AACL) en LES, los cuales pueden jugar un papel mediador en la destrucción plaquetaria. Estudios en hibridomas humanos-humanos, de linfocitos en enfermos con LES, han demostrado que los anticuer-pos antiplaquetarios se encuentran entre los diferentes anticuerpos producidos por estas células. Alteraciones en la función plaquetaria han sido documentadas en pacientes con LES, en presencia de trombocitopenia o sin ella, por una falla en la fase de "liberación" con respuesta defectuosa al ADP, colágeno y epinefrina que favorece la púrpura, sin aumento en la tendencia hemorrágica de estos pacientes. Los corticoides son la primera modalidad de terapia; en caso de falla es recomendada esplenectomía, sin embargo hay eviden-cia de la escasa respuesta en el LES con PTI.
