ARTERIOSCLEROSIS. arterio NUEVOS HORIZONTES EN EL TRATAMIENTO GLOBAL DEL RIESGO CARDIOVASCULAR DEL PACIENTE DIABÉTICO

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CLÍNICAE INVESTIGACIÓNEN ARTERIOSCLEROSIS

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Índice Bibliográfico Español en Ciencias de la Salud (IBECS), Índice Médico Español (IME), SCOPUS, Base de datos MEDES, ScienceDirect

Volumen 23, Extraordinario 2 Septiembre 2011 ISSN: 0214-9168

Publicación Oficial

Sociedad Española de Arteriosclerosis,

Sociedad Iberolatinoamericanade Aterosclerosis

Sociedad Latinoamericana de Aterosclerosis

Nuevos horizontes en el tratamiento global del riesgo cardiovascular del paciente diabético Coordinador Xavier Pintó

C

^LÍNICA^E

I

NVESTIGACIÓNEN

ARTERIOSCLEROSIS

NUEVOS HORIZONTES EN EL TRATAMIENTO GLOBAL DEL RIESGO CARDIOVASCULAR DEL PACIENTE DIABÉTICO

Efectos hipoglucemiantes de las resinas de intercambio.

Del secuestro de los ácidos biliares a la activación del metabolismo de la glucosa

Josep Franch Nadal

EAP Raval Sud-ICS Barcel ona, Unit at de Suport a l a Recerca de Barcel ona-IDIAP, redGDPS, CAP Drassanes, Barcel ona, España

PALABRAS CLAVE Diabet es;

Cont rol met abólico;

Dislipemia;

Resinas de int ercambio

Resumen

La diabet es y la dislipemia se hallan ínt imament e relacionadas, t ant o por su frecuent e aparición conj unt a como porque, cuando eso ocurre, se pot encia el riesgo cardiovascular de ese pacient e. El obj et ivo del t rat amient o de la diabet es y sus fact ores asociados es minimizar el exceso de riesgo; por ello, cuando se da un t rat amient o específi co para cont rolar alguno de los fact ores de riesgo (hiperglucemia, presión art erial o dislipemia) es deseable que no empeore los ot ros fact ores de riesgo. En est e sent ido, algunos fárma- cos como las resinas de int ercambio han demost rado, además de reducir los lípidos, ser benefi ciosos para el met abolismo de la glucosa, reduciendo los valores de HbA1c en aproximadament e un 0,7%. Los mecanismos por los que se produce est e efect o aún no son plenament e conocidos, pero parece ser que int ervienen en la act ivación de recept o- res nucleares como el recept or farnesoide X y el recept or TGR5.

Correo el ect rónico: j [email protected] KEYWORDS

Diabet es;

Met abolic cont rol;

Dyslipidemia;

Anion exchange resins

Hypoglycemic effects of anion exchange resins. From bile acid sequestering to glucose metabolism activation

Abstract

Diabet es and dyslipidemia are int imat ely relat ed due t o t heir frequent associat ion, which also increases cardiovascular risk. The t reat ment of diabet es and it s associat ed fact ors aims t o minimize excess risk and t herefore specifi c t reat ment s t o cont rol a part icular risk fact or (hyperglycemia, hypert ension or dyslipidemia) should not aggravat e ot her risk fact ors. In t his cont ext , some drugs, such as anion exchange resins, not only lower lipid levels but also improve glucose met abolism, reducing HbA1c levels by approximat ely

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Diabetes y riesgo cardiovascular

En realidad, la import ancia de est ablecer el diagnóst ico de diabet es mellit us t ipo 2 (DM2) radica en la mayor probabili- dad de desarrollar complicaciones crónicas que empeorarán la calidad de vida y aument arán la morbimort alidad de es- t os pacient es. En el 70-80% de los casos el diabét ico fallece a causa de la enfermedad cardiovascular (ECV)¹. Desde hace más de 30 años es sobradament e conocido que el riesgo de ECV del DM2 es 2-5 veces mayor que en la población gene- ral².

Por ot ro lado, en la mayoría de las ocasiones, la DM2 se present a en el cont ext o de un síndrome met abólico acom- pañando a la hipert ensión art erial, la dislipemia, la obesidad cent rípet a y ot ras alt eraciones clínicas y analít icas que t ambién cont ribuyen a increment ar el riesgo CV de est os pacient es. Por t ant o, ant e un pacient e con DM2 podemos encont rar una const elación de fact ores de riesgo, que de forma independient e y mult iplicat iva increment an el riesgo de present ar una ECV³. Frecuent ement e, el clínico se pre- gunt a cuál de est os fact ores infl uye más en la aparición de la ECV, y lo que aún es más import ant e, cuál de las reducciones de los fact ores va a acompañarse de una mayor re- ducción de las complicaciones cardiovasculares de la enfermedad. El conocido est udio St eno-2, que es el paradigma de la import ancia del cont rol mult ifact orial del diabét ico t ipo 2 abordó est e problema⁴. Aplicando la ecuación de ries- go obt enida en el UKPDS (risk engine)⁵ a los result ados del est udio St eno-2, con la fi nalidad de int ent ar ponderar la import ancia de cada uno de los fact ores en la reducción del riesgo CV, se observa que la medida que más cont ribuye a est e descenso del riesgo relat ivo (RR) es la reducción del colest erol (73%), mient ras que el descenso de la presión art erial y de la HbA1c sólo cont ribuyó en un 10 y un 12%, respect ivament e⁶.

Características de la dislipemia en el diabético, objetivos de control

y posibilidades de tratamiento farmacológico

Posiblement e, no sea ést e el espacio para ent rar a analizar con det alle las caract eríst icas diferenciales y fi siopat ológi- cas de la dislipemia en el pacient e con DM, puest o que probablement e t ampoco hay un pat rón est rict ament e homogé- neo, con diferencias signifi cat ivas ent re las DM t ipo 1 y las t ipo 2, y según el grado de cont rol.

Pero para el clínico asist encial lo más int eresant e es re- cordar que el diabét ico suele present ar alt eraciones lipídi- cas de 2 a 4 veces más que en la población no diabét ica⁷ con un perfi l lipídico bast ant e t ípico⁸: aument o de lipoprot eínas

de muy baj a densidad (VLDL) y t riglicéridos (hipert rigliceri- demia moderada), con descenso de las lipoprot eínas de alt a densidad (HDL) y las apolipoprot eínas (apo) A1. El colest e- rol ligado a lipoprot eínas de baj a densidad (cLDL) suele ser normal o est ar levement e increment ado, pero con frecuencia hay un predominio de part ículas pequeñas y densas (fe- not ipo B) y un aument o del número de part ículas at erogéni- cas (VLDL, IDL, LDL), que se refl ej a en un aument o de las concent raciones de apo-B (hiperapo-B). Est as alt eraciones se increment an a medida que aument an las concent raciones de t riglicéridos. Todo ello cont ribuye a est a mayor at e- rogeneidad que present an los diabét icos y los pacient es con síndrome met abólico

Diferentes sociedades científi cas establecen distintos ob- j etivos de control de la dislipemia en el diabético. Esta dis- crepancia a la hora de fi j ar los obj etivos del control es la traducción, por un lado, de las particularidades de cada persona con diabetes (y su distinto perfi l lipídico), pero también de la heterogeneidad de los resultados de distintos estudios y de los benefi cios obtenidos que van más allá de un deter- minado valor de LDL (p. ej ., en el caso de los efectos pleio- trópicos de las estatinas). Por tanto, sin duda, hay la nece- sidad de mej orar el perfi l lipídico del diabético, pero existen algunas dudas sobre los valores numéricos a alcanzar.

Probablement e, las recomendaciones de la American Dia- bet es Associat ion (ADA) son las que gozan de mayor recono- cimient o. En su últ ima revisión⁹ recomiendan separar clara- ment e a los pacient es que ya han t enido algún episodio cardiovascular, en cuyo caso el obj et ivo es alcanzar y man- t ener un LDL < 70 mg/ dl, de los que son prevención primaria (LDL < 100). También hace referencia a obj et ivos secundarios además del LDL, como serían los t riglicéridos (< 150 mg/ dl) o el HDL (> 40 mg/ dl en varones o > 50 mg/ dl en muj eres). Cuando no se puedan alcanzar los obj et ivos pre- fi j ados de LDL recomienda que al menos se int ent e una re- ducción del 30 al 40% sobre el valor basal, puest o que se ha vist o que est o t ambién t iene efect os benefi ciosos en la re- ducción de la enfermedad CV.

Para alcanzar est os obj et ivos, siempre es recomendable mant ener un est ilo de vida saludable y, si es necesario, es- t ablecer modifi caciones necesarias (reducción del consumo de grasas sat uradas, grasas t rans y colest erol; el aument o de ácidos grasos N-3, de fi bras viscosas y est anoles/ est ero- les veget ales; la pérdida de peso y el aument o de la act ivi- dad física). Desde un punt o de vist a farmacológico práct ico, la ADA recomienda el uso de est at inas en una gran propor- ción de los diabét icos: cuando ya hay algún episodio CV pre- vio, cuando exist an múlt iples fact ores de riesgo CV o cuando la LDL sea repet idament e > 100 mg/ dl, sit uaciones muy habit uales en la práct ica clínica diaria. En el caso de que con dosis medias de est at inas se est é muy por encima de los seem t o involve act ivat ion of nuclear recept ors such as t he farnesoid X recept or and t he TGR5 recept or.

All right s reserved.

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del met abolismo de la glucosa 5 obj et ivos propuest os, o que no se hayan alcanzado con las

dosis más alt as, la mej or opción es añadir ot ras familias de fármacos hipolipemiant es. La clase de hipolipemiant e a ut i- lizar dependerá de su pot encia y del obj et ivo t erapéut ico¹⁰. Hay que t ener en cuent a que el riesgo de efect os secundarios aument a con la dosis de est at inas y que ést e es menor cuando se ut ilizan dosis medias en combinación con ot ros fármacos inhibidores de la absorción de colest erol o ácidos biliares, como ezet imibe o las resinas, que cuando se usan las dosis máximas.

Cuando la int ención del clínico es reducir los valores de LDL, los fármacos que probablement e son más efi caces son las est at inas, con reducciones ent re el 20-60% según clase y dosis. El rest o de familias obt iene reducciones similares de LDL (ent re un 15-25% y t al vez algo superiores con ezet imibe). Los omega-3 no reducen signifi cat ivament e las LDL.

Cuando el deseo es increment ar los valores de HDL, la niacina (15-35%) y los fi brat os (15-20%) son los más pot en- t es. Algunas est at inas t ambién consiguen algunos incremen- t os no despreciables de la HDL.

Y, por últ imo, cuando el deseo es reducir los t riglicéridos, nuevament e la niacina y los fi brat os son los que obt ienen mej ores result ados (reducciones de ent re el 20-60%). Tam- bién son considerables las reducciones obt enidas con est a- t inas y omega-3.

Hipolipemiantes y metabolismo de la glucosa

Como veremos más adelant e, diversos est udios han obser- vado que al ut ilizar fármacos para cont rolar algunos de los fact ores de riesgo asociados a la diabet es, se producían cambios benefi ciosos (en el caso de los IECA, ARA-II, bloqueadores α, fi brat os o resinas) o perj udiciales (diurét icos a dosis alt as, bloqueadores β, algunas est at inas) en el me- t abolismo de la glucosa. En el caso de las est at inas, el riesgo de la aparición de est as alt eraciones es mayor cuando se emplean dosis alt as. Est e efect o es muy import ant e, puest o que si consideramos a la persona con diabet es como un pacient e de riesgo múlt iple, cuando se dé un t rat amient o para cont rolar un fact or de riesgo, no podemos olvidarnos del pot encial efect o que puede t ener sobre los demás fact ores de riesgo. Es decir, debemos int ent ar reducir los lípidos de nuest ros diabét icos, pero no a cost a de increment ar los valores de su glucemia o su presión art erial.

Los efect os de los fármacos hipolipemiant es sobre el me- t abolismo de la glucosa se podrían describir por familias t erapéut icas.

Resinas de intercambio

La resincolest iramina es un medicament o con más de 50 años de experiencia en el mercado. Su mecanismo de ac- ción fundament al es unirse a los ácidos biliares del int est i- no, lo cual obliga al hígado a fabricar más ácidos biliares a part ir de la oxidación del colest erol con la consiguient e re- ducción de sus valores plasmát icos. En diversos est udios en monot erapia se han obt enido reducciones del cLDL de aproximadament e el 10-30% con discret os increment os de HDL (3-5%) y de los t riglicéridos (0-5%)¹¹.

Es un fármaco que no se absorbe y, por t ant o, no t iene efect os secundarios sist émicos. Su principal inconvenient e es que debe administ rarse separado del rest o de la medica- ción, pues podría int erferir en su absorción. Como principal efect o secundario est á el est reñimient o y algunas manifes- t aciones de malest ar abdominal, principalment e a dosis al- t as (12-16 g/ día). En el diabét ico, como coadyuvant e del t rat amient o con est at inas, con frecuencia es sufi cient e la dosis de 4 g/ día (1 sobre).

Cuando se pret ende est udiar el posible efect o clínico de las resinas de int ercambio aniónico sobre el met abolismo de la glucosa es necesario acudir a la revisión de Bays¹², donde se analizan los result ados de 6 est udios que t enían como obj et ivo comprobar el efect o de las resinas de int ercambio sobre el met abolismo de la glucosa en diabét icos t ipo 2. Los result ados se resumen en la t abla 1. Se han es- t udiado 3 t ipos de resinas con est a fi nalidad, el colesevelam, la colest iramina y la colest imida, bien sea en monot e- rapia o asociado a algún ant idiabét ico. Globalment e se observó un descenso de la HbA1c de aproximadament e el 0,5% (en algún est udio del 0,9%), y descenso de la glucemia basal (en un 13% aproximadament e) y la posprandial (del 30%, aproximadament e). Los t amaños muest rales (principalment e en los est udios más ant iguos) son escasos y la du- ración del seguimient o cort a (ent re 6 y 26 semanas), pero hay una clara t endencia a mej orar el met abolismo de la glucosa con el uso de resinas de int ercambio.

Probablemente, el estudio más representativo que analiza el papel de las resinas sobre el metabolismo de la glucosa es el publicado recientemente por Vivian Fonseca¹³ con 461 dia- béticos tipo 2 tratados con sulfonilureas y control insufi cien- te (7,5-9,5%) aleatorizados a tomar colesevelam o placebo. A las 26 semanas había una reducción de la HbA1c del 0,54% a favor del grupo tratado con colesevelam. Además, se pudie- ron comprobar otros efectos benefi ciosos, como la reducción signifi cativa del colesterol total (5%), LDL (17%), noHDL (6,7%) y ApoB (6,7%), con incremento de las apo A1 (3,8%). En el otro lado de la balanza se observó que persistía el efecto negativo sobre la elevación de los triglicéridos (+18%).

Probablement e basándose en el est udio de Fonseca, recient ement e la Asociación Americana de Endocrinólogos¹⁴ ha publicado un algorit mo para el cont rol de la glucemia en el t rat amient o de la DM2, en el que se incluye el colesevelam como una opción t erapéut ica más. Las resinas en est e algorit mo se posicionan como segundo fármaco para añadir a la met formina cuando ést a no es sufi cient e para alcanzar los obj et ivos de cont rol glucémico, en una indicación simi- lar a la de los inhibidores de la alfaglucosidasa (acarbosa).

En el mismo document o, se analiza el papel que el colesevelam puede t ener no sólo sobre la reducción de la HbA1c, sino sobre ot ros aspect os int eresant es en la diabet es:

— Leve acción sobre el descenso de la glucemia posprandial y la glucemia basal.

— Sin efect o sobre la est eat osis hepát ica y sin riesgo de uso en caso de insufi ciencia renal o hepát ica.

— Tampoco t iene efect o sobre la insufi ciencia cardíaca.

— No se ha vist o ninguna relación con el increment o del riesgo de fract uras.

— No produce hipoglucemias ni aument o de peso.

— Moderados sínt omas gast roint est inales.

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Ot ros aut ores han analizado el papel prevent ivo que po- drían t ener las resinas sobre la obesidad, la resist encia a la insulina y la diabet es¹⁵.

Pero hay que ser precavido cuando el pacient e con diabe- t es present a elevadas hipert rigliceridemias, pues el uso de resinas la puede empeorar. Est á cont raindicado ant e la pre- sencia de una neuropat ía veget at iva gast roint est inal.

El mecanismo fi siopat ológico de est e efect o benefi cioso sobre el met abolismo de la glucosa ha sido repet idament e est udiado para t oda la familia de las resinas de int ercambio iónico^13,16-18. El mecanismo podría ser múlt iple:

A. Por un lado, las resinas bloquearían (o ret rasarían) la absorción int est inal de algunos hidrat os de carbono. Est o signifi ca que los requerimient os de insulina posprandial se- rían menores y con menos urgencia, por lo que la célula β est aría menos sobreexpuest a a la hiperfunción¹³.

B. La reducción de la absorción de las grasas de la diet a puede condicionar un menor peso corporal y, consecuent e- ment e, una menor resist encia periférica a la acción de la insulina.

C. Pero el mecanismo que parece más import ant e viene ligado al papel de los ácidos biliares¹⁹. Los ácidos biliares son los ligandos endógenos para los recept ores nucleares (como el recept or farnesoide X o FXR) y met abolot rópicos (como el recept or TGR5).

— El recept or FXR²⁰ es un fact or de t ranscripción que het e- rodimeriza con RXR e int eract úa con ot ros recept ores he- pát icos que funcionan, ent re ot ras acciones, como senso- res de la glucosa y en la sínt esis del glucógeno. También se expresan en ot ros t ej idos como el músculo (sensibilidad a la insulina y expresión del GLUT4) y los adipocit os (sensibilidad a la insulina, secreción de adiponect ina o del TNFα).

— El recept or TGR5, con varios efect os met abólicos según el t ej ido en que se exprese: en el ent erocit o increment a la

secreción de GLP1 y ot ras incret inas que post eriorment e act uarán en la secreción de insulina, y frenando al gluca- gón en el hígado (producción de óxido nít rico) y en la mit ocondria (regulando el gast o energét ico).

Bloqueando la absorción de los ácidos biliares (con resinas), se modula la act ivación de los recept ores y las vías ant es mencionados con el result ado de una mej oría del me- t abolismo de la glucosa. Por t ant o, desde un punt o de vist a merament e clínico y normoglucemiant e, probablement e las resinas de int ercambio iónico act úan frenando la absorción de glucosa int est inal (como la acarbosa o la met formina) y mej oran la sensibilidad del recept or de la glucosa (como las incret inas o las glit azonas).

Estatinas

En el año 2001 se publicaron dat os del est udio WOSCOPS que result aron sorprendent es. La rama de suj et os que había sido t rat ada con pravast at ina present aba un menor riesgo de desarrollar DM2 que la t rat ada con placebo (RR del 30%)²¹. Est os dat os parecían sugerir que las est at inas eran benefi ciosas para el met abolismo de la glucosa, probablement e a t ravés de reducir la insulinorresist encia.

Sin embargo, los dat os son absolut ament e cont rarios a los obt enidos por el est udio JUPITER²², donde la rosuvast a- t ina se asocia a un mayor riesgo de desarrollar DM2 (RR del 26% a los 1,9 años).

En 2010, Sat t ar²³ publicó un int eresant e met aanálisis de 13 est udios y 91.149 part icipant es. Globalment e, el uso de est at inas aument a un 9% el riesgo de desarrollar una DM, lo que supone un poco preocupant e NNH de 225 a 4 años. En la t abla 2 se recogen los result ados obt enidos para las dis- t int as est at inas así como sus respect ivos odds rat io (OR). Se observa que los result ados sólo son signifi cat ivos para la rosuvast at ina.

Tabla 1 Efect o de las resinas de int ercambio sobre el met abolismo de la glucosa. Revisión de ensayos clínicos

Est udio Población Duración Int ervención HbA1c basal (%) Result ados fi nales

Garg y Grundy, 1994²⁷ DM2: 20 varones y 1 muj er

Cruzado (6 semanas en cada período)

Colest iramina 16 g/ día No disponible GB: –13%

HbA1c: –0,5%

(NS) Yamakawa, 2007²⁸ DM2: 70 varones

y muj eres

3 meses Colest imida 6 g o pravast at ina 10

7,7 GB: –8%

HbA1c: –0,9%

Zieve (est udio GLOWS), 2007²⁹

DM2: 65 varones y muj eres

12 semanas Colesevelam 3,75 g/ día 7,9 GB: –14 mg/ dl Gpp: –31,5 mg/ dl HbA1c: –0,5%

Bays, 2007³⁰ DM2: 316 varones y muj eres

26 semanas Colesevelam 3,75 g/ día 8,2 GB: –13,9 mg/ dl HbA1c: –0,54%

Goldberg, 2006³¹ DM2: 287 varones y muj eres

Fonseca, 2008³² DM2: 461 varones y muj eres

DM2: diabet es mellit us t ipo 2; GB: glucemia basal; Gpp: glucemia posprandial.

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del met abolismo de la glucosa 7

Ot ro met aanálisis más recient e aún²⁴ demuest ra que est e efect o es superior con las est at inas a dosis elevadas respec- t o a dosis moderadas (OR: 1,12; int ervalo de confi anza del 95%, 1,04-1,22, con un NNH anual de 498).

La int erpret ación de est os dat os no es fácil, es posible que el efect o se deba a las caract eríst icas de las muest ras seleccionadas y, por t ant o, deben ser valorados con caut e- la. En cualquier caso, el increment o del riesgo del 9% no parece excesivo y no anularía los benefi cios cardiovasculares comprobados de las est at inas.

Fibratos

Hay muchos menos dat os con el rest o de familias farmaco- lógicas hipolipemiant es. En concret o, en el t ema de los fi brat os, en 2004 salieron a la luz los result ados de una rama del est udio BIP (Bezafi brat e Infart ion Prevent ion)²⁵ con apenas 303 casos con glucemia basal alt erada. Los t ra- t ados con bezafi brat o present aban un menor riesgo de progresión de las glucemias basales alt eradas a DM2 (RR del 30%). Est e efect o se at ribuyó al papel que los fi brat os pueden desarrollar sobre los recept ores PPAR, con la consecuent e reducción de la resist encia periférica a la acción de la insulina.

Ezetimibe

Con ezet imibe hay un est udio en rat as, OLETF, donde la administ ración crónica de ezet imibe puede mej orar el con- t rol glucémico e incluso increment ar la masa celular bet a- pancreát ica e increment ar los valores de GLP1²⁶. Pero no hay dat os clínicos relevant es al respect o.

Conclusiones

Las personas con DM est án expuest as a un riesgo más alt o de present ar complicaciones que empeoran su calidad de vida. Est e riesgo viene det erminado por la coexist encia de varios fact ores de riesgo, como la hiperglucemia, la hiper- t ensión art erial, la dislipemia o el t abaquismo. Para conse- guir minimizar el riesgo al que est án somet idos est os pa-

cient es es necesario cont rolar t odos los fact ores de riesgo.

En ocasiones, det erminadas familias farmacológicas t ienen el benefi cio adicional de t ener efect os favorables sobre ot ros fact ores de riesgo. Es muy conocido el caso de la met - formina, que además permit e reducir el peso, baj ar las ci- fras de presión art erial y mej orar el perfi l lipídico. También son conocidas las vent aj as de bloquear el sist ema renina- angiot ensina-aldost erona, pero son menos conocidos los efect os favorables de las resinas de int ercambio iónico sobre el met abolismo de la glucosa.

Confl icto de intereses

El aut or declara no t ener ningún confl ict o de int ereses.

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de aparición de una DM2

Est at ina Pacient es OR IC del 95%

Tot al 91.140 1,09 1,02-1,17

At orvast at ina 7.773 1,14 0,89-1,46

Simvast at ina 18.815 1,11 0,97-1,26

Rosuvast at ina 24.714 1,18 1,04-1,33

Pravast at ina 33.627 1,03 0,90-1,19

Lovast at ina 6.211 0,98 0,70-1,38

IC: int ervalo de confi anza; OR: odds rat io.

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