LCDNICYT
COMIÓN NÇION&L DE INVES11GACIóN
CENTFICA Y TECNOLÓC,YA GOBIERNO DECHILE
r- - 9 .-
COMISION NACIONAL DE INVESTIGACION CIENCIA Y TECNOLOGIA VERSION OFICIAL
FECHA: 30/03/20 10
PROYECTO REGULAR N°10 T0248
INVESTIGADOR RESPONSI BLE: VERONICA ALEJANDRA PALMA ALVARADO
FONDO NACIONAL 1 E DESARROLLO CIENTIF ZO Y TECNOLOGICO (FONDECYT)
Be iarda Morín 551, Providencia - cas la 297-y, Santiago 21 Telefono: 435 43 50 FAX 365 4435
Email: informes. fondecytQ conicyt.cl
INFORME FINAL
PROYECTO FONDECYT REGULAR
N° PROYECTO: 1070248 DURACIÓN: 3 años AÑO ETAPA: 2009
TÍTULO PROYECTO: UNA BUSQUEDA SISTEMATICA DE DIANAS PARA SHH/GLI EN EL GENOMA DE VERTEBRADOS: IDENTIFICACION Y CARACTERIZACION DE GENES INVOLUCRADOS EN EL CONTROL DE LA PROLIFERACION DE CELULAS MADRE (NSCS) DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.
DISCIPLINA PRiNCIPAL: BIOLOGIA MOLECULAR GRUPO DE ESTUDIO: BIOLOGIA 3
INVESTIGADOR(A) RESPONSABLE: VERONICA ALEJANDRA PALMA ALVARADO DIRECCIÓN : Las Palmeras 3425, Edificio Milenio, 3er piso
COMUNA: Ñuñoa CIUDAD : Santiago
REGIÓN: METROPOLITANA FONO : 9787221
EMAIL : vpalma@uchile.cl
INFORME
OBJETIVOS
Cumplimiento de los Objetivos planteados en el Proyecto. Recuerde que los objetivos del proyecto no se refieren a listar actividades desarrolladas sino a los objetivos desarrollados
N° OBJETIVOS CUMPLIMIENTO FUNDAMENTO
1 1.- Obtener nuevos blancos/diana directos de la TOTAL vía de señalización Shh/Gli y demostrar una
conservación evolutiva de los posibles sitios de unión.
2 2.- Caracterizar la regulación que ejerce Shh/Gli TOTAL en genes diana de interés.
3 3.- Describir el efecto de Shh en los procesos TOTAL regulados por ciertos genes candidatos con
particular interés estudiar en la proliferación de NSCs y precursores neuronales embrionarios.
4 4. Estudiar la posible conservación de la red NO Lamentablemente no fue posible concretar la regulatoria Shh/Gli en relación con el control del visita de la Dra. Sanchez (colaboradora ciclo celular en NSPs adultas de la SVZ. internacional proyecto N° 7080005). Siendo clla la experta para los experimentos de inhibición génica mediante RNA interferente in vivo (inyecciones esterotáxicas) e in vitro (infecciones virales en NSP adultas), el cumplimiento de este último objetivo requería necesariamente de una estadia de ella en laboratorio de IR seguido de un viaje de intercambio de estudiantes. La IR visitó a la Dra Sanchez durante el 2009 y se elaboró un nuevo proyecto de colaboración que se encuentra adjudicado por lo que la investigación se realizará durante los años 2010/2011 con fondos españoles (Programa de Cooperación Interuniversitaria e Investigación Cientifica entre España e Iberoamérica, PCI-N° A/023963/09).
Otro(s) aspecto(s) que Ud. considere importante(s) en la evaluación del cumplimiento de objetivos planteados en la propuesta original o en las modificaciones autorizadas por los Consejos.
Los hallazgos obtenidos durante el presente proyecto han permitido avanzar sustancialmente en el cumplimiento de los objetivos 1 a 3 pero al mismo tiempo han llevado a plantearse preguntas y lineas de investigación nuevas. Se iniciaron colaboraciones con los I)octorcs B. Wainwright (Institute for Molecular Bioscience, University of Queensland, Australia) y J. Olson (Fred Hutchinson Cancer Centcr, University of Washington, USA), conocidos mundialmente por sus estudios sobre la relación de la vía de señalización de Hedgehog(HH)/Oli con el cáncer. Esto motivó un cambio en el colaborador internacional (Dr Wainwright por Dra Sanchez) autorizado por el consejo Fondccyt y permitió viajes de intercambio que se traducen en la generación de un manuscrito a ser enviado durante el 1cr semestre del 2010.
La auto-renovación celular es resultante de una integración del control proliferativo con la mantención de un estado no diferenciado y se encuentra regulada por una interacción dinámica entre factores de transcripción, control epigenético y señales extrínsecas, tales como Wnt, Sonic Hedgehog (Shh), TGFc, y factor de crecimiento fibroblástico (FGF). en el microambiente o "nicho" en que residen las células troncales y progenitoras del sistema nervioso (NSCs, del inglés neural stem celis). Shh regula la proliferación de las NSCs y una desregulación de esta vía de señalización ha sido relacionada con el crecimiento tumoral.
Este proyecto comprendió el estudio de las funciones de los componentes efectores de la vía de señalización Sonic hedgehog (Shh), los factores de transcripción Gli, en los procesos de neurogénesis durante el desarrollo del Sistema Nervioso Central (SNC). Para ello, se realizó una búsqueda a gran escala en el genoma de vertebrados identificando más de 500 nuevos genes dianas putativos para los factores Gli. Algunos de los genes candidatos, obtenidos por el uso combinado de diferentes metodologías genómicas, se verificaron funcionalmente en cuanto a su relación con Shh, entregando antecedentes insospechados acerca de nuevos nuevas funciones atribuibles esta vía de señalización. Estas funciones no se relacionan únicamente con el desarrollo del Sistema Nervioso Central (SNC), sino que también con la formación de diversos órganos y procesos celulares vitales en el estado adulto.
Nuestros hallazgos permiten entender como la señalización dependiente de ShhlGli es interpretada y como puede modular el comportamiento neuronal, en particular los procesos de proliferación y auto- renovación de las células troncales del SNC en formación. Por otro lado, en particular nuestros resultados obtenidos con el gen neogeninal en cuanto a su función clave en el desarrollo del cerebelo y su implicancia en un cáncer cerebelar (meduloblastoma) permiten apoyar la hipótesis propuesta recientemente de que existe una relación entre plasticidad morfológica en el cerebro y cáncer cerebral manifestada últimamente por la alteración de la expresión de los genes diana clave para el control de la proliferación celular. En este sentido, nuestro estudio proveerá luces tanto en lo que se refiere a la biología básica como a futuras aplicaciones clínicas (generación de nuevas posibles dianas moleculares para la terapéutica de tumores). Este trabajo por tanto resulta fundacional para nuevos estudios, tanto en nuestro laboratorio como en colaboraciones, y en la comunidad científica en general.
PRODUCTOS ARTÍCULOS
Para trabajos en Prensa! Aceptados/Enviados adjunte copia de carta de aceptación o de recepción.
N°: 1
Autor (a)(es/as) : Bergeron, S.;Milla, L.; Villegas, R.; Shen, M.; Burgess, S.; Allende, M.; Karlstrom, R.;
Palma, V.
Nombre Completo de la Revista : Genomics
Título (Idioma original) : Exprcssion profiling identifies novel Hh/Gli regulated genes in developing zebrafish embryos.
Indexación : ISI
ISSN
Año : 2008
Vol. : 91
N°: 2
Páginas : 165-177
Estado de la publicación a la fecha : Publicada Otras Fuentes de financiamiento, si las hay Mecesup
NIH Fondecyt 1CM P06-0391`
Envía documento en papel : si
Archivo Asociado al artículo : Paper_LMilla.pdf
http:i/evalcyi.corncyi.cIuinfrineacadcrnico'index.phpiinvestigador/f4_articuIos/descargai1 16248771107024812009/8526/
OTRAS PUBLICACIONES
Sin información ingresada.
CONGRESOS
Autor (a)(es/as) : Milla, L.; Ilodar, C.; Burgess S.; Cambiazo, V. Palma, V.
Título (Idioma originali Identification of new direct Sonic Hcdgehog(Shh)/Gli targets obtained by a novel reverse-one-hybrid geni:nic approach
Nombre del Congreso XXIII Reunión Anual Sociedad Biología Celular de Chile
País: CHILE
Ciudad: Pucón
Fecha Inicio : 01/11/2009
Fecha Término : 05111/2009 Nombre Publicación
Año:
Vol.:
Páginas
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Archivo Asociado: Pucon_poster_CGC_colab.pdf
http.:'vaIcvt.conicyt.cl/infomic acadernico/index.php/investigador!f4 congresosldescarga'l 162487711 070248i20091 0095:
2
Autor (a)(es/as) : Milla, L.; Oñate, M.; Palma, V.
Titulo (Idioma original) : Neogenin 1: A new key player in thc Sonic Hedgehog (Shh)/Gli network in the developing vertebrate Central Nervous System (CNS).
Nombre del Congreso : XXIII Reunión Anual Sociedad Biología Celular de Chile
País: CHILE
Ciudad : pucón
Fecha Inicio : 01/11/2009
Fecha Término : 05/11/2009 Nombre Publicación
Año Vol.:
N°:
Páginas
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Archivo Asociado : Resumen_Pucon-M0_09.pdf
hup.icaIcyt.conicyt.cliinforme_acadrnico/it1de.PhP/IflvCStIgadOr/f4 congresos'descargall 16248771070248/2009 1 10097/
N°: 3
Autor (a)(es/as) : Lois, P.; Martínez, C.; Cornejo, V.; Palma, V.
Título (Idioma original) : Enhanced midbrain neurogenesis in three-dimensional cultures of neurospheres: a functional study with Sonic Hedgehog(Shh)
Nombre del Congreso : Simposio Internacional sobre Investigación en Células Madre.
País: ARGENTINA
Ciudad : Buenos Aires
Fecha Inicio : 12/11/2009
Fecha Término: 14/11/2009
Nombre Publicación Año:
Vol.:
Páginas
Envía documento en papel : no
Archivo Asociado : Resumen_B.A._PL.pdf
hitp:;/evaIcyl.conicyt.cl/inforrne_acadeflh!coiiÉ1dCx.php/lIlVCStIgadOr/f4 congresos/descarga' 11624877/1070248/2009/10101
N°: 4
Autor (a)(es/as) : Milla, L.; Oñate, M.; Cortés, C.; Palma, V.
Título (Idioma original) : Thc multi-functional receptor Neogenini: A new key player in the Sonic Hedgehog (Shh)/Gli network in the embryonic vertebrate brain.
Nombre del Congreso : Simposio Internacional sobre Investigación en Células Madre.
País: ARGENTINA
Ciudad : Buenos Aires
Fecha Inicio : 12111/2009 Fecha Término : 14/1112009 Nombre Publicación
Año:
Vol.:
N°:
Páginas:
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Archivo Asociado: RcsumenBA-VP_09.pdf
1624877/1070248/2009/10104/
5
Autor (a)(es/as) : Martínez, C.; Solís, N.; Cáceres, M.; Bono, MR.; Rodríguez, J.P.; Smith, P.; Palma, V.
Título (Idioma original) : Shh regulates human periodontal ligament stem ccli proliferation Nombre del Congreso : simposio Internacional sobre Investigación en Células Madre.
País: ARGENTINA
Ciudad : Buenos Aires
Fecha Inicio : 12/11/2009
Fecha Término: 14/11/2009
Nombre Publicación Año
Vol.:
Páginas
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Archivo Asociado : Resumen_B.A.,CM.pdf
hitp://evalcyt.conicyt.cl .'inforrne acadernico/index.php"investigador/f4 congresos/descarga/I 16248771070248/2009/10105.'
6
Autor (a)(es/as) : Cortés, C.; Milla, L.; Palma, V.
Título (Idioma original): "SONIC HEDGEEIOG (SHH) REGULATES C-MYC EXPRESSION IN THE DEVELOPING BRAIN: DIRECT OR INDIRECT LINK9"
Nombre del Congreso : 68th Annual Meeting of Society for Developmental Biology
País: ESTADOS UNIDOS DE AMERICA
Ciudad : San Francisco
Fecha Inicio : 22/07/2009 Fecha Término : 27/07/2009 Nombre Publicación
Año:
Vol.:
N°:
Páginas
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Archivo Asociado: CC_SnFco_09.pdf
http. calcytconicyt.cl/inforne ueadernico/indcx.php!investigador/í4 congresos/descurgail 1624877/1070248/2009/101 12.
7
Autor (a)(es/as) : Martínez, C.; Smith, P.; Palma, V.
Título (Idioma original) : Sonic Hcdgehog (Shh) regulates human periodontal ligament steni ceil (HPI.SC) proliferation Nombre del Congreso: EMBO Workshop. Hcdgehog Signaling: From developmental biology to anti-cancer drugs
País: FRANCIA
Ciudad : St. Jean Cap Ferrat
Fecha Inicio : 27/03/2010 Fecha Término : 3 1/03/2010 Nombre Publicación
Año Vol.:
N°:
Páginas
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Archivo Asociado : EMB02010abstract-VP.pdf
htip.'i'alcvi.coiicyl.cl.'iníorrnc aedenio/tndex,phpiinvcsiigador!f4_congresos'descarga'1 16248771070248,2009I01 14'
N°: 8
Autor (a)(es/as) : Reinchisi, G.; Gonzalez, A.; Palma, V.
Título (Idioma original) : Sonic Hedgehog (SHH) modulates EGFR-Dependent proliferation in a subpopulation of neural stem cells during mouse cmbryogenesis
Nombre del Congreso : 7th Annual Mecting of International Soctety for Stem Cdl Research
Pais: ESPANA
Ciudad : Barcelona
Fecha Inicio : 08/07/2009 Fecha Término : 11/07/2009 Nombre Publicación
Año Vol.:
Páginas
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Archivo Asociado : abstractfinalGRü7ø9publ icado.pdf
http://e\alçyt.conlcyt cl,infornic acadel ico/inde.php/invesiigadOr'f4_cor1grCsOs'dCSCargaí 11624877/10702482009 10128
N°: 9
Autor (a)(es/as) : Martínez, C.; Lois, P.; Cornejo, V.H.; Palma, V.
Título (Idioma original) : Sonic Hedgehog/Gli signaling controis differentiation of neural progenitor cells of thc dorsal murine mesencephalon (tectum) in three-dimensional collagen cultures
Nombre del Congreso: The EMBO Meeting 2009
País: HOLANDA
Ciudad: Amsterdam
Fecha Inicio : 29/08/2009 Fecha Término : 01/09/2009 Nombre Publicación
Año Vol.:
Páginas
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Archivo Asociado: EMBO_2009_meeting_VP.pdf
IIiIp/evLlcyt.conicyt.cI/inforn1e acadernico/index.php/investigador/f4congresos/descarga' 16248771070248/2009/102731
10
Autor (a)(es/as) : Martínez, C.; Lois, P.; Cornejo, V. H.; Palma, V.
Título (Idioma original) : La vía de señalización Sonic Hedgehog Shh/Gli modula la diferenciación de células neuroprogenitoras del mesencéfalo dorsal murino en cultivos celulares tridimensionales
Nombre del Congreso : IV congreso de la asociación de estudiantes de biología de Chile
País: CHILE
Ciudad: Santiago
Fecha Inicio : 20/08/2009 Fecha Término: 22/08/2009 Nombre Publicación
Año Vol.:
Páginas
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Archivo Asociado : ponencia_aebch_VictorComejoø8ø9.pdf
huip:.iealcy1.conicyt.cl/infornic academicoiindc php/invesligador/f4_congrcsosídescargail 1624877/1070248,2009/10693.
Autor (a)(es/as) Título (Idioma original) Nombre del Congreso País
Ciudad Fecha Inicio Fecha Término Nombre Publicación Año:
Vol.:
II
Martínez, C. Solis, N.; Cáceres, M.; Rodríguez, iP.; Smith, P.; Palma, V.
Shh regula la proliferación de células troncales del ligamento periodontal
XXII Reunión Anual International Assoeiation for Dental Research IADR División Chile CHILE
Santiago 22/10/2009 24/10/2009
Páginas
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Archivo Asociado : Formulario-Resumen-IADR-2.pdf
hitp:eitIcyiconicytcl/infornie acadcmico/indexphp'tnvcstigztdor/f4 congresosidescargaíl 1624877/1070248/2009/10734
TESIS/MEMORIAS
N°: 1
Título de Tesis : Búsqueda de genes regulados directamente por la vía de señalización Shh/Gli:
Relación con procesos del desarrollo embrionario Nombre y Apellidos del(de la) Alumno(a) : LUIS Milla
Nombre y Apellidos del(de la) Tutor(a) : Dra. Verónica Palma
Título Grado : Doctorado
Institución : Universidad de Chile - Facultad de Medicina
País: CHILE
Ciudad: Santiago
Estado de Tesis : Terminada
Fecha Inicio : 01/03/2007
Fecha Término : 25/03/2009
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Archivo Asociado : tesis lmilla.pdf
htip:f/evaIcyi.conicyi.cIintdme academico.'index.php/invesiigador."f4 tesis memorLasdcscarga/'I 624877/1070248/2009154031
N°: 2
Título de Tesis : Estudio de la función de la via de señalización Shh/Gli en los procesos de proliferación y diferenciación de células del ligamento periodontal humano Nombre y Apellidos del(de la) Alumno(a) : Constanza Martínez
Nombre y Apellidos dcl(de la) Tutor(a) : Constanza Martínez
Título Grado : Doctorado
Institución : Universidad de Chile - Facultad de Ciencias
País: CHILE
Ciudad : santiago
Estado de Tesis : En Ejecución
Fecha Inicio : 02/0312009
Fecha Término:
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Archivo Asociado: RESUMEN TESIS CONSTANZA.pdf
hitp:i!cvaIcyi.conicvtclinforrneacadcmico.'isdexphp!investigador/t4 tesis rnenioriasidescarga/l 1624877/107024812009/54041
3
Título de Tesis : Mecanismos epigenéticos y crecimiento asimétrico en el desarrollo y evolución del esqueleto apendicular de las aves.
Nombre y Apellidos del(de la) Alumno(a) : Joao Botehlo Nombre y Apellidos del(de la) Tutor(a) : Dra. Verónica Palma
Título Grado: Doctorado
Institución : Universidad de Chile - Facultad de Ciencias
País: CHILE
Ciudad : Santiago
Estado de Tesis : En Ejecución
Fecha Inicio : 03/08/2009
Fecha Término
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Archivo Asociado : tesisjoao.pdf
hnp;;/evalcyi,conicyt,ct/informeacademico/indexphp/investigador/f4_tesis niernorias/descargail 1624877 1 1 070248/20095470;
N°: 4
Título de Tesis : Determinación de la relación existente entre la vía de señalización de Sonic hedgehog (Shh)/Gli y el gen relacionado con ciclo celular c-myc.
Nombre y Apellidos del(de la) Alumno(a) : Claudio Cortés Rodríguez Nombre y Apellidos del(de la) Tutor(a) : Dra Verónica Palma
Título Grado : Magister
Institución : Universidad de Chile - Facultad de Ciencias
País: CHILE
Ciudad : Santiago
Estado de Tesis : En Ejecución
Fecha Inicio : 01/0412008
Fecha Término
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Archivo Asociado : tesis_cc.pdf
hitp:!/evaIcyi,conicyi.cI/inforne academico/index.phprinvesiigador!f4 tesis memorias/descarga/l 1624877/1070248/2009/5471'
5
Título de Tesis : Apoptosis iniciada por el factor de dependencia Ptcl. Implicancia funcional in vivo en la formación de la médula espinal en la embriogénesis.
Nombre y Apellidos del(de la) Alumno(a) : Pablo Lois Silva Nombre y Apellidos del(de la) Tutor(a) : Dra. Verónica Palma
Título Grado : Magister
Institución : universidad de Chile - Facultad de Ciencias
I'aís : CHILE
Ciudad : Santiago
Estado de Tesis : En Ejecución
Fecha Inicio : 01/04/2008
Fecha Término:
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Archivo Asociado : tesispl.pdf
littp:"evalcyt,conicyicl/infonne academco/indexphpinsestigador/f4 tesis mernorias/descargaíl 624877/1070248/2009/5472/
N°: 6
Título de Tesis : Caracterización funcional de la interacción entre neogeninal y la vía de señalización de Sonic Fledgehog en el proceso de neurogénesis en la vía retinotectal del pez cebra
Nombre y Apellidos del(de la) Alumno(a) : Maritza Oñate
Nombre y Apellidos del(de la) Tutor(a) Título Grado
Institución País Ciudad Estado de Tesis Fecha Inicio Fecha Término
Dra Verónica Palma Pregrado
universidad de Chile - Facultad de Ciencias CHILE
Santiago En Ejecución 03/08/2009
Envía documento en papel si
Archivo Asociado : tesis maritza o.pdf
http: evaIcyt.conicyt.cI/intrme academico/index.phpiiiivestigador/f4 tesis meniorias!descarga/1 1 62487711 070248/200915473!
ANEXOS
Archivo Asociado : JBC_SubmissionGRetal.pdf
http://evalcyt.conicyt.cL!informe acadernico/index.php/investigador/f5 anexos/descarga/1 1624877/1070248/2009/9359.'
2
Archivo Asociado : Paper_BiolRes.pdf
http:/evaIcyt.conicytcI.'inIornc acadcinico'index.php;'investigador/fS anexos/descarga!l 1624877/1 070248!2009/9360/
3
Archivo Asociado : Sonic_HedgehogjShh)Glisignaling_controls_neuraprogenitor_ce1l_d1viSI0n_inJhe_deVelOPtng_tCCl http.".ev,tleyt.conicytcI/inforrne academico/index.php/inestigador/f5 anexos/descarga/1 1624877' 1070248,2009,9638/
A continuación se detallan los anexos físicos/papel que no se incluyen en el tnforrne en formato PDF.