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LCDNICYT COMIÓN NÇION&L DE INVES11GACIóN CENTFICA Y TECNOLÓC,YA

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LCDNICYT

COMIÓN NÇION&L DE INVES11GACIóN

CENTFICA Y TECNOLÓC,YA GOBIERNO DECHILE

r- - 9 .-

COMISION NACIONAL DE INVESTIGACION CIENCIA Y TECNOLOGIA VERSION OFICIAL

FECHA: 30/03/20 10

PROYECTO REGULAR N°10 T0248

INVESTIGADOR RESPONSI BLE: VERONICA ALEJANDRA PALMA ALVARADO

FONDO NACIONAL 1 E DESARROLLO CIENTIF ZO Y TECNOLOGICO (FONDECYT)

Be iarda Morín 551, Providencia - cas la 297-y, Santiago 21 Telefono: 435 43 50 FAX 365 4435

Email: informes. fondecytQ conicyt.cl

(2)

INFORME FINAL

PROYECTO FONDECYT REGULAR

N° PROYECTO: 1070248 DURACIÓN: 3 años AÑO ETAPA: 2009

TÍTULO PROYECTO: UNA BUSQUEDA SISTEMATICA DE DIANAS PARA SHH/GLI EN EL GENOMA DE VERTEBRADOS: IDENTIFICACION Y CARACTERIZACION DE GENES INVOLUCRADOS EN EL CONTROL DE LA PROLIFERACION DE CELULAS MADRE (NSCS) DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.

DISCIPLINA PRiNCIPAL: BIOLOGIA MOLECULAR GRUPO DE ESTUDIO: BIOLOGIA 3

INVESTIGADOR(A) RESPONSABLE: VERONICA ALEJANDRA PALMA ALVARADO DIRECCIÓN : Las Palmeras 3425, Edificio Milenio, 3er piso

COMUNA: Ñuñoa CIUDAD : Santiago

REGIÓN: METROPOLITANA FONO : 9787221

EMAIL : vpalma@uchile.cl

INFORME

OBJETIVOS

Cumplimiento de los Objetivos planteados en el Proyecto. Recuerde que los objetivos del proyecto no se refieren a listar actividades desarrolladas sino a los objetivos desarrollados

OBJETIVOS CUMPLIMIENTO FUNDAMENTO

1 1.- Obtener nuevos blancos/diana directos de la TOTAL vía de señalización Shh/Gli y demostrar una

conservación evolutiva de los posibles sitios de unión.

2 2.- Caracterizar la regulación que ejerce Shh/Gli TOTAL en genes diana de interés.

3 3.- Describir el efecto de Shh en los procesos TOTAL regulados por ciertos genes candidatos con

particular interés estudiar en la proliferación de NSCs y precursores neuronales embrionarios.

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4 4. Estudiar la posible conservación de la red NO Lamentablemente no fue posible concretar la regulatoria Shh/Gli en relación con el control del visita de la Dra. Sanchez (colaboradora ciclo celular en NSPs adultas de la SVZ. internacional proyecto N° 7080005). Siendo clla la experta para los experimentos de inhibición génica mediante RNA interferente in vivo (inyecciones esterotáxicas) e in vitro (infecciones virales en NSP adultas), el cumplimiento de este último objetivo requería necesariamente de una estadia de ella en laboratorio de IR seguido de un viaje de intercambio de estudiantes. La IR visitó a la Dra Sanchez durante el 2009 y se elaboró un nuevo proyecto de colaboración que se encuentra adjudicado por lo que la investigación se realizará durante los años 2010/2011 con fondos españoles (Programa de Cooperación Interuniversitaria e Investigación Cientifica entre España e Iberoamérica, PCI-N° A/023963/09).

Otro(s) aspecto(s) que Ud. considere importante(s) en la evaluación del cumplimiento de objetivos planteados en la propuesta original o en las modificaciones autorizadas por los Consejos.

Los hallazgos obtenidos durante el presente proyecto han permitido avanzar sustancialmente en el cumplimiento de los objetivos 1 a 3 pero al mismo tiempo han llevado a plantearse preguntas y lineas de investigación nuevas. Se iniciaron colaboraciones con los I)octorcs B. Wainwright (Institute for Molecular Bioscience, University of Queensland, Australia) y J. Olson (Fred Hutchinson Cancer Centcr, University of Washington, USA), conocidos mundialmente por sus estudios sobre la relación de la vía de señalización de Hedgehog(HH)/Oli con el cáncer. Esto motivó un cambio en el colaborador internacional (Dr Wainwright por Dra Sanchez) autorizado por el consejo Fondccyt y permitió viajes de intercambio que se traducen en la generación de un manuscrito a ser enviado durante el 1cr semestre del 2010.

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La auto-renovación celular es resultante de una integración del control proliferativo con la mantención de un estado no diferenciado y se encuentra regulada por una interacción dinámica entre factores de transcripción, control epigenético y señales extrínsecas, tales como Wnt, Sonic Hedgehog (Shh), TGFc, y factor de crecimiento fibroblástico (FGF). en el microambiente o "nicho" en que residen las células troncales y progenitoras del sistema nervioso (NSCs, del inglés neural stem celis). Shh regula la proliferación de las NSCs y una desregulación de esta vía de señalización ha sido relacionada con el crecimiento tumoral.

Este proyecto comprendió el estudio de las funciones de los componentes efectores de la vía de señalización Sonic hedgehog (Shh), los factores de transcripción Gli, en los procesos de neurogénesis durante el desarrollo del Sistema Nervioso Central (SNC). Para ello, se realizó una búsqueda a gran escala en el genoma de vertebrados identificando más de 500 nuevos genes dianas putativos para los factores Gli. Algunos de los genes candidatos, obtenidos por el uso combinado de diferentes metodologías genómicas, se verificaron funcionalmente en cuanto a su relación con Shh, entregando antecedentes insospechados acerca de nuevos nuevas funciones atribuibles esta vía de señalización. Estas funciones no se relacionan únicamente con el desarrollo del Sistema Nervioso Central (SNC), sino que también con la formación de diversos órganos y procesos celulares vitales en el estado adulto.

Nuestros hallazgos permiten entender como la señalización dependiente de ShhlGli es interpretada y como puede modular el comportamiento neuronal, en particular los procesos de proliferación y auto- renovación de las células troncales del SNC en formación. Por otro lado, en particular nuestros resultados obtenidos con el gen neogeninal en cuanto a su función clave en el desarrollo del cerebelo y su implicancia en un cáncer cerebelar (meduloblastoma) permiten apoyar la hipótesis propuesta recientemente de que existe una relación entre plasticidad morfológica en el cerebro y cáncer cerebral manifestada últimamente por la alteración de la expresión de los genes diana clave para el control de la proliferación celular. En este sentido, nuestro estudio proveerá luces tanto en lo que se refiere a la biología básica como a futuras aplicaciones clínicas (generación de nuevas posibles dianas moleculares para la terapéutica de tumores). Este trabajo por tanto resulta fundacional para nuevos estudios, tanto en nuestro laboratorio como en colaboraciones, y en la comunidad científica en general.

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PRODUCTOS ARTÍCULOS

Para trabajos en Prensa! Aceptados/Enviados adjunte copia de carta de aceptación o de recepción.

N°: 1

Autor (a)(es/as) : Bergeron, S.;Milla, L.; Villegas, R.; Shen, M.; Burgess, S.; Allende, M.; Karlstrom, R.;

Palma, V.

Nombre Completo de la Revista : Genomics

Título (Idioma original) : Exprcssion profiling identifies novel Hh/Gli regulated genes in developing zebrafish embryos.

Indexación : ISI

ISSN

Año : 2008

Vol. : 91

N°: 2

Páginas : 165-177

Estado de la publicación a la fecha : Publicada Otras Fuentes de financiamiento, si las hay Mecesup

NIH Fondecyt 1CM P06-0391`

Envía documento en papel : si

Archivo Asociado al artículo : Paper_LMilla.pdf

http:i/evalcyi.corncyi.cIuinfrineacadcrnico'index.phpiinvestigador/f4_articuIos/descargai1 16248771107024812009/8526/

OTRAS PUBLICACIONES

Sin información ingresada.

CONGRESOS

Autor (a)(es/as) : Milla, L.; Ilodar, C.; Burgess S.; Cambiazo, V. Palma, V.

Título (Idioma originali Identification of new direct Sonic Hcdgehog(Shh)/Gli targets obtained by a novel reverse-one-hybrid geni:nic approach

Nombre del Congreso XXIII Reunión Anual Sociedad Biología Celular de Chile

País: CHILE

Ciudad: Pucón

Fecha Inicio : 01/11/2009

Fecha Término : 05111/2009 Nombre Publicación

Año:

Vol.:

(6)

Páginas

Envía documento en papel : si

Archivo Asociado: Pucon_poster_CGC_colab.pdf

http.:'vaIcvt.conicyt.cl/infomic acadernico/index.php/investigador!f4 congresosldescarga'l 162487711 070248i20091 0095:

2

Autor (a)(es/as) : Milla, L.; Oñate, M.; Palma, V.

Titulo (Idioma original) : Neogenin 1: A new key player in thc Sonic Hedgehog (Shh)/Gli network in the developing vertebrate Central Nervous System (CNS).

Nombre del Congreso : XXIII Reunión Anual Sociedad Biología Celular de Chile

País: CHILE

Ciudad : pucón

Fecha Inicio : 01/11/2009

Fecha Término : 05/11/2009 Nombre Publicación

Año Vol.:

N°:

Páginas

Envía documento en papel : si

Archivo Asociado : Resumen_Pucon-M0_09.pdf

hup.icaIcyt.conicyt.cliinforme_acadrnico/it1de.PhP/IflvCStIgadOr/f4 congresos'descargall 16248771070248/2009 1 10097/

N°: 3

Autor (a)(es/as) : Lois, P.; Martínez, C.; Cornejo, V.; Palma, V.

Título (Idioma original) : Enhanced midbrain neurogenesis in three-dimensional cultures of neurospheres: a functional study with Sonic Hedgehog(Shh)

Nombre del Congreso : Simposio Internacional sobre Investigación en Células Madre.

País: ARGENTINA

Ciudad : Buenos Aires

Fecha Inicio : 12/11/2009

Fecha Término: 14/11/2009

Nombre Publicación Año:

Vol.:

Páginas

Envía documento en papel : no

Archivo Asociado : Resumen_B.A._PL.pdf

hitp:;/evaIcyl.conicyt.cl/inforrne_acadeflh!coiiÉ1dCx.php/lIlVCStIgadOr/f4 congresos/descarga' 11624877/1070248/2009/10101

N°: 4

Autor (a)(es/as) : Milla, L.; Oñate, M.; Cortés, C.; Palma, V.

(7)

Título (Idioma original) : Thc multi-functional receptor Neogenini: A new key player in the Sonic Hedgehog (Shh)/Gli network in the embryonic vertebrate brain.

Nombre del Congreso : Simposio Internacional sobre Investigación en Células Madre.

País: ARGENTINA

Ciudad : Buenos Aires

Fecha Inicio : 12111/2009 Fecha Término : 14/1112009 Nombre Publicación

Año:

Vol.:

N°:

Páginas:

Envía documento en papel : si

Archivo Asociado: RcsumenBA-VP_09.pdf

1624877/1070248/2009/10104/

5

Autor (a)(es/as) : Martínez, C.; Solís, N.; Cáceres, M.; Bono, MR.; Rodríguez, J.P.; Smith, P.; Palma, V.

Título (Idioma original) : Shh regulates human periodontal ligament stem ccli proliferation Nombre del Congreso : simposio Internacional sobre Investigación en Células Madre.

País: ARGENTINA

Ciudad : Buenos Aires

Fecha Inicio : 12/11/2009

Fecha Término: 14/11/2009

Nombre Publicación Año

Vol.:

Páginas

Envía documento en papel : si

Archivo Asociado : Resumen_B.A.,CM.pdf

hitp://evalcyt.conicyt.cl .'inforrne acadernico/index.php"investigador/f4 congresos/descarga/I 16248771070248/2009/10105.'

6

Autor (a)(es/as) : Cortés, C.; Milla, L.; Palma, V.

Título (Idioma original): "SONIC HEDGEEIOG (SHH) REGULATES C-MYC EXPRESSION IN THE DEVELOPING BRAIN: DIRECT OR INDIRECT LINK9"

Nombre del Congreso : 68th Annual Meeting of Society for Developmental Biology

País: ESTADOS UNIDOS DE AMERICA

Ciudad : San Francisco

Fecha Inicio : 22/07/2009 Fecha Término : 27/07/2009 Nombre Publicación

Año:

Vol.:

(8)

N°:

Páginas

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Archivo Asociado: CC_SnFco_09.pdf

http. calcytconicyt.cl/inforne ueadernico/indcx.php!investigador/í4 congresos/descurgail 1624877/1070248/2009/101 12.

7

Autor (a)(es/as) : Martínez, C.; Smith, P.; Palma, V.

Título (Idioma original) : Sonic Hcdgehog (Shh) regulates human periodontal ligament steni ceil (HPI.SC) proliferation Nombre del Congreso: EMBO Workshop. Hcdgehog Signaling: From developmental biology to anti-cancer drugs

País: FRANCIA

Ciudad : St. Jean Cap Ferrat

Fecha Inicio : 27/03/2010 Fecha Término : 3 1/03/2010 Nombre Publicación

Año Vol.:

N°:

Páginas

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Archivo Asociado : EMB02010abstract-VP.pdf

htip.'i'alcvi.coiicyl.cl.'iníorrnc aedenio/tndex,phpiinvcsiigador!f4_congresos'descarga'1 16248771070248,2009I01 14'

N°: 8

Autor (a)(es/as) : Reinchisi, G.; Gonzalez, A.; Palma, V.

Título (Idioma original) : Sonic Hedgehog (SHH) modulates EGFR-Dependent proliferation in a subpopulation of neural stem cells during mouse cmbryogenesis

Nombre del Congreso : 7th Annual Mecting of International Soctety for Stem Cdl Research

Pais: ESPANA

Ciudad : Barcelona

Fecha Inicio : 08/07/2009 Fecha Término : 11/07/2009 Nombre Publicación

Año Vol.:

Páginas

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Archivo Asociado : abstractfinalGRü7ø9publ icado.pdf

http://e\alçyt.conlcyt cl,infornic acadel ico/inde.php/invesiigadOr'f4_cor1grCsOs'dCSCargaí 11624877/10702482009 10128

N°: 9

Autor (a)(es/as) : Martínez, C.; Lois, P.; Cornejo, V.H.; Palma, V.

(9)

Título (Idioma original) : Sonic Hedgehog/Gli signaling controis differentiation of neural progenitor cells of thc dorsal murine mesencephalon (tectum) in three-dimensional collagen cultures

Nombre del Congreso: The EMBO Meeting 2009

País: HOLANDA

Ciudad: Amsterdam

Fecha Inicio : 29/08/2009 Fecha Término : 01/09/2009 Nombre Publicación

Año Vol.:

Páginas

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Archivo Asociado: EMBO_2009_meeting_VP.pdf

IIiIp/evLlcyt.conicyt.cI/inforn1e acadernico/index.php/investigador/f4congresos/descarga' 16248771070248/2009/102731

10

Autor (a)(es/as) : Martínez, C.; Lois, P.; Cornejo, V. H.; Palma, V.

Título (Idioma original) : La vía de señalización Sonic Hedgehog Shh/Gli modula la diferenciación de células neuroprogenitoras del mesencéfalo dorsal murino en cultivos celulares tridimensionales

Nombre del Congreso : IV congreso de la asociación de estudiantes de biología de Chile

País: CHILE

Ciudad: Santiago

Fecha Inicio : 20/08/2009 Fecha Término: 22/08/2009 Nombre Publicación

Año Vol.:

Páginas

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Archivo Asociado : ponencia_aebch_VictorComejoø8ø9.pdf

huip:.iealcy1.conicyt.cl/infornic academicoiindc php/invesligador/f4_congrcsosídescargail 1624877/1070248,2009/10693.

Autor (a)(es/as) Título (Idioma original) Nombre del Congreso País

Ciudad Fecha Inicio Fecha Término Nombre Publicación Año:

Vol.:

II

Martínez, C. Solis, N.; Cáceres, M.; Rodríguez, iP.; Smith, P.; Palma, V.

Shh regula la proliferación de células troncales del ligamento periodontal

XXII Reunión Anual International Assoeiation for Dental Research IADR División Chile CHILE

Santiago 22/10/2009 24/10/2009

(10)

Páginas

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Archivo Asociado : Formulario-Resumen-IADR-2.pdf

hitp:eitIcyiconicytcl/infornie acadcmico/indexphp'tnvcstigztdor/f4 congresosidescargaíl 1624877/1070248/2009/10734

TESIS/MEMORIAS

N°: 1

Título de Tesis : Búsqueda de genes regulados directamente por la vía de señalización Shh/Gli:

Relación con procesos del desarrollo embrionario Nombre y Apellidos del(de la) Alumno(a) : LUIS Milla

Nombre y Apellidos del(de la) Tutor(a) : Dra. Verónica Palma

Título Grado : Doctorado

Institución : Universidad de Chile - Facultad de Medicina

País: CHILE

Ciudad: Santiago

Estado de Tesis : Terminada

Fecha Inicio : 01/03/2007

Fecha Término : 25/03/2009

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Archivo Asociado : tesis lmilla.pdf

htip:f/evaIcyi.conicyi.cIintdme academico.'index.php/invesiigador."f4 tesis memorLasdcscarga/'I 624877/1070248/2009154031

N°: 2

Título de Tesis : Estudio de la función de la via de señalización Shh/Gli en los procesos de proliferación y diferenciación de células del ligamento periodontal humano Nombre y Apellidos del(de la) Alumno(a) : Constanza Martínez

Nombre y Apellidos dcl(de la) Tutor(a) : Constanza Martínez

Título Grado : Doctorado

Institución : Universidad de Chile - Facultad de Ciencias

País: CHILE

Ciudad : santiago

Estado de Tesis : En Ejecución

Fecha Inicio : 02/0312009

Fecha Término:

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Archivo Asociado: RESUMEN TESIS CONSTANZA.pdf

hitp:i!cvaIcyi.conicvtclinforrneacadcmico.'isdexphp!investigador/t4 tesis rnenioriasidescarga/l 1624877/107024812009/54041

3

Título de Tesis : Mecanismos epigenéticos y crecimiento asimétrico en el desarrollo y evolución del esqueleto apendicular de las aves.

Nombre y Apellidos del(de la) Alumno(a) : Joao Botehlo Nombre y Apellidos del(de la) Tutor(a) : Dra. Verónica Palma

Título Grado: Doctorado

(11)

Institución : Universidad de Chile - Facultad de Ciencias

País: CHILE

Ciudad : Santiago

Estado de Tesis : En Ejecución

Fecha Inicio : 03/08/2009

Fecha Término

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Archivo Asociado : tesisjoao.pdf

hnp;;/evalcyi,conicyt,ct/informeacademico/indexphp/investigador/f4_tesis niernorias/descargail 1624877 1 1 070248/20095470;

N°: 4

Título de Tesis : Determinación de la relación existente entre la vía de señalización de Sonic hedgehog (Shh)/Gli y el gen relacionado con ciclo celular c-myc.

Nombre y Apellidos del(de la) Alumno(a) : Claudio Cortés Rodríguez Nombre y Apellidos del(de la) Tutor(a) : Dra Verónica Palma

Título Grado : Magister

Institución : Universidad de Chile - Facultad de Ciencias

País: CHILE

Ciudad : Santiago

Estado de Tesis : En Ejecución

Fecha Inicio : 01/0412008

Fecha Término

Envía documento en papel : no

Archivo Asociado : tesis_cc.pdf

hitp:!/evaIcyi,conicyi.cI/inforne academico/index.phprinvesiigador!f4 tesis memorias/descarga/l 1624877/1070248/2009/5471'

5

Título de Tesis : Apoptosis iniciada por el factor de dependencia Ptcl. Implicancia funcional in vivo en la formación de la médula espinal en la embriogénesis.

Nombre y Apellidos del(de la) Alumno(a) : Pablo Lois Silva Nombre y Apellidos del(de la) Tutor(a) : Dra. Verónica Palma

Título Grado : Magister

Institución : universidad de Chile - Facultad de Ciencias

I'aís : CHILE

Ciudad : Santiago

Estado de Tesis : En Ejecución

Fecha Inicio : 01/04/2008

Fecha Término:

Envía documento en papel : no

Archivo Asociado : tesispl.pdf

littp:"evalcyt,conicyicl/infonne academco/indexphpinsestigador/f4 tesis mernorias/descargaíl 624877/1070248/2009/5472/

N°: 6

Título de Tesis : Caracterización funcional de la interacción entre neogeninal y la vía de señalización de Sonic Fledgehog en el proceso de neurogénesis en la vía retinotectal del pez cebra

Nombre y Apellidos del(de la) Alumno(a) : Maritza Oñate

(12)

Nombre y Apellidos del(de la) Tutor(a) Título Grado

Institución País Ciudad Estado de Tesis Fecha Inicio Fecha Término

Dra Verónica Palma Pregrado

universidad de Chile - Facultad de Ciencias CHILE

Santiago En Ejecución 03/08/2009

Envía documento en papel si

Archivo Asociado : tesis maritza o.pdf

http: evaIcyt.conicyt.cI/intrme academico/index.phpiiiivestigador/f4 tesis meniorias!descarga/1 1 62487711 070248/200915473!

ANEXOS

Archivo Asociado : JBC_SubmissionGRetal.pdf

http://evalcyt.conicyt.cL!informe acadernico/index.php/investigador/f5 anexos/descarga/1 1624877/1070248/2009/9359.'

2

Archivo Asociado : Paper_BiolRes.pdf

http:/evaIcyt.conicytcI.'inIornc acadcinico'index.php;'investigador/fS anexos/descarga!l 1624877/1 070248!2009/9360/

3

Archivo Asociado : Sonic_HedgehogjShh)Glisignaling_controls_neuraprogenitor_ce1l_d1viSI0n_inJhe_deVelOPtng_tCCl http.".ev,tleyt.conicytcI/inforrne academico/index.php/inestigador/f5 anexos/descarga/1 1624877' 1070248,2009,9638/

A continuación se detallan los anexos físicos/papel que no se incluyen en el tnforrne en formato PDF.

Referencias

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