CATEDRA DE HEMATOLOGÍA DRA SUSANA M PÉREZ AÑO 2015

(1)

CATEDRA DE HEMATOLOGÍA DRA SUSANA M PÉREZ

AÑO 2015

DISCRASIAS DE CELULAS DISCRASIAS DE CELULAS

PLASMATICAS

(2)

DISCRASIAS DE CELULAS PLASMATICAS :

CARACTERÍSTICAS:

1-PRODUCCIÓN INCONTROLADA DE 1-PRODUCCIÓN INCONTROLADA DE

CÉLULAS QUE HABITUALMENTE

INTERVIENEN EN LA PRODUCCIÓN

DE ANTICUERPOS (CLON LINFOIDE O

DE CELULAS PLASMÁTICAS)

(3)

2- SINTESIS Y SECRECIÓN DE UNA PROTEINA ESTRUCTURALMENTE

HOMOGÉNEA O SUS SUBUNIDADES POLIPEPTÍDICAS CONSTITUYENTES.

3- LA PROTEINA “M” PUEDE

DETECTARSE EN SUERO Y/O EN ORINA EN FORMA DE BANDA

MONOCLONAL.

(4)

Proteína Monoclonal

Proteína homogénea presente en las discrasias de células plasmáticas pueden ser:

• una cadena pesada completa con una cadena liviana IgG, IgA, IgM, IgD, IgE; κκκκ o λλλλ

• cadena liviana κκκκ o λλλλ libres con o sin inmunoglobulinas completas

• fragmentos de cadena pesada

(5)

GMSI (MGUS)

VARIEDADES DE M.M.:

•M.M. Sintomático

•M.M. Osteosclerótico (POEMS)

•Leucemia a células plasmáticas

•Mieloma no secretor

Discrasias de Células

•M.M. Asintomático

VARIANTES PLASM0CITOMAS:

•Plasmocitoma solitario

•Plasmocitoma extramedular

•Plasmacitoma solitarios múltiples

de Células

Plamáticas

(6)

M DE WALDENSTROM

ENFERMEDAD DE LAS CADENAS PESADAS

•CADENA PESADA ALFA

•CADENA PESADA GAMMA

Discrasias

de Células

•CADENA PESADA GAMMA

•CADENA PESADA MU

AMILOIDOSIS PRIMARIA

de Células

Plamáticas

(7)

GAMMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO:

GMSI (Considerada la antesala benigna) del mieloma múltiple)

• REPRESENTA LA MÁS FRECUENTE DE TODAS LAS GAMMAPATÍAS

TODAS LAS GAMMAPATÍAS

MONOCLONALES DETECTADAS EN EL LABORATORIO.

• 3% MAYORES DE 70 AÑOS

• 1% MAYORES DE 50 AÑOS

(8)

GMSI

-Componente “M” en suero menor de 3g/dl.

-Infiltración medular menor del 10 %.

-Sin evidencia de otras enfermedades linfoproliferativas.

-Sin lesión de órgano blanco.

(9)

MIELOMA MÚLTIPLE

El mieloma múltiple es una

neoplasia de células plasmáticas

caracterizada por la proliferación

clonal de células malignas de

estirpe plasmocitoide en el medio

ambiente de la médula ósea,

proteína monoclonal en suero ú

orina y asociación con disfunción

orgánica.

(10)

NUEVA CLASIFICACION

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE MIELOMA MÚLTIPLE.

•CÉLULAS PLASMÁTICAS >Ó = 10 % EN MO O BIOPSIA DE PLASMOCITOMA.

•PROTEÍNA MONOCLONAL EN SUERO U ORINA. En Mieloma no secretor el porcentaje es de 30%, o plasmocitoma en biopsia ósea)

• DISFUNCIÓN ORGÁNICA: SE BASA EN LA PRESENCIA O AUSENCIA DE DAÑO EN ORGANO BLANCO

•DE EXISTIR OTRAS DISFUNCIONES: SÍNDROME DE HIPERVISCOSIDAD, AMILOIDOSIS, INFECCIONES RENALES RECURRENTES ( POR LO MENOS 2 EN 12 MESES)

(11)

• Mieloma asintomático.

• Mieloma sintomático

(12)

LESION EN ORGANO BLANCO

CALCIO SERICO

MAYOR DE 2mg/dl POR ENCIMA DEL VALOR NORMAL

INSUFICIENCIA RENAL

CREATININA > 20 mg/l

ANEMIA LESIONES OSEAS

CRAB

ANEMIA

Hb: 2 g/dl < DEL LIMITE INFERIOR NORMAL O MENOR DE 10 g/dl

LESIONES OSEAS

LESIONES LITICAS U OSTEPOROSIS, CON FRACTURAS POR COM- PRESION (RMN o TAC).

•IMPRONTA DEL MIELOMA MÚLTIPLE ES CRAB

( hypercalcemia, renal insufficiency, anemia and lytic bone lesions.)

(13)

M.M.

FRECUENCIA

• 1% DE LAS NEOPLASIAS (TERCER LUGAR)

• 13 % DE LOS PROCESOS ONCO-

HEMATOLOGICOS .

(14)

• PROMEDIO: 4 CASOS/100.000 HAB/ AÑO (0,1 A 10 CASOS).

• EDAD: ENTRE 50 A 75-80 AÑOS:

PROMEDIO: 65 AÑOS

ENTRE 40 – 50 AÑOS: 10 %

INCIDENCIA M.M.

ENTRE 40 – 50 AÑOS: 10 % MENOR DE 40 AÑOS: 2 %

• SEXO: ALGO MAS FRECUENTE EN

VARONES

(15)

ETIOPATOGENIA

• ORIGEN INCIERTO. ENFERMEDAD DE ORIGEN CLONAL, CON EXPRESIÓN EN UNA CELULA B FENOTIPICAMENTE DE ASPECTO MADURO QUE HAN PASADO POR EL

MADURO QUE HAN PASADO POR EL CENTRO GERMINAL DEL FOLÍCULO LINFOIDE

• SE CREE QUE LA MUTACION ESTARIA A

NIVEL DE UNA CEL PRE B VIRGEN

(16)

ETIOLOGIA

• Causa desconocida

• Estarían implicados factores genéticos

(predisponentes familiares) y factores

ambientales ( exposición antigénica,

radiaciones, tóxicos , medicamentos,

químicos, etc)

(17)

DATOS CLINICOS.

Mieloma sintomático

• Anemia, presente en el 70% de los casos al diagnóstico (relac. con la infiltrac. de MO o con la disf. Renal)

• Lesiones óseas en el 80% y dolor óseo

• Lesiones óseas en el 80% y dolor óseo (50 %). - fracturas patológicas (70%)

• diátesis hemorrágica y/o neuropatías periféricas.

• Disfunción renal relacionada con el

daño tubular 20-30% de los diag.

(18)

INFECCIONES

• Debida a deficiencias en la función inmune celular

• Disminución de los niveles del resto de los Igs séricas

los Igs séricas

• Son más susceptibles a infecciones

graves por bacterias que normalmente son opsonizadas por Ac específicos:

Streptococcus pneumoniae

(19)

HIPERVISCOSIDAD

• Ocurre en el 10% de los pacientes Síntomas asociados :

Alteraciones circulatorias :disfunción cerebral, renal, pulmonar y otros

cerebral, renal, pulmonar y otros órganos.

IgA mayor frecuencia de

hiperviscosidad

(20)

INSUFICIENCIA RENAL

• Muchas veces requiere diálisis

• La causa es: hipercalcemia y el llamado

“riñón del mieloma”.

• Riñón del mieloma: se caracteriza por el

depósito de cilindros compuestos de

cadenas livianas (Bence Jones) en tubos

distales y colectores. (Orina: proteinuria de

BJ - Cilindros hialinos)

(21)

LESIONES LITICAS

múltiples, localizadas en sitios de médula ósea roja, costillas, esternón,

columna, clavículas,

MIELOMA MÚLTIPLE

columna, clavículas,

craneo, epífisis proximales de huesos largos, pelvis, en sacabocados,

redondeadas, líticas sin halo de regeneración

(22)

ENFERMEDAD EXTRAMEDULAR

• Hígado

• Ganglios

• Bazo

• Riñón

• Localizaciones cutáneas o subcutáneas

• Meninges

• Parénquima cerebral

(23)

ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS

• ANEMIA MODERADA VARIABLE.

normocítica-normocrómica.arregenerativa Hb < 10 g/dl. Hematíes en rouleaux.

• GLOB. BLANCOS: 3.000-4000/mm3.

• PLAQ.: 100.000-150.000 plaq/mm3

• ERITROSEDIMENTACION : Elevada.

• F.L.R: Puede haber linfocitosis relativa

(24)

DISTRIBUCION DE LA PROT “M”

TIPOS % TIPOS % IgG 50-55 Biclonal 0,5-3

Cadenas IgA 20-25 Cadenas

livianas 11- 20 IgD 1-2 Ausencia

de “M” <1

IgE raro

(25)

P.E.F

HIPERPROTEINEMIA: 70 % DE LOS CASOS.

PROTEINAS TOTALES:

9- 10 HASTA 15 g/dl.

DISMINUCION DE:

ALBUMINA.

Igs NORMALES

AUMENTO DE PROT “M”

(26)

Proteína M

• PxE

• inmunoelectroforesis con suero polivalente y univalente

• cuantificación de inmunoglobulinas Exámenes para detectarla

• cuantificación de inmunoglobulinas

• electroforesis , inmunoelectroforesis e inmunofijación en orina (cadena liviana)

• proteína de Bence Jones (propiedad

térmica)

(27)

MEDULA OSEA

BIOPSIA ASPIRADO

(28)

Célula normal Célula mielomatosa

Patogénesis del Mieloma Múltiple

*Alteraciones genéticas.

*Interacciones con el microambiente

(29)

Hematology 2003;2003:597-618

Traslocaciones primarias en el gen de Igs

(30)

Mieloma Múltiple

• Cualquier anormalidad cromosómica

detectada en el análisis citogenético

convencional está asociada con peor

pronóstico vs los que tienen caritotipo

normal.

(31)

SUBGRUPOS CITOGENÉTICOS PRONÓSTICOS

• BUEN PRONÓSTICO:

Hiperdiploidía t(11;14)

• MAL PRONÓSTICO:

Hipodiploidía t(4;14)

t(14;16) del13

anomalías del cromososma 1

(32)

HIPERDIPLOIDE: PROGRESIÓN LENTA

MAYOR INTERACCIÓN CON EL MEDIO AMBIENTE=

MAYOR ENFERMEDAD ÓSEA

CRECIMIENTO LENTO

MEJOR PRONÓSTICO Y MAYOR ENFERMEDAD ÓSEA

MIELOMA

HIPODIPLOIDE: PROGRESIÓN RÁPIDA

MENOR INTERACCIÓN

CON EL MEDIO AMBIENTE=

MENOR ENFERMEDAD ÓSEA

PEOR PRONÓSTICO Y MENOR ENFERMEDAD ÓSEA

CRECIMIENTO RAPIDO

(33)

ETIOPATOGENIA

• Las células plasmáticas malignas

tienen rearreglos cromosómicos que

conducen en muchos casos a la

activación de expresión de algunos

genes, algunos de los cuales

codifican para factores de secresión

que pueden modificar el

microambiente del tumor, favorecer

su crecimiento y causar lesiones en

los tejidos que lo circundan.

(34)

INTERACCIÓN CON EL MEDIO AMBIENTE

( Binding of MM cells to BM stem cells (BMSCs) triggers adhesion- and cytokine-mediated MM cell growth, survival, drug resistance, and

migration)

La adhesión al estroma,

induce la secreción de IL6, detiene la diferenciación,

Hematology 2004;2004:503-518

La adhes. Le confiere resistencia a drogas.

diferenciación, promueve la proliferación, detiene el ciclo celular, inhibe la apoptosis y protege de los mec. de

reparación del DNA

(35)

Patogénesis de las lesiones líticas en el Mieloma múltiple.

Las células del mieloma secretan al menos dos

moléculas que modulan el microambiente óseo de manera favorable al

crecimiento del tumor.

Receptor activator of nuclear factor- ^B ligand (RANKL) activa la

formación osteoclástica, conduciendo a la erosión ósea, mientras que el DKK1 inhibe a los osteoblastos que repara las lesiones óseas..

(36)

• CELULA DEL MIELOMA

PRESENTA:

• c Ig (+); CD 38 (+); CD 56 (+);

CD9 (+); CD 4 (+) Y CD 138 (+) .

• Expresan marcadores precoces de B, T y con menor frecuencia los mielomonocíticos:

(CD13; CD14; CD15.)

• Pérdida de CD 19

(37)

FISIOPATOLOGIA DEL MM

INFILTRACION MO PROT. MONOCLONAL Dism.de Igs Norm.

AMILOIDOSIS

LIBERAC.CITOQUINAS ANEMIA

DESTRUCCIÓN ÓSEA

DOLOR ÓSEO NEUROL.

HIPERCALCEMIA.

FALLO RENAL

INFILTRACION MO PROT. MONOCLONAL

INFECCIONES

Dism.de Igs Norm.

CRAB

HIPERVISCOS.

(38)

Mieloma Múltiple

Medulograma:

Células de mieloma: desde anaplásicas a células plasmáticas símiles).

tamaño moderado 15-30 u³, redondas u ovales, núcleo moderado redondo, excéntrico y uno o dos nucléolos, moderado redondo, excéntrico y uno o dos nucléolos, cromatina mas densa que mieloblastos y menos que células plasmáticas maduras, citoplasma basófilo, azul brillante o mas claro.

inclusiones citoplasmáticas hialinas (cuerpos de Russell), (acumulación de gamaglobulina), vacuolas, etc, células en llama.

(39)

CELULAS DEL MIELOMA

(40)

CELULAS DEL MIELOMA

(41)

CELULAS DEL MIELOMA

(42)

CELULAS DEL MIELOMA

(43)

CELULAS DEL MIELOMA

(44)

CELULAS DEL MIELOMA

(45)

CELULAS DEL MIELOMA

(46)

Cluster de plasmoblastos malignos.

Plasmoblastos se caracterizan por una altan ralación N/C, grandes nucleos (>10 µm), cromatina delgada, and la presencia de

nucleolos(>2 µm) (May–Grunwald–Giemsa, x40). Photograph courtesy of R. Garand, Nantes, France.

•

(47)

CELULAS DEL MIELOMA

(48)

CELULAS DEL MIELOMA

(49)

CELULAS DEL MIELOMA

(50)

Mieloma Múltiple

• 2 microglobulina

cadena liviana de los antígenos de

histocompatibilidad clase I HLA-A, B, C; síntesis

controlada por gen en cromosoma 2. Presente en casi todas las células nucleadas, se libera a fluidos

corporales en pequeñas cantidades, filtra por el riñon corporales en pequeñas cantidades, filtra por el riñon y se reabsorbe. En neoplasias aumenta su nivel por el aumento del turnover celular y al daño renal

aumentando su nivel en suero.

Elevado en GMSI y otros síndromes linfoproliferativos.

Útil para pronóstico y respuesta a tratamiento

(51)

INDICE PRONOSTICO INTERNACIONAL (IPI).

• ALBUMINA SERICA.

• BETA 2 MICROGLOBULINA.

CON LOS DATOS DE 11.171 PACIENTES DE AMERICA, ASIA Y EUROPA SE ESTABLECIÓ EL IPI

• BETA 2 MICROGLOBULINA.

(aumenta en relación directa a la masa tumoral)

SE DISCRIMINAN 3 GRUPOS PRONÓSTICOS

(52)

CLASIFICACION SEGUN IPI.

VALOR PRONOSTICO

ESTADIO I

^ßß^ß^ß²²²²µ GLOBULINA < 3,5mg/dlGLOBULINA < 3,5mg/dlGLOBULINA < 3,5mg/dlGLOBULINA < 3,5mg/dl ALBUMINA > 3,5 g/dl ALBUMINA > 3,5 g/dlALBUMINA > 3,5 g/dl

ALBUMINA > 3,5 g/dl

62 MESES

ß ßß

ß µ GLOBULINA:3,5GLOBULINA:3,5GLOBULINA:3,5GLOBULINA:3,5----5,0 mg/dl5,0 mg/dl5,0 mg/dl5,0 mg/dl

ESTADIO II

ß ßß

ß₂₂₂₂µ GLOBULINA:3,5GLOBULINA:3,5GLOBULINA:3,5GLOBULINA:3,5----5,0 mg/dl5,0 mg/dl5,0 mg/dl5,0 mg/dl ALBUMINA

ALBUMINA ALBUMINA

ALBUMINA <<<< 3,5 g/dl3,5 g/dl3,5 g/dl3,5 g/dl

44 MESES

ESTADIO III

^ß^ßß^ß²²²²µ GLOBULINA > 5,5GLOBULINA > 5,5GLOBULINA > 5,5GLOBULINA > 5,5

29 MESES

(53)

EVOLUCION

• SOBREVIDA SIN TRATAMIENTO:

6 MESES.

• SOBREVIDA CON TRATAMIENTO:

3 A 4 AÑOS MÁS.

(54)

TRATAMIENTO M.M.

• QUIMIOTERAPIA TRADICIONAL:

MELFALAN. PREDNISONA

• VAD: VINCRISTINA, ADRIAMICINA Y DEXAMETASONA.

• CDEP: CICLOFOSFAMIDA, CISPLATINO, ETOPOXIDO, METILPREDNISOLONA.

ETOPOXIDO, METILPREDNISOLONA.

• TALIDOMIDA Y/O DEXAMETASONA.

• PREDNISONA SOLA.

• TRASPLANTE AUTOLOGO.

• TRASPLANTE ALOGENICO NO

MIELOABLATICO.(MINITRASPLANTE)

• Bortezomid PRIMERA LINEA

(55)