Tratamiento anticoagulante de la enfermedad tromboembólica venosa en urgencias

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Tratamiento anticoagulante de la enfermedad

tromboembólica venosa en urgencias

S. Juárez Alonso

SERVICIO DEURGENCIAS DELHOSPITALUNIVERSITARIOLAPAZ.

DEPARTAMENTO DEMEDICINA DE LAUNIVERSIDADAUTÓNOMA DEMADRID

Correspondencia: Dr. S. Juárez Alonso. Servicio de Urgencias. Hospital Universitario La Paz. Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid

RESUMEN

Anticoagulant management of venous

thromboembolic disease in the emergency clinic

ABSTRACT

L

os servicios de urgencia hospitalarios (SUH) partici-pan en la prevención y en el tratamiento de la ETEV y de sus complicaciones. El tratamiento anticoagulante (TA) constituye la base de la terapéutica. Contamos para ello con Heparina no fraccionada (HNF) Heparina de Bajo Peso Molecular (HBPM), Anticoagulantes orales (ACO), An-titrombinas y agentes trombolíticos. La HNF, requiere hos-pitalización y control de laboratorio. Su indicación ha que-dado reducida al inicio del tratamiento de determinadas situaciones de TVP o de Embolia Pulmonar (EP) masiva con compromiso hemodinámico. La HBPM ha reemplazado a la HNF en casi todas sus indicaciones en la TVP, la expe-riencia ha demostrado que es, al menos, tan eficaz y segu-ra como la anterior, no requiere controles de labosegu-ratorio, se administra por vía subcutánea una o dos veces al día, tiene menor toxicidad y su tratamiento se puede llevar a cabo en régimen ambulatorio, lo que supone un ahorro considerable de cama de hospitalización y económico. Es el tratamiento de elección en embarazadas con ETEV, por no atravesar la placenta y en otras situaciones clínicas en las que el trata-miento a largo plazo con ACO está contraindicado. También se considera el tratamiento indicado en EP sin compromiso hemodinámico. Existen presentaciones para administración una o dos veces al día en el tratamiento de la TVP y para administración una vez al día en la profilaxis. Las complica-ciones más frecuentes son las hemorrágicas, que se neu-tralizan con sulfato de protamina. La trombopenia y la oste-oporosis son complicaciones comunes para ambas formas de heparina, pero menos frecuentes y menos graves para la HBPM. Los ACO, constituyen el tratamiento a largo plazo de la ETEV. Su administración se inicia simultáneamente con la HBPM hasta que se alcanza un INR entre 2-3. Re-quiere controles de laboratorio. Las Antitrombinas son tra-tamientos alternativos, para pacientes en los que está con-traindicada la utilización de heparina. La trombolisis en la ETEV sólo está indicada en situaciones hemodinámicamen-te inestables de EP o trombosis iliofemoral.

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INTRODUCCIÓN

Tanto el diagnóstico, el tratamiento como la prevención de la Enfermedad Tromboembólica Venosa (ETEV) y sus complicaciones están presentes en el quehacer diario de los Servicios de Urgencia Hospitalarios (SUH). Estos constituyen una de las puertas de entrada al sistema sanitario, bien direc-tamente, bien dirigidos desde centros de Atención Primaria (AP) o Atención Especializada (AE) para su diagnóstico y tra-tamiento con carácter urgente1.

La disponibilidad en los SUH de recursos incruentos o minímamente invasivos, seguros para el diagnóstico de la ETEV, así como la incorporación al tratamiento de un grupo nuevo de fármacos, las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), que sin necesidad de control nos aseguran eficacia terapéutica desde el momento mismo de la sospecha diagnós-tica, ha supuesto un avance muy importante en el manejo de este proceso2,3. Su incorporación, no sólo ha mejorado la

efi-cacia terapéutica sino que permite además el tratamiento am-bulante del paciente. Esto supone, no sólo una mejora de la calidad terapéutica percibida por el enfermo, sino además un ahorro de camas de hospitalización, que probablemente, en este momento, es el bien más caro y escaso del sistema sani-tario público4-9.

El tratamiento de la ETEV desde los SUH, debe hacerse de forma estandarizada o protocolizada. La pauta terapéuti-ca de HBPM asociada o no a Acenocumarol o Warfarina suele constituir el tratamiento farmacológico para la mayor parte de estos pacientes. Existen determinadas situaciones en el tratamiento de la ETEV en las que persiste todavía la indicación de heparina intravenosa no fraccionada (HNF). Forman parte además del arsenal terapéutico de la ETEV la terapia trombolítica, las antitrombinas y determinadas indi-caciones quirúrgicas como filtro de cava, embolectomía y otras9,10.

También dentro del manejo terapéutico de la ETEV, los SUH constituyen casi siempre el lugar común de enfrentarse a las complicaciones de estos procesos y su tratamiento, ya "por defecto" retrombosis o EP ya "por exceso o descontrol", -síndromes hemorrágicos- por intolerancia (toxicidad o incom-patibilidad con otros procesos o tratamientos) o por otras ra-zones ajenas a la terapéutica10-12.

La prevención de la ETEV también está presente en los SUH. En ellos se asiste diariamente a numerosos pacientes portadores de factores de riesgo en los cuales el médico de ur-gencias debe plantearse la necesidad de iniciar tratamiento profiláctico de la ETEV, tanto si el enfermo ingresa como si vuelve a su domicilio, residencia, etc. En todos el papel profi-láctico de las HBPM es decisivo.

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DE ETEV

EN LOS SUH

Los objetivos terapéuticos que el médico de urgencia per-sigue en la ETEV son:

- mejorar la sintomatología

- evitar la progresión de la enfermedad

- prevenir la EP si no hay evidencia de su existencia - tratar la EP si sospechamos o confirmamos su existencia - prevenir la recurrencia de la enfermedad

- prevenir el síndrome postrombótico

(Los dos últimos no siempre son función del médico de urgencia).

Para conseguirlos, el médico de urgencia deberá tomar la decisión terapéutica que debe incluir: el destino del paciente (hospitalario o extrahospitalario), y el tratamiento que incluirá ordenes higienicodietéticas (posición en la cama, elevación de miembros, medias de compresión gradual ascendente, etc) y el tratamiento con anticoagulantes (TA), como elemento más importante de la terapéutica, y entre los que se encuentra la heparina (HNF o HBPM), los anticoagulantes orales (ACO), más raramente otros como antitrombinas y fibrinolíticos. Ex-cepcionalmente se planteará la indicación de tratamientos qui-rúrgicos8-10,13.

TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE

El tratamiento anticoagulante constituye el elemento más importante de la terapéutica de la ETEV. En el momento ac-tual disponemos de los siguientes fármacos:

- Heparina no fraccionada (HPN).

- Heparina de bajo peso molecular (HBPM). - Anticoagulantes orales (ACO) Acenocumarol.

- Antitrombinas: desinudina, hirulog, lepidurina y argatrobán. - Agentes trombolíticos: rt-PA, Estreptokinasa o Urokinasa. Nos detendremos especialmente en las HBPM y en los ACO que constituyen la rutina terapéutica actual para casi to-dos los enfermos portadores de ETEV. No obstante, la impor-tancia histórica en este proceso de la HNF merece que nos de-tengamos en lo que significa y, sobre todo, lo que ha significado desde el punto de vista clínico en la terapéutica de estos procesos9,10.

La heparina no fraccionada (HNF)

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farmaco-lógica se produce porque su presencia induce la actuación de la antitrombina III, que inhibe rápidamente la trombina, además de los factores Xa, IXa, XIa y XIIa, libera un factor tisular inhibidor que actúa sobre proteinas plaquetarias, célu-las endoteliales, leucocitos, suprime la función plaquetaria y aumenta la permeabilidad vascular . Requiere control analíti-co mediante la determinación de tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), cuyo rango terapéutico debe mante-nerse entre 1,5–2,3 del control. Por lo general, en la ETVE se administra mediante un bolo i.v inicial de 5.000 U.I., se-guida de infusión continua i.v. comenzando con 20.000 U.I. (1.680 U/h) en 500 ml. de dextrosa o suero salino para una dosis en 24 h. de 30-40.000 U. Si no se dispone de bomba de infusión puede ser util la administración i.v cada cuatro horas2,9,10. Habitualmente el primer o segundo día de trata-miento con HNF se inicia la ACO hasta un INR de entre 2-3, momento en que se suspende el tratamiento de HNF. Este tratamiento requiere hospitalización de al menos una sema-na, con rigurosos controles de laboratorio TTPa y recuento de plaquetas. El efecto adverso agudo más importante del tratamiento con HNF es el de la aparición de hemorragias. La neutralización del efecto farmacológico de la HNF lo conseguimos con la administración intravenosa de sulfato de protamina a dosis de 1 mg de protamina por cada mg de HNF (equivalente a 100 U. de HNF). A medida que trascu-rre el tiempo la dosis de protamina debe disminuirse progre-sivamente10-12. Las indicaciones en la ETEV se van limitando con el tiempo. La mayor parte de los autores consideran su utilización por parte del médico de urgencia de forma abso-luta ante la sospecha de EP masiva, con compromiso hemo-dinámico y grave riesgo inmediato para la vida del paciente, como tratamiento de mantenimiento después de realizar trombolisis en un TEP masivo8,9,13,14.

Heparinas de bajo peso molecular (HBPM)

Generalidades

Las HBPM proceden de la heparina convencional de la que se obtienen fracciones de menor peso molecular mediante diversas técnicas. Su mecanismo de acción es semejante a la HNF, es decir, anti Xa y anti IIa, con predominio del primero de ellos. En el momento actual las HBPM han desplazado en casi todas las indicaciones a la HNF debido a la seguridad te-rapéutica, comodidad en la forma de administración (subcutá-nea) y mejora de la calidad percibida por el paciente, en cuan-to que previene o acorta la hospitalización, evita el mantenimiento de la vía venosa y no precisa de controles de

laboratorio. Además de las razones aducidas, para los clínicos en general, entre los que se encuentran los médicos de urgen-cia, la disponibilidad de las HBPM ha supuesto una gran ven-taja para el manejo tanto profiláctico como terapéutico de la ETEV1-3,8,9,14-16.

Todos los pacientes que frecuentan las urgencias hospita-larias con factores de riesgo de ETEV que permanecen duran-te horas o días encamados en la urgencia hospitalaria o que son hospitalizados, son candidatos a recibir tratamiento con HBPM a dosis profiláctica, por lo menos hasta su moviliza-ción17. La experiencia nos permite afirmar que más del 50%

de los pacientes encamados en los servicios de urgencia hos-pitalario cumplirían criterios para recibir este tratamiento.

El segundo gran grupo objeto de tratamiento con HBPM a dosis terapéuticas son aquellos pacientes en los que existe una ETEV bien como motivo de consulta o como complicación o asociación con otro proceso patológico (enfermos con cáncer, inmovilizaciones prolongadas etc). Constituye el tratamiento de elección de la ETEV durante el embarazo, al no atravesar la barrera placentaria9,10,14,18,19.

Presentaciones de las HBPM:

Cada día la literatura y la industria farmacéutica nos in-forman de nuevas presentaciones por lo que cualquier descrip-ción quedará obsoleta en un tiempo razonablemente breve. En nuestro medio consideramos de eficacia y seguridad probada cuatro formas de HBPM (Enoxaparina, Dalteparina, Nadropa-rina y TinzapaNadropa-rina) cuyas presentaciones, dosis e indicaciones de utilización se recogen en la (Tabla 1). Estudios comparati-vos llevados a cabo entre las HBPM y la HNF ponen de ma-nifiesto las distintas características bioquímicas y farmacoló-gicas de todas ellas, debiendo considerarse cada una como medicamentos diferentes, su dosificación óptima y perfil de seguridad y eficacia difiere de una a otra por lo que no deben intercambiarse. No hemos encontrado estudios comparativos de unas HBPM con otras, sí en cambio abundan las publica-ciones que comparan estas con la HNF así como diferentes pautas de administración para una misma forma de HBPM tanto en la profilaxis, como en el tratamiento de la ETEV (Ta-bla 2)8,14,20.

Dosificación de la HBPM:

Prácticamente todas la publicaciones están de acuerdo en una única dosis diaria en la profilaxis de la ETEV17,21-24.

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HBPM descritas anteriormente. En todas ellas se considera suficiente una sola administración cada 24 horas, ajustadas se-gún peso del paciente, con los límites de no rebasar determi-nadas dosis diarias. Esta opción, de una sola administración cada 24 horas facilita al médico de urgencia la posibilidad del tratamiento extrahospitalario, cuyas ventajas serán objeto de próximas consideraciones8,25,26.

Precauciones y complicaciones del tratamiento con HBPM El médico de urgencia debe conocer que la heparina pue-de inhibir la secreción pue-de aldosterona, en pue-determinadas situa-ciones clínicas de algunos pacientes frecuentadores de SU, diabéticos, pacientes con insuficiencia renal crónica, situacio-nes de acidosis metabólica, consumidores IECA. La presencia de hipercaliemia en estos pacientes exige monitorizar este pa-rámetro, si administramos HBPM27.

Debe reconsiderarse e individualizarse el tratamiento en pacientes con insuficiencia renal, HTA, úlcera gastroduodenal, o enfermedad vascular de coroides o retina y en pacientes con intervenciones quirúrgicas recientes de SNC o del ojo27.

Si un paciente en urgencia precisa la realización de una pun-ción lumbar además de tratamiento con HBPM, la primera debe preceder al segundo. Si este tratamiento ya se ha instaurado debe reconsiderarse esta exploración y obviarse, si es posible27.

La aparición de hemorragias y o de síntomas de focalidad o deterioro neurológico en pacientes en tratamiento con HBPM debe obligarnos a suprimir e incluso a neutralizar el tratamiento prescrito hasta conocer la causa9-12,14,26.

La neutralización en situaciones de hemorragia por sobre-dosificación debe hacerse con sulfato de protamina en la pro-porción de 1 mg de protamina por cada 100 U.I. de HBPM.

No obstante esta neutralización en estos casos no es total, sino que permanece una actividad antiX de alrededor del 30% a diferencia de lo que ocurre con la HNF10-12.

La trombopenia es una de las complicaciones conocidas del tratamiento con heparina, se sabe que con HNF esta com-plicación ocurre en un 1-2% de pacientes, por efecto directo de la heparina, es moderada y generalmente sin consecuencias. No obstante, en aproximadamente un 0,1-0,2% ocurre una trombocitopenia inducida inmunológicamente por heparina por la generación de un anticuerpo frente a un complejo de HNF con el factor plaquetario 4 (FP-4), estos complejos heparina-FP-4 se pueden unir al receptor Fc plaquetario y dar lugar a activación y aglutinación de las plaquetas y trombosis arteria-les. Este diagnóstico contraindica la utilización de HBPM, por lo que no puede utilizarse en estos casos que constituirían una indicación de heparinoides3,9,10,28.

Cuando se administra durante más de un mes HNF se puede producir osteoporosis. Esta complicación es mucho me-nos frecuente con la HBPM. Publicaciones al respecto consi-deran que esta complicación que aparece en un 17,6% para la HNF desciende a 2,6% para la HBPM3,9,10.

Contraindicaciones del tratamiento con HBPM en la ETEV desde los servicios de urgencia:

Las HBPM son medicamentos anticoagulantes por lo que su primera contraindicación es la existencia de enfermedades hemorrágicas concomitantes con la ETEV (diátesis hemorrá-gicas, ulcus, ictus hemorrágico, hematuria, etc). También está contraindicada en caso de trombopenia o antecedente de trom-bopenia previa inducida por heparina y en pacientes con hi-persensibilidad conocida a la heparina.

TABLA 1. HBPM para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica

Presentaciones para administración cada 12 horas

N. Genérico Dosis para 60 kg Dosis para 70 kg Dosis para 80 kg Dosis para 90 kg o más

Enoxaparina 6000 U.I. = 0,6 ml 8000 U.I. = 0,8 ml 10000 U.I. = 1 ml

Dalteparina 5000 U.I. = 0,2 ml 7500 U.I. = 0,3 ml 10000 U.I. = 0,4 ml

Nadroparina 5400 U.I. = 0,6 ml 6300 U.I. = 0,7 ml 7200 U.I. = 0,8 ml 8100 U.I. = 0,8 ml

Presentaciones para administración cada 24 horas

Enoxaparina 9000 U.I. = 0,6 ml 12000 U.I. = 0,8 ml 150000 U.I. = 1 ml

Dalteparina 10000 U.I. = 0,4 ml 12500 U.I. = 0,5 ml 15000 U.I. = 0,6 ml 18000 U.I. = 0,72 ml

Nadroparina 11400 U.I. = 0,6 ml 15200 U.I. = 0,8 ml 19000 U.I. = 1 ml

Tinzaparina 10000 U.I. = 0,25 ml 20000 U.I. = 0,5 ml

PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA Presentaciones para administración cada 24 horas

Enoxaparina cálculo en función del riesgo: riesgo moderado: 2000 U.I. = 0,2 ml. Alto riesgo: 4000 U.I. = 0,4 ml

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El médico de urgencia se encuentra en muchas ocasiones con procesos concomitantes con ETEV en los que es necesa-rio establecer un balance riesgo/beneficio de la utilización de HBPM. Deberá contar en estos casos con otros especialistas. La edad avanzada no constituye un factor de contraindicación, pero, cada situación debe individualizarse2,3,9,10.

Tiempo de mantenimiento de la HBPM y TA con ACO: Por lo general, el médico de urgencia suele ser el que ini-cia, pero no mantiene, el TA profiláctico o terapéutico con

HBPM para tratar o prevenir la ETEV. En determinados casos pauta el tiempo de mantenimiento de HBPM al asociarlo des-de el principio a ACO, en aquellos pacientes que des-desdes-de la ur-gencia son remitidos a su domicilio sin hospitalización. Como regla general, el tratamiento de una ETEV aguda, aún cuando sea tratado en régimen ambulante, debe mantener el trata-miento con HBPM a dosis terapéuticas de una sola adminis-tración diaria, durante un mínimo de cinco días, los controles llevados a cabo por el laboratorio de hemostasia indicarán a partir de ese quinto día la retirada de la HBPM, si el INR se encuentra en rango terapéutico (entre 2-3). El tiempo de man-tenimiento de este tratamiento a largo plazo no es cometido del médico de urgencia, sino del médico de AP o del especia-lista que asuma el seguimiento del paciente. Ocurre, sin em-bargo, que por la urgencia hospitalaria pasan a diario pacien-tes en tratamiento de una ETEV, anticoagulados con HBPM o con ACO, bien por complicación. El médico de urgencia debe conocer los criterios actuales sobre el tiempo de mantenimien-to de TA en pacientes con ETEV, esmantenimien-tos criterios se resumen en la tabla 42,8,9,30.

Consideraciones respecto al tratamiento en regimen domiciliario de pacientes con ETEV

A partir de 1996, de los trabajos publicados por Levine y por Koopman, y posteriormente por otros autores, pusieron de manifiesto que la administración cómoda y sencilla de la HBPM por vía subcutánea, fácilmente autoadministrada por el propio paciente, con igual eficacia y seguridad, sin necesidad de controles analíticos inmediatos y con menor toxicidad que la HNF pone en manos del médico de urgencia un arma tera-péutica que tiene la gran ventaja para el paciente y para el

sis-Referencia Tratamiento TE recurrente Hemograma grave Mortalidad

Hull et al. (1992) Tinzaparina 6/213 (2,8%) 1/213 10/213 (4,7)

HNF 15/219 (6,8) 11/219 21/219 (0,6)

Prandoni et al. (1992) Nadroparina 6/85 (6,1) 1/85 (1,2) 6/85 (7,1)

HNF 12/85 (14,1) 3/85 (3,8) 12/85 (14,1)

Lopaciuk et al. (1992) Nadroparina 0/74 0/74 0/74

HNF 3/72 (4,2) 1/72 (1,4) 1/72 (1,4)

Simonneau et al (1993) Enoxaparina 0/67 0/67 3/67

HNF 0/67 0/67 2/67 (3,0)

Lindmarker et al. (1994) Dalteparina 5/101 (5,0) 1/101 (1,0) 2/101 (2,0)

HNF 3/103 (2,9) 0/103 3/103 (2,9)

Simonneau et al. (1997) Tinzaparina 5/304 (1,9) 3/304 (3,9) 12/304 (3,9)

HNF 6/308 (1,9) 5/308 (1,6) 14/308 (4,5)

Decousus et al. (1998) Enoxaparina 10/195 (5,1) 7/195 (3,6) 10/195 (5,1)

HNF 12/205 (5,0) 8/205 (3,9) 15/205 (7,3)

TABLA 2. Ensayos randomizados de HBPM versus HNF en el medio hospitalario en el tratamiento de la TVP o TEP agudo: resultados de seguimiento a largo plazo10

TABLA 3. Guía para el TA con HBPM en la ETEV8

– Disponer de datos analíticos basales (APTT, INR y Hemograma) – No existencia de contraindicación de anticoagulación. – Considerar el inicio con 5.000 U. IV de HNF o de HBPM. – Dar HBPM (Dalteparina, Enoxaparina**, Nadroparina***,

Tinzapa-rina****.

– Comenzar ACO (Acenocumarol) el día 1 con 4 mg ajustando la dosis a partir del día 3.º según INR.

– Realizar un recuento de plaquetas entre el día 3 y 5. – Suprimir el Tratamiento de HBPM después de al menos 4 ó 5

días de la terapia combinada cuando el INR sea > a 2. – Mantener la ACO al menos durante 3 meses con un INR entre

2,5 y 3.

* Dalteparina 200 anti-Xa IU/Kg/d./ sc. La dosis única no debe ex-ceder de 18.000 U.I.

** Enoxaparina 1 mg/kg/12 h sc. o 1,5 mg/kg/d. Sc. La dosis única no debe exceder de 180 mg.

*** Nadroparina 171 anti-Xa IU/kg/sc./d. La dosis única no debe sobrepasar los 17.100 I.U.

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tema sanitario del ahorro de la hospitalización31,32. Desde el servicio de urgencia, una vez confirmado el diagnóstico de TVP puede iniciarse el tratamiento mediante la administración desde el día primero de HBPM y de Acenocumarol con las medidas higienicoposturales. La ACO sí exige controles de laboratorio a partir del tercer o cuarto día para mantener un INR entre 2-3 y retirar en ese momento la HBPM. En nuestro medio, esta práctica ya es un hecho en muchos hospitales, pe-ro requiere un esfuerzo de coordinación con AP para que sean los médicos de cabecera quienes asuman el seguimiento de estos pacientes. Existe además un grupo de TVP de localiza-ción distal, que con tratamiento exclusivo de HBPM y control ecográfico entre los día siete a catorce, si se confirma la no progresión de la TVP, pueden seguir sin tratamiento anticoa-gulante. Además de las ventajas cualitativas descritas del tra-tamiento domiciliario, para el paciente y para el sistema, en nuestro medio se ha estimado en unos 2.100 euros (350.000 pts) el ahorro económico por paciente4,6,7,33.

La posibilidad de realizar el tratamiento en el domicilio del paciente con ETEV y de que sea el propio paciente (auto-medicación) o un familiar quien le administre la dosis diaria, generalmente única, exige, por parte del médico de urgencia que diagnostica y pauta este tratamiento lo siguiente:

- Tener la certeza de que el paciente comprende la impor-tancia del tratamiento y su forma de administración.

- Instruir breve pero suficientemente al paciente sobre su enfermedad y posibles complicaciones (hemorragias o sínto-mas de EP).

- Informarle de la forma de contacto inmediato con servi-cios de emergencia.

- Que puede ser seguido de forma regular por su médico de AP.

- Requerir del paciente la firma mediante "consentimiento informado" de que accede a dicho tratamiento ambulatorio y que ha recibido las instrucciones oportunas. (Este último re-quisito no es necesario si el paciente ingresa durante uno o dos días en el hospital y es dado de alta posteriormente).

- Los criterios de inclusión y exclusión para el tratamiento inicial domiciliario se recogen en la Tabla 5.

Tratamiento del EP con HBPM

Muchos autores siguen considerando la HNF el tratamien-to de elección para los TEP, pero las HBPM se han mostrado al menos tan eficaces como la HNF, existiendo dos estudios amplios, multicéntricos, que ponen de manifiesto que en si-tuaciones hemodinámicamente estables la HBPM es al menos tan efectiva y segura como la HNF (Tabla 6)34-37.

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO DE LA

ETEV CON HBPM (PREVENCIÓN SECUNDARIA)

Aún cuando el tratamiento de elección para mantener a largo plazo a los pacientes con ETEV debe ser con ACO, de-terminados pacientes en los que este tratamiento puede estar contraindicado por alto riesgo de hemorragias o por imposibi-lidad de realizar controles de laboratorio, la HBPM es una al-ternativa a la ACO34,39-41.

Las características clínicas de las HBPM podemos verlas resumidas en la tabla 7.

Comparación de la HNF versus HBPM

La literatura médica se ha esforzado en demostrar me-diante numerosísimas publicaciones que la HBPM en el trata-miento de la ETEV tiene ventajas terapéuticas sobre el pro-pio proceso, permite un correcto control de la enfermedad con una sola administración diaria gracias a su alta biodispo-nibilidad, evita o reduce la hospitalización del paciente con la consiguiente mejora de calidad de vida del enfermo, per-mite la automedicación y ahorro de cama hospitalaria, induce menor morbilidad (hemorragias, trombopenia, osteoporosis). Numerosos estudios comparativos demuestran que las HBPM inducen mayor reducción y menor extensión del trombo, con disminución del número de recurrencias, menor mortalidad, y menor número de complicaciones hemorrágicas mayores42-48. En la ETEV (Tabla 8) 5- 7 días de HBPM tienen el siguiente efecto terapéutico, al compararlas con la HNF:

• Previene el crecimiento del trombo: con HBPM fue de un 6% vs 12% para la HNF (p<0,001).

TABLA 4. Duración del tratamiento en los pacientes con ETEV

– HBPM entre 7 y 15 días para TVP distales sin progresión proxi-mal de la trombosis.

– De 6 a 12 semanas para TVP distales con progresión inicial de la trombosis.

– Más de tres meses para pacientes con TVP proximal, sin EP. – Seis meses para pacientes con EP, trombosis proximal idiopática

o trombosis recurrente (retrombosis).

– Indefinido en pacientes con más de un episodios de trombosis idiopática, EP, ETEV como complicación de: enfermedad malig-na, mutaciones genéticas tipo FV de Leiden, síndrome antifosfo-lípido, déficits de antitrombina, proteina C o proteina S.

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• Reduce su tamaño un 64% más que la HNF (p< 0,001). • Menor número de recurrencias: 2,7 HBPM vs 7% con HNF. • Mayor seguridad: hemorragias graves 0,9% HBPM vs 3,2% NHF.

• La mortalidad a largo plazo es de 4,3% HBPM vs 8,1% HNF.

• La inyección sc. 2 veces al día sin control de laboratorio es tan eficaz como la HNF que requiere ingreso y control de laboratorio.

• La HBPM es segura y efectiva en el EP.

• Un estudio randomizado de 912 EP, mostró igual morta-lidad (2,9 y 3,0).

• Con idénticos resultados el tratamiento ambulante que ingresado.

• La HBPM sc. una vez al día, como profilaxis se ha comparado con warfarina en el tratamiento a largo plazo. La conclusión es que la HBPM parece una alternativa razo-nable al tratamiento de warfarina o acenocumarol, con me-nor riesgo de hemorragia y sin necesidad de controles. A largo plazo, el riesgo de osteoporosis es menor que con la HNF34,39-41.

Anticoagulantes orales (ACO)

Existen dos grupos químicos de ACO: derivados de 4-hi-droxicumarínicos (warfarina, acenocumarol) y derivados inda-nedionas (fenindiona). Los derivados cumarínicos son los fár-macos de elección en la ETEV porque se asocian con menos efectos adversos.

Son antagonistas de la vitamina K, inhibiendo la acción de los factores vitamin K dependientes II, VII, IX y X, así co-mo las proteínas anticoagulantes C y S. Su administración en la ETEV se inicia el primero o segundo día solapándose con el comienzo del tratamiento con heparina, su acción no se po-ne de manifiesto hasta 36-72 h. y su rango terapéutico no se suele alcanzar hasta cuatro o cinco días después de iniciar la administración. La dosis respuesta es variable de unos indivi-duos a otros, lo que exige un control individualizado, expresa-do de acuerexpresa-do a un índice internacional aceptaexpresa-do como INR (international normalized ratio) que para el tratamiento de la ETEV debe encontrarse en un rango entre 2 – 3.

La duración de la ACO en la ETEV debe ser:

La ACO con un valor entre 2-3 de INR ha demostrado CRITERIOS DE INCLUSIÓN

– Paciente sin afectación del estado general. – Bajo riesgo de hemorragias.

– Garantía de correcta administración de HBPM. – Garantía de monitorización de ACO. – Adecuado sistema de vigilancia médica.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Absolutos

– Evidencia de EP o trombosis de cava. – Flegmasía alba o cerulea dolens. – Insuficiencia cardíaca, respiratoria o renal. – Asociación a otros procesos graves. – Cirugía reciente.

Relativos – Embarazo. – Edad avanzada.

– Estados de hipercogulabilidad conocidos. TABLA 5. Tratamiento inicial domiciliario de la trombosis venosa profunda

Estudio COLUMBUS (35) Estudio Simonneau (47)

HBPM HNF HBPM HNF

(n=510) (n=511) (n=304) (n=308)

Recurrencia de ETEV 27 (5,3%) 25 (4,9%) 5 (1,6%) 6 (1,9%)

Hemorragias importantes 16 (3,1%) 12 (2,3%) 6 (2,0%) 8 (2,6%)

Mortalidad 36 (7,1%) 39 (7,6%) 12 (3,9%) 14 (4,5%)

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que reduce el riesgo de ETEV en más del 90%. La duración óptima permanece indeterminada, recomendándose las que se indican en la Tabla 48-10,49,50.

Contraindicaciones de los ACO: Absolutas:

- Durante el embarazo.

- Lesiones con hemorragia activa (HDA, rectorragia, etc). - En pacientes de edad avanzada, con dificultades para los controles, restricciones en la dieta o sometidos a multimedicación. - Pacientes sometidos a cirugía del SNC o cirugía ocular. - Hipertensión descontrolada.

- Trastornos hemostáticos congénitos o adquiridos. Relativas:

- Úlcera péptica. - Varices esofágicas.

- Hepatopatía o nefropatía grave.

- En pacientes con cáncer esta contraindicación se debe indi-vidualizar.

- Lesiones potencialmente sangrantes a nivel gástrico, pul-monar, genitourinario.

- Inaccesibilidad a los controles de laboratorio.

- Incapacidad para entender y cooperar el paciente y sus fa-miliares en este tratamiento.

Efectos adversos de la ACO:

- Hemorragias (particularmente en cirugía o trauma, úlce-ra péptica) o por sobredosificación.

- Necrosis de la piel, complicación rara, pero grave, re-quiere retirar el tratamiento. Ocurre entre 3 y 10 días de co-menzado el tratamiento, su mecanismos de producción es el de un trombosis microvascular, asociada a una disminución de proteína C, o déficit congénito de proteína C.

- El médico que controla a un paciente en tratamiento con ACO debe advertirle de la necesidad de consultar la aso-ciación de cualquier otro medicamento, puesto que existen numerosos fármacos que interfieren con esta medicación, bien en el sentido de potenciar como de inhibir su acción far-macológica anticoagulante8,10,38.

Para llevar a cabo un TA extrahospitalario es necesario que se cumplan unas condiciones mínimas que se expresan en la Tabla 513.

Antitrombinas

Como hemos visto a lo largo de la revisión, las heparinas (HNF y HBPM) actúan potenciado la acción inhibidora de la ATIII, cuyo múltiple mecanismo de acción puede dificultar la respuesta, con el correspondiente riesgo hemorrágico. Además el complejo heparina-antitrombina es incapaz de inactivar la trombina unida a la fibrina. También constituye otra limita-ción de la heparina su propensión a unirse a proteínas plas-máticas o liberadas de las plaquetas activadas o de las cé-TABLA 7. Características clínicas de la HBPM

• Por su biodisponibilidad se puede administrar una sola vez al día (algunos autores prefieren dos) por vía subcutanea, lo que permite su utilización extrahospitalaria desde el Servicio de Urgencias.

• Respuesta antitrombótica predecible, basada en peso corpo-ral, permitiendo tratamiento sin monitorización de laboratorio • Menor riesgo hemorrágico por su acción sobre factor Xa y

su resistencia a inhibir el factor plaquetario IV y menor efecto sobre la permeabilidad vascular.

• Induce menos veces trombopenia y cuando la induce es me-nos grave que la HNF.

• No atraviesa la placenta, es tratamiento seguro para embara-zadas.

• Existen reacciones cruzadas de la HBPM respecto a la HNF en cuanto a la producción de trombopenia inmunológicamen-te inducida, por lo que no puede utilizarse en estos casos que constituirían una indicación de heparinoides.

• Las flebografias de control realizadas entre 7-10 días mues-tran que las HBPM son al menos tan efectivas como la HNF para prevenir la extensión y aumento de la resolución del trombo.

• Menor mortalidad por hemorragias.

• Posibilidad de utilización en el medio extrahospitalario. • Tan efectiva como la HNF en el tratamiento del EP

hemodi-námicamente estable.

• El costo global disminuye al poder utilizarla en el medio ex-trahospitalario.

TABLA 8. Ventajas de la HBPM versus HNF

• Perfil farmacocinético superior para predecir dosis-respuesta. • No necesita controles de laboratorio.

• Una sola administración subcutánea diaria. • Facilidad para realizar el tratamiento ambulatorio.

– mejora la reducción del coágulo. – disminuye la mortalidad

– disminuye la recurrencia de trombosis • Menos efectos colaterales.

– menos hemorragias – menor riesgo de trombopenia – menor riesgo de osteoporosis

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lulas endoteliales, lo que reduciría la cantidad de heparina para interactuar con la antitrombina. Estos hechos explican la varia-bilidad de respuesta anticoagulante a las heparinas. Aunque es-tos inconvenientes son mucho menores con las HBPM, pueden constituir un obstáculo al tratamiento con heparina51,52. Obvian estos inconvenientes fármacos, de utilización todavía no siste-matizada, que genéricamente conocemos como:

Inhibidores directos de la trombina: Su acción es la inhi-bición de la trombina mediante inhibidores sintéticos o re-combinantes. Su unión directa a la trombina condiciona me-nores limitaciones farmacocinéticas que las heparinas y en consecuencia, tendrían mayor biodisponibilidad. Su inconve-niente mayor es su control para fenómenos hemorrágicos por ausencia de "antídotos". Existen dos grandes grupos derivados de sustancias naturales: 1) Hirudinas y derivados y 2) Inhibi-dores sintéticos de bajo peso molecular, argatrobán, napsaga-trán, inogranapsaga-trán, etc.

Se han llevado a cabo ensayos clínicos en la ETEV que apuntan su indicación con efectos tan eficaces como la heparina. La hirudina y el hirulog puede ser igual de eficaz que las HBPM en la profilaxis de la ETEV en la cirugía ortopédica. La lepirudi-na y el argatrobán se han mostrado útiles en el tratamiento con trombopenia inducida por heparina51-53.

Sin embargo no se recomienda su utilización rutinaria, quedando reservada para determinadas situaciones como ante-cedente de trombopenia por heparina8,10,28.

TROMBOLISIS

La trombolisis produce una lisis del coágulo más rápida que la heparina, sin embargo ambos tratamientos dan lugar a resultados similares de acuerdo con los datos de perfusión

pul-monar obtenidos por tomografía computadorizada (niveles I y II de evidencia).

Su utilización en la ETEV debe ser estrictamente individuali-zada, en el medio hospitalario y llevada a cabo por personal ex-perto. Condicionan su indicación la existencia de una situación hemodinámicamente inestable secundaria a una EP o a una trom-bosis iliofemoral masiva.

La FDA ha aprobado tres fármacos para la terapia trombolíti-ca: Estreptokinasa (SK) Urokinasa (UK) y rt-PA. Los tres, directa o indirectamente, convierten el plaminógneo a plasmina, que rom-pe rápidamente la fibrina y lisa el coágulo. Los tres son igualmen-te efectivos y seguros cuando son usados con dosis equivalenigualmen-tes durante un corto período de tiempo (nivel II de evidencia).

A las 2 horas de infusión de rt-PA resulta una más rápida li-sis del coágulo cuando se compara con regímenes de 12 y de 24 h. de UK y SK (nivel II de evidencia).

Cualquiera de las opciones elegidas debe continuarse con HNF i.v. a dosis terapéuticas.

Basado en estudios randomizados la trombolisis parece redu-cir la mortalidad en los pacientes en shock debido a EP masiva, probablemente por una restauración del flujo pulmonar y de la función ventricular derecha (nivel II de evidencia).

En pacientes hemodinámicamente estables la trombolisis no reduce la mortalidad, ni el riesgo de recurrencia de la EP (niveles I y II de evidencia).

En casos de pacientes con tensión arterial sistémica nor-mal y disfunción ventricular derecha la trombolisis puede dis-minuir la mortalidad y la recurrencia de la EP (nivel II y II de evidencia).

Basados en estudios nivel II, la trombolisis puede intensi-ficar la resolución de pequeños émbolos periféricos y mejorar la respuesta hemodinámica. Se desconoce si reduce el riesgo de hipertensión pulmonar8,13,43,55-57.

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Figure

TABLA 2. Ensayos randomizados de HBPM versus HNF en el medio hospitalario en el tratamiento de la TVP o TEP agudo: resultados de seguimiento a largo plazo 10

TABLA 2.

Ensayos randomizados de HBPM versus HNF en el medio hospitalario en el tratamiento de la TVP o TEP agudo: resultados de seguimiento a largo plazo 10 p.5
TABLA 4. Duración del tratamiento en los pacientes con ETEV

TABLA 4.

Duración del tratamiento en los pacientes con ETEV p.6
TABLA 6. Comparación del tratamiento de EP con HBPM versus HNF

TABLA 6.

Comparación del tratamiento de EP con HBPM versus HNF p.7
TABLA 5. Tratamiento inicial domiciliario de la trombosis venosa profunda

TABLA 5.

Tratamiento inicial domiciliario de la trombosis venosa profunda p.7

Referencias

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