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Estudio de MBG453 en combinación con azacitidina y venetoclax en pacientes con LMA no considerados aptos para quimioterapia. Tipo de Participantes

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Academic year: 2022

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Estudio de MBG453 en combinación con azacitidina y venetoclax en pacientes con LMA no considerados aptos para quimioterapia.

Estado No iniciado

Tipo de Participantes

Población especialmente vulnerable , Pacientes

Rangos de Edad Mayores de 64 , Adultos (18 - 64)

Género Ambos

Fases Fase II

Participantes esperados 86

Resultados Sin resultados

Bajo nivel intervención No

Enfermedad rara Si

Información

Identificador 2019-000439-14

Enfermedad investigada Leucemia Mieloide Aguda (LMA)

Título Científico

Estudio de fase II, multicéntrico y de un único brazo para evaluar la seguridad y eficacia de MBG453 en combinación con azacitidina y venetoclax en el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda no considerados aptos para quimioterapia.

Justificación

MBG453, un novedoso anticuerpo monoclonal inhibidor de TIM-3, ha demostrado evidencia preliminar de actividad clínica en monoterapia en pacientes con Leucemia Mieloide Aguda (LMA) en recaída/resistente al tratamiento. El estudio constará de 2 partes. El objetivo principal de la parte 1 (fase de seguridad) es descartar la excesiva toxicidad de MBG453 cuando se administra en combinación con azacitidina y venetoclax. El objetivo principal de las partes 1 y 2 combinadas (fase de seguridad y parte de expansión) es evaluar la eficacia de MBG453 cuando se administra en combinación con azacitidina y venetoclax en el tratamiento de pacientes adultos con LMA de recién diagnóstico que no se consideren aptos para recibir quimioterapia intensiva.

El ensayo actual intentará ampliar los hallazgos preliminares de eficacia de MBG453 en combinación con agentes

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hipometilantes (HMA), mediante la evaluación de MBG453 en combinación con el HMA azacitidina y el inhibidor de Bcl-2 venetoclax. La doble combinación de venetoclax y azacitidina ha demostrado una eficacia mejorada respecto a azacitidina en monoterapia en los primeros ensayos de fase Ib y ha recibido recientemente la aprobación condicional de la FDA para el tratamiento de la LMA no candidata a quimioterapia (o LMA no fit). A pesar de la eficacia mejorada demostrada de venetoclax-azacitidina, existe una significativa necesidad médica sin cubrir, dado que una cantidad considerable de pacientes no consiguen la RC (remisión completa), y las RC observadas tienen una duración limitada.

Objetivo Principal

Fase de preinclusión de seguridad y fase de expansión:

Evaluar la tasa de remisión completa (RC) de MBG453, a una dosis de 800 mg C4S, en combinación con azacitidina y venetoclax en sujetos con LMA no considerados aptos para quimioterapia

Fase de preinclusión de seguridad:

Determinar si los dos niveles de dosis de MBG453 en evaluación no cumplen los criterios de sobredosis al añadirlo al tratamiento con azacitidina + venetoclax en sujetos con LMA no considerados aptos para quimioterapia

Variables de Evaluación Primaria

1. Incidencia de toxicidades limitantes de dosis (DLT) 2.Proporción de sujetos que hayan logrado la remisión completa (RC)

Momentos temporales de evaluación primaria

1. Desde el Ciclo 1 Día 8 al final del Ciclo 2; Ciclo=28 Días 2. Al menos 6 ciclos desde el primer tratamiento del último paciente hasta 100 semanas (cada ciclo son 28 días)

Objetivo Secundario Secundarios:

-Evaluar el efecto de MBG453 en combinación con venetoclax y azacitidina en la enfermedad residual medible (EMR) -Evaluar la tasa RC/RCi y la durabilidad de RC/RCi mediante la determinación de la supervivencia libre de recaída (RFS) en sujetos que hayan logrado la RC/RCi a través de la medición de la proporción de sujetos que logran una remisión completa (RC) o una remisión completa con recuperación hematológica incompleta (RCi) - Evaluar la durabilidad de la remisión completa (RC) mediante la determinación de la supervivencia libre de recaída (RFS) en sujetos que hayan logrado la RC

-Evaluar la supervivencia libre de evento (EFS) -Evaluar la supervivencia global (OS) -Determinar la seguridad y la tolerabilidad de MBG453 cuando se administra en combinación con azacitidina y venetoclax -Evaluar la inmunogenicidad de MBG453 cuando se administra en combinación con azacitidina y venetoclax *Referirse al protocolo para más información

Variables de Evaluación Secundaria

1. Proporción de sujetos que hayan logrado la remisión completa (RC) o una remisión completa con recuperación hematológica incompleta (RCi) 2. Tiempo transcurrido entre la fecha de la primera RC o RCi documentada y la

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fecha de la primera recaída documentada o la muerte por cualquier causa

3. Tiempo transcurrido entre la fecha de la primera RC documentada y la fecha de la primera recaída documentada o la muerte por cualquier causa

4. Tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la muerte sea cual sea su causa, una recaída de la RC, o el fracaso del tratamiento, aquello que ocurra primero

5. tiempo transcurrido desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de la muerte por cualquier causa (supervivencia global)

6.Concentración máxima en suero (Cmax) MBG453 7.Concentración mínima en suero (Cmin) MBG453 8.Concentración mínima en plama (Cmin) Venetoclax

9. Prevalencia de anticuerpos contra el fármaco (ADA) en la basal 10. Prevalencia de ADA durante el tratamiento 11. Porcentaje de sujetos sin EMR en el conjunto de la población del estudio y en sujetos que hayan logrado la remisión completa (RC o RCi).

12. Porcentaje de los sujetos que logran la independencia transfusional durante el tratamiento y respecto a la basal

Momentos temporales de evaluación secundaria

1-4. cada 12 semanas (a partir de la semana 5) hasta 48 meses desde el primer tratamiento del último paciente 5. fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de fallecimiento por cualquier motivo (hasta 48 meses desde el primer tratamiento del último paciente)

6. Ciclo 1 Día 8 (fin de la infusión) y Ciclo 3 Día 8 (fin de la infusión), ciclo = 28 días

7. El día 8 del ciclo 1, 2, 3, 6, 9, 12, 18, 24 y hasta la finalización del tratamiento, un promedio de 24 meses.

8. Día 8 del ciclo 1, 3 y 8; Ciclo = 28 días

9. antes de la primera dosis de MGB453 en el día 8 del ciclo 1 (ciclo = 28 días) 10. Durante todo el estudio hasta el seguimiento de seguridad del día 150

*Referirse al protocolo para más información

Criterios de Inclusión

Criterios de inclusión: 1. Se deberá obtener el consentimiento informado firmado antes de la participación en el estudio. 2. Sujetos >/=18 años en la fecha de la firma del formulario de consentimiento informado (FCI) 3. Nuevos diacon LMA recién diagnosticada (según la clasificación de 2016 de la OMS (Arber et al., 2016), que no se consideren aptos para quimioterapia intensiva según uno o varios de los siguientes criterios: Edad >/=75 años, estado funcional del ECOG de 2 o 3, o al menos una de las siguientes comorbilidades: Comorbilidad cardíaca grave (como insuficiencia cardíaca congestiva que requiera tratamiento, fracción eyección ventricular izquierda </=50 % o angina crónica estable), comorbilidad pulmonar (como DLCO </=65 % o FEV1 </=65 %). alteración hepática moderada con bilirrubina total > a un valor entre 1,5 y 3 veces el límite superior de normalidad, TFGe >/=30 ml/min/1,73 m2 y < 45 ml/min/1,73 m2, o cualquier otra comorbilidad incompatible con la quimioterapia intensiva debe someterse a la revisión y la aprobación del monitor médico de Novartis. 4. Ninguna previsión de trasplante precursores hematopoyéticos (TPH). 5. Estado funcional del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de 0, 1, 2 o 3. Pueden aplicarse otros criterios de inclusión según el protocolo completo

Criterios de Exclusión

Criterios de exclusión: 1. Exposición previa a terapia dirigida a TIM-3 en cualquier momento 2. Pacientes con LMA relacionada con el tratamiento 3. Antecedentes previos de reacciones graves de hipersensibilidad a cualquier componente de los fármacos del estudio (azacitidina, venetoclax o MGB453) o anticuerpos monoclonales (mAcs) y / o sus excipientes 4. Uso actual o uso dentro de los 14 días previos a la aleatorización del tratamiento sistémico con esteroides (> 10 mg / día de prednisona o equivalente) o cualquier terapia inmunosupresora. Se permiten los

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esteroides tópicos, inhalados, nasales y oftálmicos. La terapia de sustitución, los esteroides administrados en el contexto de una transfusión están permitidos y no se consideran una forma de tratamiento sistémico. 5. Tratamiento anterior con cualquiera de los siguientes fármacos antineoplásicos, aprobados o en investigación; inhibidores de puntos de control inmunitario, venetoclax y agentes hipometilantes (HMA) como decitabina o azacitidina 6.

Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (por ejemplo, corticosteroides). 7. Vacuna viva administrada dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización. Pueden aplicarse otras inclusiones / exclusiones definidas por el protocolo.

Calendario

(Última actualización: 02/03/2021)

Autorización 24/02/2021

Inicio de Ensayo No aportado

Inclusión Primer Paciente

No aportado

Interrumpido No aportado

Reiniciado No aportado

Fin de reclutamiento No aportado

Fin prematuro (España) No aportado

Fin prematuro (Global) No aportado

Fin del ensayo en España No aportado

Fin del ensayo global No aportado

Promotor

Novartis Farmacéutica S.A. España

Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

Contact Person

Novartis Farmacéutica S.A. - Trial Monitoring Organization (TMo)

34 90 0353036 34 93 2479903

eecc.novartis@novartis.com Monetary support: Novartis Pharma AG|

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Centros

No iniciado (24/02/2021)

HOSPITAL CLINIC DE BARCELONA Barcelona

BARCELONA

- - - - - - - - -

- No iniciado (24/02/2021)

HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑON

Madrid MADRID

- - - - - - - - - -

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Medicamentos

Venclyxto

Comprimido recubierto con película

Código ATC: L01XX52 - VENETOCLAX Principios Activos: VENETOCLAX|

Huérfano Experimental

Azacitidine

Polvo para suspensión inyectable

Código ATC: L01BC07 - AZACITIDINA Principios Activos: AZACITIDINE|

Experimental

Venclyxto

Comprimido recubierto con película

Código ATC: L01XX52 - VENETOCLAX Principios Activos: VENETOCLAX|

Huérfano Experimental

Sabatolimab

Concentrado para solución para perfusión

-

Principios Activos: sabatolimab|

Experimental

Venclyxto

Comprimido recubierto con película

Código ATC: L01XX52 - VENETOCLAX Principios Activos: VENETOCLAX|

Huérfano Experimental

Sin resultados

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A study of MBG453 in combination with azacitidine and venetoclax in AML patients unfit for chemotherapy

State Not initiated

Type of participants Population especially vulnerable , Patient

Age Ranges Older than 64 , Adults (18 - 64)

Gender Both

Phases Phase II

Expected Participants 86

Results No results

Low level of intervention No

Rare disease Yes

Information

Identifier 2019-000439-14

Investigated Disease Acute Myeloid Leukemia (AML)

Scientific Title

A phase II multi-center, single arm, safety and efficacy study of MBG453 in combination with azacitidine and venetoclax for the treatment of Acute Myeloid Leukemia (AML) in adult patients unfit for chemotherapy

Rationale

MBG453, a novel monoclonal antibody inhibitor of TIM-3, has shown preliminary evidence of clinical activity as a single-agent in patients with relapsed/refractory Acute Myeloid Leukemia . The study will be conducted in two parts.

The primary purpose of Part 1

(Safety Run-in) is to rule out excessive toxicity of MBG453, when administered in combination with azacitidine and venetoclax. The primary purpose of the combined Part 1 and Part 2 (Safety run-in and Expansion Part) is to evaluate efficacy of MBG453, when administered in combination with azacitidine and venetoclax in adult patients with newly diagnosed AML, who are not suitable for treatment with intensive chemotherapy.

The current trial will seek to extend the preliminary findings of efficacy of MBG453 in combination with hypomethylating agents (HMA) by evaluating MBG453 in combination with the HMA azacitidine and the Bcl-2

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inhibitor venetoclax. The doublet of venetoclax and azacitidine has demonstrated

improved efficacy relative to azacitidine alone in early phase Ib trials and recently has received conditional approval by the FDA for treatment of unfit AML. Despite the improved efficacy demonstrated by the venetoclax-azacitidine, a significant unmet medical need remains as a substantial number of patients do not achieve CR (complete remission), and the CRs which are observed are only of limited duration.

Main Objective

safety run in+expansion:

Assess complete remission (CR) rate of MBG453, administered at 800 mg Q4W, in combination with azacitidine and venetoclax in subjects with AML not suitable for chemotherapy

Safety run in:

determine if MBG453 at 2 tested dose levels is not meeting overdose criteria when added to venetoclax+azain subjects with AML not suitable for chemotherapy

Primary Endpoints

1. Incidence of dose limiting toxicities (Safety run-in patients only) 2. Percentage of subjects achieving complete remission (CR)

Temporary moments of secondary assessment 1. From Cycle 1 Day 8 to end of Cycle 2; Cycle =28 Days

2. at least 6 cycles from last patient first treatment up to 100 weeks (each cycle =28 Days)

Secondary Objective Secondary:

- assess effect of MBG453 in combination with venetoclax+azacitidine (aza) on MRD

- assess CR/CRi rate and durability of CR/CRi by determining the Relapse Free Survival (RFS) in subjects who achieved CR/CRi

- assess durability of CR by determining the RFS in subjects who achieve CR - assess EFS

- assess OS

- determine safety &amp; tolerability of MBG453 in combination with venetoclax+aza - characterize PK of MBG453 in combination with venetoclax+aza

- evaluate MBG453 immunogenicity in combination with venetoclax+aza

- assess effect of MBG453 in combination with venetoclax+aza on transfusion independence

Secondary Endpoints

1. Percentage of subjects achieving a complete remission (CR) or complete remission with incomplete hematologic blood count recovery (CRi)

2. Time from date of first documented CR or CRi to the date of first documented relapse or death due to any cause 3. Time from date of first documented CR to the date of first documented relapse or death due to any cause

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4. Time from start of treatment until death, relapse from CR, or treatment failure, whichever occurs first 5. Time from start of treatment to death due to any cause (overall survival)

6. Peak Serum Concentration (Cmax) MBG453 7. Trough Serum Concentration (Cmin) MBG453 8. Trough Plasma Concentration (Cmin) Venetoclax 9. Anti-drug Antibody (ADA) prevalence at baseline 10. ADA prevalence on-treatment

11. Percentage of MRD-negative subjects in the full study population and in subjects achieving CR or CRi 12. Rate of subjects who achieve transfusion independence from baseline and while on treatment

Temporary moments of secondary assessment

1-4. every 12 weeks (starting at week 5) for up to 48 months from last patient first treatment

5. date of start of treatment to date of death due to any reason (for up to 48 m from last patient first treatment)

6. Cycle 1 Day 8 (end of infusion) and Cycle 3 Day 8 (end of infusion), cycle = 28 days 7. Day 8 of Cycle 1,2,3,6,9,12,18, 24 and through treatment completion, an average of 24 months

8. Day 8 of Cycle 1, 3 and 8 ; Cycle =28 days

9. prior to first dose of MGB453 on Cycle 1 Day 8 (cycle =28 Days) 10. Throughout study until 150 day safety follow-up

11. every 12 weeks (starting at week 5) for up to 48 months from last patient first treatment 12. from start of treatment up to 48 months from last patient first treatment

Inclusion criteria

Inclusion Criteria: 1.Signed informed consent must be obtained prior to participation in the study. 2. Age >/= 18 years at the date of signing the informed consent form (ICF) 3. Newly diagnosed with AML based on 2016 WHO classification (Arber et al 2016) and not suitable for intensive chemotherapy defined as: age >/=75, ECOG performance Status 2 or 3, or any of the following comorbidities: severe cardiac comorbidities (including congestive heart failure, LVEF </= 50%, chronic stable Angina) , pulmonary comorbidity (DLCO </= 65% or FEVI </= 65%).

moderate hepatic impairment (with total Bilirubin >1.5 to 3x ULN) , renal impairment (eGFR>/= 30 ml/min/1.73m^2 to

< 45 mL/min/1.73m^2), or other comorbidity incompatible with intensive chemotherapy per Investigator assessment and approved by the Novartis Medical monitor. 4. Not planned for hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT) 5.

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0, 1 , 2 or 3 Additional inclusion criteria as per full protocol may apply

Exclusion criteria

Exclusion Criteria: 1.Prior exposure to TIM-3 directed therapy 2. Subjects with therapy related AML. 3.History of severe hypersensitivity reactions to any ingredient of study drug(s) (azacitidine, venetoclax or MGB453) or monoclonal antibodies (mAbs) and/or their excipients 4.Current use or use within 14 days prior to randomization of systemic, steroid therapy (> 10 mg/day prednisone or equivalent) or any immunosuppressive therapy. Topical, inhaled, nasal, ophthalmic steroids are allowed. Replacement therapy, steroids given in the context of a transfusion are allowed and not considered a form of systemic treatment. 5.Previous treatment at any time, with any of the following antineoplastic agents, approved or investigational; checkpoint inhibitors, venetoclax and hypomethylating agents (HMAs) such as decitabine or azacitidine. 6.Active autoimmune disease requiring systemic therapy (e.g.corticosteroids). 7.Live vaccine administered within 30 days prior to randomization Other protocol-defined Inclusion/Exclusion may apply.

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Calendar

(Last Update: 02/03/2021)

Authorization 24/02/2021

Start of Trial Not aported

First patient inclusion Not aported

Halted Not aported

Restarted Not aported

End of recruitment Not aported

Premature end (Spain) Not aported

Premature End (Global) Not aported

Trial end (Spain) Not aported

Trial end (Global) Not aported

Sponsor

Novartis Farmacéutica S.A. España

Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

Contact Person

Novartis Farmacéutica S.A. - Trial Monitoring Organization (TMo)

34 90 0353036 34 93 2479903

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Sites

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HOSPITAL CLINIC DE BARCELONA Barcelona

BARCELONA

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- not initialized (24/02/2021)

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Madrid MADRID

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Medication

Venclyxto

Comprimido recubierto con película

ATC code: L01XX52 - VENETOCLAX Active Principles: VENETOCLAX|

Orphan Experimental

Azacitidine

Polvo para suspensión inyectable

ATC code: L01BC07 - AZACITIDINA Active Principles: AZACITIDINE|

Experimental

Venclyxto

Comprimido recubierto con película

ATC code: L01XX52 - VENETOCLAX Active Principles: VENETOCLAX|

Orphan Experimental

Sabatolimab

Concentrado para solución para perfusión

-

Active Principles: sabatolimab|

Experimental

Venclyxto

Comprimido recubierto con película

ATC code: L01XX52 - VENETOCLAX Active Principles: VENETOCLAX|

Orphan Experimental

No results

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Referencias

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