FICHA TECNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Levofloxacino Farmaprojects 5 mg/ml, solución para perfusión EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

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FICHA TECNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levofloxacino Farmaprojects 5 mg/ml, solución para perfusión EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución para perfusión contiene 5 mg de levofloxacino (como levofloxacino hemihidrato).

Cada 100 ml de solución para perfusión contiene 500 mg de levofloxacino (como levofloxacino hemihidrato).

Cada 50 ml de solución para perfusión contiene 250 mg de levofloxacino (como levofloxacino hemihidrato).

Excipientes:

Cada ml de solución para perfusión contiene 0,15 mmol (3,5 mg) de sodio (como cloruro) 50 ml de solución para perfusión contiene 7,7 mmol (177,1 mg) de sodio (como cloruro) 100 ml de solución para perfusión contiene 15,4 mmol (354,2 mg) de sodio (como cloruro) Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Levofloxacino Farmaprojects 5 mg/ml, solución para perfusión es una solución amarillo-verdosa libre de partículas.

El pH de la solución para perfusión es aproximadamente 4,8.

La osmolalidad de la solución para perfusión es aproximadamente 300 mOsm/Kg.

4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas

Levofloxacino está indicado en adultos, para los cuales la terapia intravenosa se considera adecuada, para el tratamiento de las siguientes infecciones cuando son debidas a microorganismos sensibles al levofloxacino (ver secciones 4.4 y 5.1):

• Neumonía adquirida en la comunidad (cuando el uso de agentes antibacterianos que están recomendados habitualmente en el tratamiento inicial de esta infección, se considera inapropiado).

• Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis.

• Prostatitis bacteriana crónica.

• Infecciones de piel y tejidos blandos.

Antes de prescribir levofloxacino se deben tener en cuenta las recomendaciones nacionales y/o locales sobre el uso adecuado de fluorquinolonas.

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4.2 Posología y forma de administración

Levofloxacino se administra mediante perfusión intravenosa lenta una o dos veces al día. La dosis depende del tipo y de la gravedad de la infección y de la sensibilidad del probable agente patógeno causal. Generalmente, se puede pasar del tratamiento intravenoso inicial a la vía oral (Levofloxacino 250 mg o 500 mg comprimidos) después de pocos días, según el estado del paciente. Dada la bioequivalencia de las formas parenteral y oral, se puede utilizar la misma dosis.

Duración del tratamiento

La duración del tratamiento varía según a la evolución de la enfermedad. Al igual que con otros antibióticos, la administración de levofloxacino deberá continuarse durante un mínimo de 48 a 72 horas después de que el paciente permanezca sin fiebre o se haya demostrado la erradicación bacteriana.

Forma de administración

Levofloxacino sólo está indicado para perfusión intravenosa lenta; se administra una o dos veces al día. El tiempo de perfusión deberá ser como mínimo de 30 minutos para 250 mg de levofloxacino ó 60 minutos para 500 mg de levofloxacino de solución para perfusión (ver sección 4.4).

Para instrucciones paso por paso ver sección 6.6.

En cuanto a incompatibilidades, ver sección 6.2. Para incompatibilidad con otras soluciones para perfusión, ver sección 6.6.

Posología para paciente con función renal normal (aclaramiento creatinina > 50 ml/min)

Indicación Régimen dosis diaria

(según gravedad)

Duración del tratamiento Neumonía adquirida en la comunidad 500 mg una o dos veces al día 7 – 14 días Infecciones complicadas del tracto

urinario incluyendo pielonefritis

250mg1 una vez al día 7 – 10 días Prostatitis bacteriana crónica 500 mg una vez al día 28 días Infecciones de piel y tejidos blandos 500 mg dos veces al día 7 – 14 días

1Debe tomarse en consideración el incremento de dosis en caso de infección grave.

Posología para poblaciones especiales

Dosis en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina ≤50 ml/min) Régimen posológico

250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h Aclaramiento creatinina dosis inicial: 250 mg dosis inicial: 500 mg dosis inicial: 500 mg 50 – 20 ml/min después: 125 mg/24 h después: 250 mg/24 h después: 250 mg/12 h 19 – 10 ml/min después: 125 mg/48 h después: 125 mg/24 h después: 125 mg/12 h

< 10 ml/min (incluyendo hemodiálisis y DPCA)1

después: 125 mg/48 h después: 125 mg/24 h después: 125 mg/24 h

1No se precisan dosis adicionales tras hemodiálisis o diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA).

Dosis en pacientes con alteración de la función hepática

No es necesario ajustar la dosis, ya que el levofloxacino no se metaboliza principalmente en hígado y se elimina fundamentalmente por vía renal.

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Dosis en pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en ancianos, distinta a la impuesta dependiendo de la función renal (ver sección 4.4.).

Niños y adolescentes

Levofloxacino está contraindicado en niños y adolescentes en desarrollo (ver sección 4.3).

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a levofloxacino o cualquier otra quinolona o a cualquiera de sus excipientes,

• en pacientes con epilepsia,

• en pacientes con antecedentes de trastornos tendinosos relacionados con la administración de fluoroquinolonas,

• en niños y adolescentes en desarrollo,

• durante el embarazo (ver sección 4.6),

• en mujeres en periodo de lactancia ( ver sección 4.6) 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En los casos más graves de neumonía neumocócica, levofloxacino puede que no sea el tratamiento más adecuado.

Las infecciones nosocomiales debidas a P. aeruginosa pueden precisar tratamiento combinado.

Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM)

S. aureus resistente a meticilina es muy probable que posean co-resistencia a las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino. Por lo tanto, levofloxacino no se recomienda para el tratamiento de infecciones que se conoce o sospecha que son debidas a SARM a menos que los resultados de laboratorio confirmen la sensibilidad del microorganismo a levofloxacino (ver sección 5.1).

Tiempo de perfusión

Debe respetarse el tiempo de perfusión recomendado de como mínimo 30 minutos para 250 mg ó 60 minutos para 500mg de Levofloxacino solución para perfusión intravenosa. Es conocido para ofloxacino que durante la perfusión puede desarrollarse un descenso temporal de la presión sanguínea.

En casos raros, puede producirse un colapso circulatorio como consecuencia de una caída profunda en la presión sanguínea. Si existe una caída remarcable en la presión sanguínea durante la perfusión con levofloxacino (l-isómero de ofloxacino), la perfusión debe detenerse inmediatamente.

Tendinitis y rotura de tendón

Raramente puede aparecer tendinitis. Esto generalmente afecta al tendón de Aquiles, pudiendo llegar a producirse rotura del tendón. El riesgo de tendinitis y de rotura del tendón es mayor en pacientes ancianos y en pacientes que estén en tratamiento con corticosteroides. Debido a esto, estos pacientes deberán ser estrechamente monitorizados si se les prescribe levofloxacino. Todos los pacientes deben consultar a su médico en caso de experimentar síntomas de tendinitis. En caso de sospecha de tendinitis, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con levofloxacino solución para perfusión e iniciarse el tratamiento apropiado en el tendón afectado (p. ej., inmovilización).

Enfermedad asociada a Clostridium difficile

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La aparición de diarrea durante o tras el tratamiento con Levofloxacino solución para perfusión, en especial si es grave, persistente y/o sanguinolenta, podría ser síntoma de enfermedad asociada a Clostridium difficile, cuya forma más grave es la colitis pseudomembranosa. En caso de sospecha de colitis pseudomembranosa, deberá suspenderse inmediatamente la administración de levofloxacino solución para perfusión y los pacientes deberán tratarse inmediatamente con medidas de apoyo ± tratamiento específico sin demora (p. ej. vancomicina). En esta situación clínica se encuentran contraindicados los productos que inhiben el peristaltismo.

Pacientes con predisposición a convulsiones

Levofloxacino está contraindicado en pacientes con antecedentes de epilepsia y, al igual que con otras quinolonas, deberá utilizarse con extrema precaución en los pacientes con predisposición a presentar convulsiones, como pacientes con lesiones del sistema nervioso central preexistentes, en tratamiento concomitante con fenbufeno y fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares o con fármacos que disminuyen el umbral convulsivo, como la teofilina (ver sección 4.5.). En el caso de crisis convulsivas deberá suspenderse el tratamiento con levofloxacino.

Pacientes con deficiencia en G-6-fosfato deshidrogenasa

Los pacientes con defectos latentes o manifiestos en la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenada pueden tener una mayor tendencia a presentar reacciones hemolíticas cuando son tratados con agentes antibacterianos quinolónicos, y, por lo tanto, levofloxacino debe ser usado con precaución.

Pacientes con insuficiencia renal

La dosis de Levofloxacino 5 mg/ml solución para perfusión deberá ajustarse en pacientes con alteración renal, dado que se elimina fundamentalmente por vía renal (ver sección 4.2).

Reacciones de hipersensibilidad

Levofloxacino puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y potencialmente mortales (p.ej.

angioedema hasta shock anafiláctico), ocasionalmente tras la administración de la primera dosis (ver sección 4.8). Los pacientes deben interrumpir el tratamiento inmediatamente y contactar a su médico o acudir a urgencias, los cuales tomarán las medidas urgentes necesarias.

Hipoglucemia

Como ocurre con todas las quinolonas, se han descrito hipoglucemias, normalmente en pacientes diabéticos que reciben tratamiento concomitante con agentes hipoglucemiantes orales (p.ej.

glibenclamida) o con insulina. En estos pacientes diabéticos, se recomienda un estrecho seguimiento de la glucosa en sangre (ver sección 4.8).

Prevención de la fotosensibilidad

Aunque la fotosensibilidad es muy rara con levofloxacino, se recomienda que los pacientes no se expongan innecesariamente a la luz solar potente o a los rayos UV artificiales (p.ej., lámparas solares, solarium), a fin de prevenir la fotosensibilidad.

Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K

Debido al posible aumento en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o hemorragia en pacientes tratados con levofloxacino, en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.ej. warfarina), cuando estos fármacos se administren concomitantemente se deberán controlar las pruebas de la coagulación (ver sección 4.5).

Reacciones psicóticas

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Se han descrito reacciones psicóticas en pacientes que reciben quinolonas, incluido levofloxacino. En casos muy raros, a veces después de una dosis única de levofloxacino, han derivado en pensamientos suicidas y conductas autolesivas (ver sección 4.8). En caso de que el paciente desarrolle estas reacciones, el uso de levofloxacino debe interrumpirse y tomar las medidas apropiadas. Se recomienda precaución si levofloxacino va a ser administrado en pacientes psicóticos o en pacientes con historial de enfermedad psiquiátrica.

Trastornos cardíacos

Las fluoroquinolonas, incluyendo levofloxacino, deben usarse con precaución en pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, tales como:

- Síndrome congénito de intervalo QT largo.

- Uso concomitante de fármacos de los que se conoce su capacidad de prolongar el intervalo QT (por ejemplo antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos y antipsicóticos).

- Desequilibrio electrolítico no corregido (por ejemplo hipopotasemia, hipomagnesemia).

- Pacientes de edad avanzada.

- Enfermedad cardiaca (por ejemplo insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, bradicardia).

(ver secciónes 4.2 , 4.5, 4.8 y 4.9).

Neuropatía periférica

Se han descrito casos de neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora en pacientes en tratamiento con fluoroquinolonas, incluido levofloxacino, que pueden ser rápidos en su inicio del tratamiento. Se deberá interrumpir el tratamiento con levofloxacino si el paciente presenta síntomas de neuropatía para prevenir la aparición de un estado irreversible.

Opiáceos

En pacientes tratados con levofloxacino la determinación de opiáceos en orina puede dar resultados falsos positivos. Se deberá confirmar el resultado positivo a opiáceos por otro método más específico.

Trastornos hepatobiliares

Se han descrito casos de necrosis hepática con fallo hepático con amenaza para la vida en pacientes que reciben levofloxacino, principalmente en pacientes con enfermedades de base graves, p.ej., sepsis (ver sección 4.8). Se debe avisar a los pacientes para que suspendan el tratamiento y contacten con su médico si presentan signos y síntomas de enfermedad hepática, tales como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o abdomen sensible.

Advertencia sobre excipientes

Este medicamento contiene 7,7 mmol (177,1 mg) de sodio por 50 ml y 15,4 mmol (354,2 mg) de sodio por 100 ml, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio y en casos donde es necesaria una restricción de líquidos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Efectos de otros medicamentos sobre levofloxacino

Teofilina, fenbufeno o fármacos antiinflamatorios no esteroideos similares

En un ensayo clínico no se hallaron interacciones farmacocinéticas entre levofloxacino y teofilina. Sin embargo, puede producirse una marcada disminución del umbral convulsivo en la administración concomitante de quinolonas con teofilina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, u otros agentes que disminuyen dicho umbral.

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Las concentraciones de levofloxacino fueron aproximadamente un 13% más elevadas en presencia de fenbufeno que cuando se administró sólo levofloxacino.

Probenecid y cimetidina

Probenecid y cimetidina tienen un efecto estadísticamente significativo en la eliminación de levofloxacino. El aclaramiento renal de levofloxacino se vio reducido por cimetidina (24%) y probenecid (34%). Esto se debe a que ambas sustancias pueden bloquear la secreción tubular renal de levofloxacino. De todas maneras, en las dosis utilizadas en el estudio, las diferencias estadísticamente significativas observadas en la farmacocinética probablemente no tienen relevancia clínica.

Se debe tener precaución al administrar levofloxacino conjuntamente con fármacos que afectan la secreción tubular renal como probenecid y cimetidina, especialmente en pacientes con alteración de la función renal.

Otra información relevante

Estudios de farmacología clínica han demostrado que la farmacocinética de levofloxacino no se ve afectada en ningún grado clínicamente relevante cuando se administraba levofloxacino junto con los siguientes fármacos: carbonato cálcico, digoxina, glibenclamida, ranitidina.

Efecto de levofloxacino sobre otros medicamentos Ciclosporina

La vida media de ciclosporina se incrementó en un 33%, cuando se administró conjuntamente con levofloxacino.

Antagonistas de la Vitamina K

Se han notificado incrementos en las pruebas de la coagulación (PT/INR) y/o de la hemorragia que pueden ser graves, en pacientes tratados con levofloxacino en combinación con un antagonista de la vitamina K (p.e. warfarina). Por lo tanto las pruebas de la coagulación deberían controlarse en aquellos pacientes que estén en tratamiento con antagonistas de la vitamina K (ver sección 4.4.) Fármacos con capacidad de prolongar el intervalo QT

Levofloxacino, así como otras fluoroquinolonas, deben usarse con precaución en pacientes que estén tomando otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT (por ejemplo antiarrítmicos clase IA y III, antidepresivos tricíclicos, macrólidos y antipsicóticos) (ver sección 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia Embarazo

Los estudios de reproducción en animales no pusieron de manifiesto datos significativos de toxicidad.

De todas maneras, dada la ausencia de datos en humanos, y al riesgo experimental de lesión observado con las fluoroquinolonas de los cartílagos que soportan peso en el organismo en desarrollo, Levofloxacino solución para perfusión no deberá utilizarse en mujeres embarazadas (ver sección 4.3 y 5.3).

Lactancia

Dada la ausencia de datos en humanos, y al riesgo experimental de lesión observado en los cartílagos que soportan peso en el organismo en desarrollo con las fluoroquinolonas, Levofloxacino solución para perfusión no deberá utilizarse en mujeres en periodo de lactancia. (Ver sección 4.3 y 5.3)

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4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Levofloxacino tiene una influencia menor o moderada en la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

Algunos efectos adversos de levofloxacino, como mareo/vértigo, somnolencia y alteraciones visuales (ver sección 4.8), podrían disminuir la capacidad de los pacientes para concentrarse y reacciones, y por tanto, constituir un riesgo en aquellas situaciones donde estas capacidades sean especialmente importantes (por ejemplo, al conducir un vehículo o utilizar maquinaria).

4.8 Reacciones adversas

La información que se presenta a continuación se basa en los datos de estudios clínicos en más de 5.000 pacientes y en la amplia experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas están descritas según la clasificación órgano-sistémica MedDRA en la siguiente tabla.

Se ha utilizado la siguiente escala de frecuencias en esta tabla: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

En cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Infecciones e infestaciones

Poco frecuente: infecciones fúngicas (y proliferación de otros microorganismos resistentes) Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: Leucopenia, eosinofilia.

Raros: Trombocitopenia, neutropenia.

Muy raros: Agranulocitosis.

Frecuencia no conocida: Pancitopenia, anemia hemolítica.

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raros: Shock anafiláctico (ver sección 4.4)

Las reacciones anafilácticas y anafilactoides en ocasiones pueden producirse incluso tras la primera dosis.

Frecuencia no conocida: Hipersensibilidad (ver sección 4.4) Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuente: anorexia.

Muy raros: hipoglucemia, particularmente en pacientes diabéticos (ver sección 4.4) Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: insomnio, nerviosismo.

Raros: trastornos psicóticos, depresión, confusión, agitación, ansiedad.

Muy raros: reacciones psicóticas con comportamiento autolesivo, incluyendo ideas suicidas o intentos de suicidio (ver sección 4.4), alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: mareos, cefalea, somnolencia.

Raros: convulsiones, temblor, parestesias.

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Muy raros: neuropatía periférica sensorial o sensitivomotora, disgeusia incluyendo ageusia, parosmia incluyendo anosmia.

Trastornos oculares

Muy raros: alteraciones visuales Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuente: vértigo

Muy raros: discapacidad auditiva Frecuencia no conocida: tinnitus Trastornos cardíacos

Raros: taquicardia.

Frecuencia no conocida: Arritmia ventricular y Torsades de Pointes (notificadas principalmente en pacientes con factores de riesgo para la prolongación del intervalo QT), prolongación del intervalos QT del ECG (ver secciones 4.4 y 4.9).

Trastornos vasculares Frecuentes: Flebitis Raros: hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Raros: Broncoespasmo, disnea

Muy raros: neumonitis alérgica Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Diarrea, náuseas

Poco frecuentes: Vómitos, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, estreñimiento

Raros: diarrea hemorrágica, que, en casos muy raros, puede ser indicativa de enterocolitis, incluida colitis pseudomembranosa.

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: Aumento de enzimas hepáticas (ALT/AST, fosfatasa alcalina, GGT) Poco frecuente: Aumento de bilirrubina en sangre

Muy raros: Hepatitis

Frecuencia no conocida: Ictericia y daño hepático severo, incluyendo casos con insuficiencia hepática aguda, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: Rash, prurito

Raros: urticaria

Muy raros: edema angioneurótico, reacción de fotosensibilidad

Frecuencia no conocida: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, hiperhidrosis

Algunas veces pueden tener lugar reacciones mucocutáneas tras la primera dosis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raros: Trastornos tendinosos (ver sección 4.4) incluido tendinitis (p.e. tendón de Aquiles), artralgia, mialgia.

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Muy raros: Rotura de tendón (ver sección 4.4). Esta reacción adversa puede producirse dentro de las 48 horas del comienzo del tratamiento y puede ser bilateral. Debilidad muscular, que puede ser especialmente importante en pacientes con miastenia gravis.

Frecuencia no conocida: rabdomiolisis.

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: Aumento de la creatinina en sangre

Muy raros: Insuficiencia renal aguda (p.e. debido a nefritis intersticial) Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: Reacción en el lugar de la perfusión.

Poco frecuentes: Astenia Muy raros: Pirexia

Frecuencia no conocida: Dolor (incluyendo dolor de espalda, dolor torácico y extremidades).

Otras reacciones adversas que han sido asociadas con la administración de fluoroquinolonas incluyen:

• síntomas extrapiramidales y otros trastornos de la coordinación muscular,

• vasculitis por hipersensibilidad,

crisis de porfiria en pacientes con porfiria.

4.9 Sobredosis

De acuerdo con los estudios de toxicidad en animales o estudios clínicos farmacológicos realizados con dosis supraterapéuticas, los signos más importantes que cabe esperar tras una sobredosis aguda de Levofloxacino solución para perfusión intravenosa son síntomas del sistema nervioso central, tales como confusión, mareo, alteración de la consciencia, ataques convulsivos y alargamiento del intervalo QT.

En caso de sobredosis, deberá instituirse tratamiento sintomático. Se debe realizar una monitorización del ECG, debido a la posibilidad de la prolongación del intervalo QT.

La hemodiálisis, incluyendo diálisis peritoneal y DPCA no son efectivos para eliminar el levofloxacino. No existe un antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: quinolonas antibacterianas, fluoroquinolonas Código ATC: J01MA 12

Levofloxacino es un agente antibacteriano sintético de la familia de las fluoroquinolonas y es el enantiómero S (-) de la sustancia racémica ofloxacino.

Mecanismo de acción

Como agente antibacteriano fluoroquinolónico, levofloxacino actúa sobre el complejo ADN-ADN- girasa y sobre la topoisomerasa IV.

Relación PK/PD

El grado de actividad bactericida de levofloxacino depende del ratio de la concentración máxima en suero (Cmax) o el área bajo la curva (AUC) y la mínima concentración inhibitoria (MCI).

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Mecanismo de resistencia

El principal mecanismo de resistencia es debido a una mutación de gyr-A. Existe una resistencia cruzada in vitro entre levofloxacino y otras fluoroquinolonas.

Debido al mecanismo de acción, generalmente no hay resistencia cruzada entre levofloxacino y otras familias de agentes antibacterianos.

Puntos de corte de la sensibilidad

El EUCAST recomendó puntos de corte de MCI para levofloxacino, separando organismos sensibles de los de sensibles intermedia, y estos últimos de los resistentes. Estos se presentan en la siguiente tabla para la determinación de MCI (mg/l).

Puntos de corte clínicos EUCAST para levofloxacino (2009-04-07):

Patógeno Sensible Resistente

Enterobacteriacae ≤1 mg/l >2 mg/l

Pseudomonas spp. ≤1 mg/l >2 mg/l

Acinetobacter spp. ≤1 mg/l >2 mg/l

Staphylococcus spp. ≤1 mg/l >2 mg/l

S.pneumoniae1 ≤2 mg/l >2 mg/l

Streptococcus A,B,C,G ≤1 mg/l >2 mg/l

H.influenzae M.catarrhalis2

≤1 mg/l >1 mg/l

Especies no relacionadas con los puntos de corte

≤1 mg/l >2 mg/l

1 el punto de corte S/I aumentó de 1.0 a 2.0 para evitar dividir el tipo y distribución de MIC. Los puntos de corte se refieren a altas dosis de terapia.

2 Las cepas con valores de MCI por encima del punto de corte S/I son muy raras o no se han descrito.

La identificación y los test de sensibilidad para estos aislados debe repetirse y si se confirma el resultado, el asilado debe enviarse a un laboratorio de referencia.

3 Se han determinado puntos de corte no relacionados con la especies en base a datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y son independientes de las distribuciones de MCI de distintas especies. Únicamente se utilizan para aquellas especies que no tienen un punto de corte especie específico y no debe usarse para aquellas especies en las que no está recomendado las pruebas de sensibilidad ni para aquellas especies para las cuales no existe suficiente evidencia de que la especie en cuestión es una buena diana (Enterococcus, Neisseria, Gram negativos anaerobios)

Espectro antibacteriano

La prevalencia de resistencias para las especies determinadas puede variar geográficamente y con el tiempo, y es preferible la información local sobre resistencias, particularmente en el tratamiento de infecciones graves. Si fuese necesario, se debería buscar la opinión de un experto cuando la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad de un agente en algunos tipos de infección es cuestionable.

MICROORGANISMOS FRECUENTEMENTE SENSIBLES Bacterias Aerobias Gram-positivas

Staphylococcus aureus* sensible a meticilina

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Staphylococcus saprophyticus Streptococci, grupo C and G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes *

Bacterias Aerobias Gram-negativas Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae * Haemophilus para-influenzae * Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Bacterias Anaerobias Clostridium perfringens Peptostreptococcus Otras

Chlamydophila pneumoniae*

Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila*

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum

ESPECIES PARA LAS CUALES UNA RESISTENCIA ADQUIRIDA PUEDE SER UN PROBLEMA

Bacterias Aerobias Gram-positivas Enterococcus faecalis*

Staphylococcus aureus resistente a meticilina + Staphylococcus haemolyticus resistente a meticilina Staphylococcus coagulase spp

Bacterias Aerobias Gram- negativas Acinetobacter baumannii *

Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis*

Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens*

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Bacterias Anaerobias Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus$

Bacteroides thetaiotamicron$

Bacteroides vulgatus$

*Se ha demostrado eficacia clínica para aislados sensibles en las indicaciones clínicas autorizadas.

$ Sensibilidad intermedia natural + Más del 50% de resistencia

ORGANISMOS CON RESISTENCIA INTRÍNSECA Bacterias Aerobias Gram-positivas

Enterococcus faecium

Bacterias Aerobias Gram-negativas Burkholderia cepacia

Bacterias Anaerobias Bacteroides

Clostridium difficile Otra información

Las infecciones nosocomiales debidas a P. aeruginosa pueden requerir tratamiento combinado.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción

Levofloxacino se absorbe rápida y casi completamente, tras su administración oral, obteniéndose las concentraciones plasmáticas pico en el plazo de 1 hora. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 100%.

Los alimentos afectan poco la absorción de levofloxacino.

Distribución

Aproximadamente el 30 - 40% de levofloxacino se une a las proteínas séricas. El tratamiento repetido con 500 mg una vez al día mostró una acumulación insignificante del fármaco. Tras dosis de 500 mg dos veces al día se produce una acumulación modesta pero predecible de levofloxacino. El estado de equilibrio se alcanza en el plazo de 3 días.

Penetración en tejidos y líquidos orgánicos:

Penetración en mucosa bronquial, fluido del revestimiento epitelial (FRE)

Las concentraciones máximas de levofloxacino en la mucosa bronquial y el fluido del revestimiento epitelial tras la administración oral de 500 mg fueron 8,3 µg/g y 10,8 µg/ml respectivamente. Estas concentraciones se alcanzaron aproximadamente una hora después de la administración.

Penetración en tejido pulmonar

Las concentraciones máximas de levofloxacino en el tejido pulmonar tras la administración oral de 500 mg fueron aproximadamente 11,3 µg/g y se alcanzaron 4 y 6 horas después de la administración.

La concentración en los pulmones excedió de manera considerable la del plasma.

Penetración en el líquido de vesículas cutáneas

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Tras 3 días de tratamiento con 500 mg una o dos veces al día, las concentraciones máximas de levofloxacino en el líquido de vesículas cutáneas fueron, aproximadamente, de 4,0 y 6,7 µg/ml y se alcanzaron a las 2-4 horas de la administración.

Penetración en el líquido cerebro espinal

Levofloxacino presenta una penetración baja en el líquido cefalorraquídeo Penetración en el tejido prostático

Tras la administración oral de 500 mg de levofloxacino una vez al día durante tres días, las concentraciones medias en tejido prostático fueron 8,7 µg/g, 8,2 µg/g, y 2,0 µg/g a las 2 horas, 6 horas y 24 horas respectivamente; la relación entre concentración media próstata/plasma fue 1,84.

Concentración en orina

Tras la administración de una dosis oral única de 150 mg, 300 mg o 500 mg de levofloxacino, la concentración media en orina alcanzó 44 mg/L, 91 mg/L y 200 mg/L, respectivamente a las 8-12 horas de la administración.

Metabolismo

Levofloxacino se metaboliza muy poco, siendo sus metabolitos el desmetil-levofloxacino y el N-óxido de levofloxacino. Estos metabolitos suponen< 5% de la dosis eliminada por orina. Levofloxacino es estereoquímicamente estable y no sufre inversión quiral.

Eliminación

Levofloxacino se elimina del plasma de manera relativamente lenta (t1/2: 6 - 8 h), tras la administración oral e intravenosa. Su eliminación tiene lugar fundamentalmente por vía renal (>85%

de la dosis administrada).

No existen diferencias importantes en la farmacocinética del levofloxacino ya sea su administración intravenosa u oral, lo que sugiere que las vías oral e intravenosa son intercambiables.

Linealidad:

Levofloxacino presenta una farmacocinética lineal en el rango de 50 a 600mg.

Pacientes con insuficiencia renal

La insuficiencia renal influye sobre la farmacocinética de levofloxacino. Con la disminución de la función renal, disminuyen la eliminación y aclaramiento renales, y aumentan las semividas de eliminación, según la siguiente tabla:

Clcr [ml/min] <20 20 - 40 50 - 80

ClR [ml/min] 13 26 57

t1/2 [h] 35 27 9

Pacientes de edad avanzada

No existen diferencias significativas en la cinética de levofloxacino entre los sujetos jóvenes y ancianos, excepto las asociadas a las diferencias en el aclaramiento de creatinina.

Diferencias por sexo

En los análisis separados para hombres y mujeres se observaron diferencias por sexo pequeñas o insignificantes en la farmacocinética de levofloxacino entre los dos sexos. No hay evidencia de que estas diferencias por sexo sean de relevancia clínica.

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5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda

Los valores medios de la dosis letal (DL50) en ratones y ratas tras la administración intravenosa de levofloxacino se situaron en el rango de los 250-400 mg/kg; en perros la DL50 era aproximadamente 200 mg/kg. Uno de los dos animales que recibieron esta dosis murió.

Toxicidad a dosis repetidas

Se practicaron estudios de un mes de duración administrando levofloxacino por vía intravenosa en ratas (20, 60, 180 mg/kg/día) y monos (10, 25, 63 mg/kg/día) así como también un estudio de tres meses en ratas (10, 30, 90 mg/kg/día).

Los “Niveles Sin Observación de Efectos Adversos” (NSOEA) en rata tuvieron unos valores de 20 y 30 mg/kg/día en los estudios de 1 mes y 3 meses, respectivamente. Se observaron depósitos de cristales en orina en ambos estudios a dosis de 20 mg/kg/día y superiores. Las dosis altas (180 mg/kg/día durante 1 mes o 30 mg/kg/día y superiores durante 3 meses) disminuyeron ligeramente el consumo de alimentos y el aumento de peso corporal. El examen hematológico mostró reducción de eritrocitos y aumento de leucocitos y reticulocitos al final del estudio de 1 mes, pero no del estudio de 3 meses.

El NSOEA en el estudio en mono fue de 63 mg/kg/día con sólo una pequeña reducción en el consumo de alimentos y agua a esta dosis.

Toxicidad para la reproducción

Levofloxacino no afectó a la fertilidad o a la capacidad reproductora en ratas a dosis de hasta 360 mg/kg/día por vía oral o de hasta 100 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino no fue teratogénico en ratas a dosis de hasta 810 mg/kg/día por vía oral o a dosis de hasta 160 mg/kg/día por vía intravenosa. No se observó teratogenia en conejos tratados a dosis de hasta 50 mg/kg/día por vía oral o dosis de hasta 25 mg/kg/día por vía intravenosa.

Levofloxacino careció de efectos sobre la fertilidad y su único efecto sobre el feto fue un retraso de su maduración como resultado de la toxicidad del producto sobre las madres.

Genotoxicidad

Levofloxacino no indujo mutaciones genéticas en células bacterianas o de mamífero, pero indujo aberraciones cromosómicas in vitro en células pulmonares de hámster chino a concentraciones iguales o superiores a 100 µg/ml, en ausencia de activación metabólica. Los ensayos in vivo (tests del micronúcleo, de intercambio de cromátides hermanas, de síntesis de ADN no programada, y letal dominante) no mostraron ningún tipo de potencial genotóxico.

Potencial fototóxico

Estudios en ratón tras administración oral e intravenosa mostraron que levofloxacino tenía actividad fototóxica sólo a dosis muy elevadas. Levofloxacino no mostró ningún potencial genotóxico en un ensayo de fotomutagenicidad y redujo el desarrollo de tumores en un estudio de fotocarcinogénesis.

Potencial carcinogénico

En un estudio de dos años de duración en la rata administrándolo con los alimentos (0, 10, 30 y 100 mg/kg/día) no se observaron signos de potencial carcinogénico.

Toxicidad articular

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Al igual que con otras fluoroquinolonas, levofloxacino mostró efectos sobre los cartílagos (desarrollo de vesículas y cavidades) en la rata y el perro. Estos hallazgos fueron más marcados en los animales jóvenes.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódico

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH) Hidróxido sódico (para ajuste de pH) Agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

Levofloxacino Farmaprojects 5 mg/ml solución para perfusión intravenosa no debe mezclarse con heparina o soluciones alcalinas (por ejemplo, bicarbonato sódico).

Este medicamento no debe mezclarse con ningún otro medicamento excepto con aquellos mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Periodo de validez acondicionado para su venta: 30 meses.

Periodo de validez tras su extracción del acondicionamiento exterior: 24 horas (bajo condiciones de luz interior).

Periodo de validez tras su dilución adicional con soluciones compatibles: se ha demostrado estabilidad química y física durante 8 horas a 25 ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente, a menos que el sistema de apertura/dilución descarte riesgo de contaminación microbiana. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo de conservación y condiciones de uso son responsabilidad del usuario.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Mantenga la bolsa dentro del envase para protegerlo de la luz.

Para condiciones de conservación del medicamento diluido ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Bolsa de polietileno de baja densidad que contiene 100 ml o 50 ml de solución para perfusión. Existen envases de 1,5 y 20 bolsas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Preparación para la administración:

1. Inspeccionar la bolsa antes de su uso. Sólo debe utilizarse si la solución es clara, de color amarillo-verdoso y prácticamente libre de partículas.

2. Mantenga la bolsa con los puertos de conexión hacia arriba.

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3. Desenrosque el tapón de protección del puerto de conexión.

4. Inserte el pasador de la perforación del equipo i.v. en el puerto de conexión con un movimiento giratorio.

5. Suspender la bolsa de la suspensión.

Ver el envase del medicamento para ver el diagrama.

No se requiere protección de la luz durante la perfusión.

Para un solo uso. Desechar cualquier solución no utilizada.

Mezcla con otras soluciones para perfusión:

Levofloxacino Farmaprojects 5 mg/ml solución para perfusión intravenosa es compatible con las siguientes soluciones para perfusión:

cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) glucosa 50 mg/ml (5%)

glucosa 25 mg/ml (2,5%) en solución de Ringer Ver sección 6.2 para incompatibilidades.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Farmaprojects, S.A.U.

Santa Eulàlia, 240-242

08902 L'Hospitalet de Llobregat (Barcelona) España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio de 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Junio 2011

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