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Área Enfermedades hematológicas Atención farmacoterapéuticaal paciente con Trombocitopenia Inmune Primaria (PTI)

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(1)

Área Enfermedades hematológicas

Atención farmacoterapéutica al

paciente con

Trombocitopenia Inmune Primaria

(PTI)

Autores:

Carolina Alarcón Payer

UGC de Farmacia de Granada

Jose Manuel Puerta Puerta

UGC Hematología y Hemoterapia

Hospital Universitario Virgen de las Nieves

Complejo Hospitalario Universitario Granada

Basada en el de Dipiro JT et al. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, ninth edition, 2014

(2)

Enfermedad de carácter autoinmune mediada por autoAcs frente a las

plaquetas del tipo IgG, frente a Ags de la membrana de la plaqueta

(GPIIb/IIIa), que provoca la reducción del número de plaquetas por dos

motivos:

– Disminución en la producción medular.

– Aumento de la destrucción extravascular, fundamentalmente a nivel esplénico.

Incidencia en la población general de 1 caso por 10.000 habitantes.

Constituye la primera causa de trombocitopenia en la práctica clínica.

Puede afectar a pacientes de todas las edades. En niños, es más común entre

los 3-5 años, afectando a ambos sexos por igual. En los adultos, es mas común

en mujeres, y en jóvenes, entre 2ª y 3ª década de la vida.

Aunque se conocen a día de hoy la implicación de factores genéticos y

adquiridos, la etiología no está del todo clara.

Los términos “púrpura” e “idiopática” no se consideran actualmente

adecuados, pero por su significado histórico y uso cotidiano en el argot

médico, se mantiene el uso del acrónimo PTI para la trombopenia inmune

primaria.

(3)

Enfermedad autoinmune que cursa con

trombopenia aislada, con un recuento de

plaquetas inferior a 100x10

9

/L, sin justificación

por otras enfermedades o problemas clínicos.

Su diagnóstico se hace por exclusión y puede

aumentarse el riesgo de sangrado, aunque la

clínica hemorrágica no es constante en todos los

(4)

La PTI es un trastorno autoinmune en el que la aparición de anticuerpos

antiplaquetarios sigue siendo el mecanismo patogénico central. Se

generan autoanticuerpos, generalmente de la clase IgG, contra ciertos

antígenos plaquetarios, especialmente glicoproteinas IIb/ IIIa y Ib/IX.

La sensibilización plaquetaria comienza con la fijación de autoanticuerpos

a glicoproteínas de las plaquetas. El complejo antígeno-anticuerpo es

captado y fagocitado por macrófagos u otra célula presentadora de

antígeno (APC) fundamentalmente en el bazo. Las glicoproteínas son

degradadas a péptidos, expresándose de novo en la superficie de la célula

APC a través de moléculas HLA de clase II. Estas glicoproteínas son

presentadas de novo a células Th colaboradoras mediante la presencia de

moléculas coestimulatorias para la activación de linfocito T, como son el

antígeno 154 y su ligando CD 40.

(5)

Las células Th activadas producen citoquinas (interleukina-2 e interferón)

que promueven la diferenciación de células B y producción de

autoanticuerpos. Las células T reguladoras (Tregs) normalmente inhiben

la actividad de Th y la proliferación celular, pero su función en la PTI está

afectada

Los autoanticuerpos también se unen a los megacariocitos de la médula

ósea, afectando de esta manera la maduración de los megacariocitos y la

producción de plaquetas. Una vía alternativa de la destrucción de las

plaquetas es por células T citotóxicas autoreactivas. Las células Tc en la

médula

ósea

también

podrían

inhibir

la

megacariopoyesis

y

trombopoyesis, aunque esto no ha sido aún demostrado.

El papel de las infecciones, tales como H. pylori, no ha sido

completamente aclarada, pero se ha demostrado reactividad cruzada

entre los antígenos bacterianos y las glicoproteínas de las plaquetas.

(6)

Fisiopatología de la PTI. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med.2002 Mar 28;346(13):995-1008.

(7)

Mayoritariamente, aunque no en el 100% de los pacientes, se

observan lesiones purpúricas (petequias y equímosis).

Existe posibilidad de hemorragias en mucosas (gingivorragia,

epistaxis, hematuria, menorragia, melenas…). Los casos de

hemorragias intracraneales son raros.

Puede existir con relativa frecuencia, antes del diagnóstico, un

antecedente de infección vírica en las semanas previas, a modo de

catarro de vías respiratorias altas o cuadro gastrointestinal.

(8)

Fundamentalmente clínico y por exclusión.

Trombopenia

aislada

con

normalidad

de

las

otras

series

hematopoyéticas, cualitativa y cuantitativamente.

Obligatorio,

y

más

en

casos

asintomáticos,

descartar

pseudotrombopenia mediante la realización del recuento en tubo

de citrato y estudio morfológico de sangre periférica, para la

detección de agregados plaquetarios.

Estudio de médula ósea en pacientes mayores de 60 años para

excluir displasias, y se recomienda previo a la realización de

esplenectomía en los casos indicados.

Las tasas de falsos positivos y negativos en los estudios de autoAcs

específicos frente a glucoproteínas plaquetarias, hace de esta

prueba no imprescindible para el diagnóstico.

(9)

Pruebas complementarias recomendadas para el diagnóstico de PTI

Estudios sistemáticos básicos Hemograma con reticulocitos

Estudio morfológico de sangre periférica Estudio de coagulación

Bioquímica básica

Dosificación de inmunoglobulinas

Estudios de autoinmunidad Test de Coombs directo

Screening de Acs antinucleares, antifosfolípidos, y antitiroideos y pruebas de función tiroidea

Estudios microbiológicos VIH, VHB, VHC, parvovirus, CMV, VEB, mycoplasma, H. pilory mediante prueba de aliento o Ag en heces

Estudio de médula ósea En > 60 años, refractarios a la 1ª línea de tratamiento, atipias en SP, antes de la esplenectomía

Estudios de imagen Ecografía abdominal para estudio de esplenomegalia Estudio de cinética plaquetar

Otros estudios recomendados a considerar según evolución

Prueba de embarazo en mujeres en edad fértil, estudio de Acs antiplaquetas

(10)

Trombopenias de mecanismo no inmune Trombopenias de mecanismo inmune

Trombopenias congénitas, Sd Bernard-Soulier, Enfermedad de VW IIb

Púrpura postransfusional y trombopenia aloimnune (poco frecuente)

Síndromes mielodisplásicos, leucemias, anemia aplásica, infiltración de MO por neoplasias primarias

Trombopenia asociada a enfermedades AI como LES, Sd antifosfolípido, enfermedad inflamatorio intestinal, enfermedades tiroideas

Púrpura trombótica trombocitopénica y otras microangiopatías trombóticas

Trombopenia asociada a la inmunodeficiencia común variable o déficit selectivo de IgA

Hepatopatía crónica Trombopenia inmune por fármacos Consumo de tóxicos (alcohol, drogas), productos

de herbolario, tóxicos ambientales

Infección por VIH o VHC. Otras infecciones activas Trombopenia inducida por fármacos como

heparinas de bajo peso molecular

Trombopenia asociada al postrasplante de un órgano sólido o de progenitores hematopoyéticos Sds linfoproliferativos como LLC, LNH, LH

Vacunaciones recientes

Muy importante para la práctica clínica diaria: en el paciente diagnosticado de novo, de forma casual, asintomático sin diátesis hemorrágica, es imprescindible el recuento de plaquetas en tubo de citrato para

(11)

El diagnóstico de PTI se realiza por exclusión

sistemática de otras causas de trombopenia y por

el cuadro clínico del paciente, basándose en una

buena anamnesis, exploración física, hemograma

y estudio morfológico de SP.

No se recomienda de forma sistemática el estudio de

Ac antiplaquetas ni el estudio de MO en < 60

años. Sí el estudio de pseudotrombopenia por

(12)

Su incidencia es mayor entre los 2-8 años y es frecuente el

antecedente de un episodio infeccioso desencadenante.

Suele tender a la remisión espontánea, y en la decisión de inicio de

tratamiento hay que tener en cuenta que el niño, al disponer de

una mayor proyección de años y expectativa de vida, es muy

importante la valoración de efectos adversos y secuelas, de la

enfermedad en si y de los tratamientos. La teórica menor tasa de

comorbilidad en el niño facilita el manejo de la enfermedad.

Para el inicio del tratamiento, se debe hacer una evaluación clínica

de la gravedad en función de la clínica hemorrágica y de factores de

riesgo que incrementen el riesgo de hemorragias graves como la

intracraneal.

Considerar hospitalización en un paciente diagnosticado de novo

con factores de riesgo hemorrágico, hemorragia activa o si el

recuento plaquetario es < 20x10

9

/L, evitando los inyectables

(13)

Incidencia estimada de 1 caso por cada 1000-10.000 gestaciones y

constituye la causa más común de trombopenia aislada en el primer

trimestre del embarazo. En mujeres ya diagnosticadas de PTI, el embarazo

puede desencadenar una exacerbación o recaída.

El diagnóstico está basado en la exclusión de otras causas de

trombopenia, ya que hasta en un 10% de los embarazos puede haber

recuentos bajos de plaquetas debidos a múltiples causas, algunas de ellas

específicas del embarazo.

La morbi-mortalidad materna y la trombopenia neonatal suelen ser

bajas. Las complicaciones hemorrágicas en el niño también son bajas y sin

correlación con los recuentos plaquetarios de la madre.

Se conoce un aumento de complicaciones hemorrágicas en mujeres con

cifra de plaquetas inferior a 50x10

9

/L a las que se les practica cesárea,

pero no cuando el parto es vía vaginal.

La indicación para iniciar el tratamiento, decisión basada en la

colaboración entre hematólogos y obstetras, debe basarse en el riesgo de

hemorragia de la mujer gestante con PTI. La cifra de plaquetas en partos

vaginales debería ser > 50x10

9

/L, y en la cesárea o para poner anestesia

(14)

Objetivo: mantener una cifra de plaquetas en un nivel seguro que

revierta y evite una hemorragia grave, en función del perfil del

paciente.

No es recomendable tratar a pacientes asintomáticos, con

trombopenias leves o moderadas, en los que los efectos

secundarios del tratamiento podrían ser más importantes que la

propia enfermedad.

El riesgo de hemorragia grave se asocia a recuentos inferiores a

10-30x10

9

/L y en pacientes de edad avanzada. Recuentos ≥ 30x10

9

/L

reducen de forma notable el riesgo de hemorragia.

Aproximadamente

un

10%

de

pacientes

adultos

pueden

experimentar una remisión espontánea sin tratamiento.

La decisión de iniciar el tratamiento, se debe basar en fundamento,

por la presencia de clínica hemorrágica, o con recuentos

plaquetarios inferiores a 20x10

9

/L .

(15)

Criterios de respuesta al tratamiento en la PTI

Remisión Completa (RC) Recuento de plaquetas > 100x109/L sin hemorragia.

Respuesta (R) Recuento de plaquetas ≥ 30x109/L, o incremento en más de 2 veces

la cifra basal y sin hemorragia.

No Respuesta (NR) Recuento de plaquetas < 30x109/L, o incremento inferior a 2 veces la

cifra basal y sin hemorragia.

Pérdida de Respuesta Recuento de plaquetas < 100x109/L o clínica hemorrágica

(conseguida RC previa) o recuento < 30x109/L o menos de 2 veces el

valor basal o hemorragia (conseguida al menos R).

Corticodependencia Necesidad de mantener dosis repetidas o mantenidas de corticoterapia con el que mantener una cifra de plaquetas ≥ 30x109/L para evitar la diátesis hemorrágica.

PTI Refractaria Situación en la que no se consigue respuesta o ésta se pierde tras realización de esplenectomía, con necesidad de tratamiento de forma continuada para disminuir el riesgo de hemorragia.

(16)

Tratamiento de 1ª línea

Prednisona

Corticoide (CTC) más usado. Tasa de respuestas

40-70% a los 5-10 días, mantenidas en un 30%. Dosis recomendada: 1 mg/kg/día

Dexametasona

Respuestas en torno 80-90%.

Tratamiento mejor definido en el tiempo con mejor cumplimiento.

Dosis recomendada: 40 mg día por 4 días cada 2 semanas por

hasta 3 ciclos.

Igs iv

Respuestas limitadas a 2-6 semanas. Generalmente asociadas a los CTC. Dosis recomendada: 1-2 g/kg peso por 2 días o 0.4

(17)

Manifestaciones hemorrágicas

Recuento de plaquetas

< 20x109/L 20-30x109/L 30-50x109/L

Asintomático Corticoidesa No tratarc No tratar

Púrpura menor Corticoides Corticoides No tratar

Hemorragias mucosas 1. Corticoides 2. Hospitalización

Corticoides Corticoides

Hemorragia grave, con riesgo vital

1. Hospitalización 2. Igs ivb

3. Corticoides 4. Transfusión UTP 5. Factor VII activado

1. Hospitalización 2. Igs iv 3. Corticoides 1. Hospitalización 2. Corticoides 3. Igs iv

a. Prednisona 1-2 mg/kg peso/día o su equivalente Dexametasona.

b. Inmunoglobulina humana por vía iv 1-2 g/kg peso por 2 días o 0.4 g/kg peso por 5 días.

c. Tratamiento indicado en pacientes que aunque estén asintomáticos, sean > 60 años o con factores de riesgo hemorrágico como HTA, enfermedad ulcerosa, cirugía reciente…

(18)

Manifestaciones hemorrágicas

Recuento de plaquetas

< 20x109/L 20-30x109/L 30-50x109/L

Asintomático No tratara No tratarb No tratar

Púrpura menor 1. Igs iv

2. Corticoides vo

No tratar No tratar

Hemorragias mucosas 1. Igs ivc

2. Hospitalización 3. Corticoides vod

No tratar No tratar

Hemorragia grave, con riesgo vital

1. Hospitalización 2. Igs iv 3. Corticoides ive 4. Corticoides vo 1. Hospitalización 2. Igs iv 3. Corticoides iv 4. Corticoides vo 1. Hospitalización 2. Igs iv 3. Corticoides iv 4. Corticoides vo

a. Aunque sí indicado si hay factores de riesgo como edad < 3 años, HTA, enfermedad ulcerosa, estilo de vida. b. Sí indicado si hay factores de riesgo como edad < 3 años, HTA, enfermedad ulcerosa, estilo de vida…

c. Inmunoglobulina humana iv a dosis de 1 g/kg peso/día por 1 día.

d. Corticoides orales a dosis altas, como por ejemplo, prednisona 4-8 mg/kg peso/día por 7 días, con disminución de dosis paulatina y retirada en 21 días.

(19)

Opción terapéutica Recuento de plaquetas

< 20x109/L 20-30x109/L 30-50x109/L

Igs iva 1 g/kg peso/día x 1 día

cada 10/15 días 1 g/kg peso/día x 1 día cada mes No tratarb Esplenectomíac A considerar en el 2º trimestre No tratar No tratar

Tipo de parto Será preferentemente por vía vaginal, con cesárea electiva sólo por indicación de obstetricia o cuando se trate de una paciente

esplenectomizada si el recuento de plaquetas en el feto obtenido mediante cordocentesis es inferior a 20x109/L.

a. Es el tratamiento cada vez más recomendado por la menor incidencia de efectos adversos en comparación con los CTC, que hay que evitarlos siempre que sea posible.

b. En estos casos, la administración de Igs iv poco antes del parto, tiene su utilidad en obtener una cifra de plaquetas que permita la anestesia por vía epidural.

(20)

Tratamiento de 2ª línea

Esplenectomía

De 1ª elección en pacientes corticodependientes-resistentes. Preferible por vía

laparoscópica. Opcional en casos de contraindicación, la

embolización o irradiación esplénica. Respuestas globales

en el esplenectomizado en torno al 80%

Rituximab

Uso no aprobado en PTI, si bien es un tratamiento con frecuencia utilizado en enfermedades AI. Tasas de

respuestas mantenidas a largo plazo en torno al 30%

Agentes

trombopoyéticos

Aprobados en pacientes refractarios al tratamiento CTC, en recaída tras esplenectomía o en la que la

misma esté contraindicada. Escasos efectos secundarios, el tratamiento continuado

consigue respuestas

mantenidas en torno al 80%

Romiplostim sc Eltrombopag oral

(21)

Se le considera el tratamiento de 2ª línea con mayor tasa de RC

duraderas.

Para algunos pacientes puede considerarse una intervención de alto

riesgo, o simplemente que se nieguen a la misma.

Por tanto, la esplenectomía está indicada como tratamiento de 2ª

línea en pacientes con PTI persistente o crónica grave, en los que

no esté contraindicada la cirugía. No se recomienda antes de los 6

meses del diagnóstico.

Respuesta aproximada en el 80% de los pacientes, mantienen una

cifra normal de plaquetas a los 5 años un 60% de los mismos. La

mayoría de las recaídas se producen en los dos siguientes años tras la

cirugía.

En aquellos pacientes en los que se contraindica la esplenectomía,

la irradiación o embolización puede constituir una alternativa a

valorar.

La embolización tiene una tasa de respuesta del 50% con un 30% de

(22)

INMUNOGLOBULINA HUMANA NORMAL (IgIV)

Las inmunoglobulinas humanas para administración intravascular (IgIV)

contienen inmunoglobulina G (IgG) con una distribución de subclases

prácticamente proporcional a la del plasma humano natural.

Indicaciones:

Tratamiento de reposición en adultos, niños y adolescentes (2-18 años) en: Síndromes de inmunodeficiencia primaria con producción de anticuerpos deteriorada

Hipogammaglobulinemia e infecciones bacterianas recurrentes en pacientes con leucemia

linfocítica crónica en los que los antibióticos profilácticos no han dado resultado

Hipogammaglobulinemia e infecciones bacterianas recurrentes en pacientes con mieloma múltiple en fase estacionaria y que no respondieron a la inmunización neumocócica.

Hipogammaglobulinemia en pacientes después de un trasplante alogénico de células madre.

(23)

Inmunomodulación en adultos, niños y adolescentes (2-18 años) en:

Trombocitopenia inmune primaria, en pacientes con riesgo elevado de sufrir hemorragia o en pacientes antes de someterse a cirugía para corregir el recuento de plaquetas

Síndrome de Guillain Barré Enfermedad de Kawasaki

Se debe administrar como perfusión intravenosa a una velocidad inicial de 0,01 a 0,02 ml/kg/min durante 30 min. Si se tolera bien se puede aumentar gradualmente hasta un máximo de 0,12 ml/kg/min

En general se utilizan en combinación con los glucocorticoides en primera línea terapéutica en pacientes con hemorragia activa grave (OMS >2) en los que se requiere una respuesta rápida.

Reacciones Adversas:

Tienden a estar relacionadas con la dosis y la velocidad de perfusión. En general, se han descrito varios tipos de reacciones alérgicas y de hipersensibilidad como dolores de cabeza, escalofríos, dolor lumbar, dolor en el pecho, fiebre, reacciones cutáneas, vómitos, artralgia, presión arterial baja y náuseas. Con menor frecuencia (< 0,01%) se han observado trastornos vasculares como trombosis o fallo circulatorio periférico, además de trastornos cardiacos como infarto de miocardio, entre otros

(24)

AGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA TROMBOPOYETINA

1. ROMIPLOSTIM

Mecanismo de Acción

Romiplostim es una proteína de fusión que señala y activa las rutas de transcripción intracelular a través del receptor de la trombopoyetina (TPO) (también denominado cMpl) para aumentar la producción de plaquetas. La molécula del cuerpo peptídico está formada por un dominio Fc de la inmunoglobulina humana IgG1, con cada subunidad de cadena simple unida mediante enlace covalente en el extremo C a una cadena peptídica que contiene dos dominios de unión del receptor de la TPO. No existe homología secuencial de aminoácidos entre romiplostim y la TPO endógena.

Indicaciones Terapéuticas

Para pacientes adultos esplenectomizados con Púrpura Trombocitopénica Inmune (Idiopática) (PTI) crónica que son refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas).

Como segunda línea de tratamiento en pacientes adultos no esplenectomizados en los que la cirugía esté contraindicada

(25)

Reacciones Adversas

Los acontecimientos adversos más frecuentes descritos en los pacientes tratados con romiplostim son leves, predominando ligeras cefaleas. En algunos pacientes se ha observado un aumento de la reticulina en la médula ósea, que es reversible tras la retirada del fármaco. Otros efectos adversos reportados fueron diarrea, mareos, dorsalgias y artromialgias, además de fenómenos hemorrágicos probablemente asociados con la enfermedad

La tasa de respuesta plaquetaria global de romiplostim es del 88% en pacientes no esplenectomizados y del 77% en pacientes esplenectomizados, según se deriva de los resultados de los ensayos fase III aleatorizados. El más reciente estudio aleatorizado publicado ha mostrado que la utilización de romiplostim durante 52 semanas, en comparación con el tratamiento estándar, se asocia a una menor incidencia de requerimiento de esplenectomía, menos episodios hemorrágicos, menos fallos al tratamiento y mejoría en la calidad de vida.

El tratamiento a largo plazo, según la experiencia clínica con seguimiento de hasta 5 años, es posible, efectivo y seguro.

Los efectos adversos asociados al fármaco son, en general, leves, manejables y no aumentan en gravedad ni en frecuencia con la administración continuada del fármaco.

(26)

Se administra por vía subcutánea una vez por semana, iniciando el tratamiento con una dosis de 1 μg/kg e incrementándola en 1 μg/kg/semana si el recuento de plaquetas es <50 x 109/L, sin exceder la dosis máxima de 10

μg/kg.

La máxima respuesta se alcanza a las dos semanas de la primera dosis. Si la cifra de plaquetas en dos semanas consecutivas es >150 x 109/L, debe

bajarse la dosis en 1 μg/kg. Si la cifra de plaquetas es >250 x 109/L, debe

suspenderse el tratamiento temporalmente, para volver a iniciarlo con una dosis reducida en 1μg/kg cuando la cifra de plaquetas sea <150 x 109/L.

(27)

2. ELTROMBOPAG

Mecanismo de Acción

Eltrombopag es una fenilhidrazona. Actúa como agonista del receptor de trombopoyetina (RTPO) que interacciona con el dominio transmembrana de éste, iniciando un proceso en cascada similar, pero no idéntico, al generado por la trombopoyetina endógena, induciendo así la proliferación y diferenciación de los megacariocitos y dando lugar al consiguiente incremento en la producción de plaquetas.

Indicaciones Terapéuticas

en pacientes adultos esplenectomizados con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) (PTI) crónica que son refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas).

como segunda línea de tratamiento en pacientes adultos no esplenectomizados en los que la cirugía está contraindicada.

(28)

La eficacia y la seguridad clínicas de eltrombopag han sido adecuadamente contrastadas para las indicaciones terapéuticas autorizadas, fundamentalmente mediante dos ensayos clínicos de fase 3, multicéntricos, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo. Los resultados del primero de los estudios (TRA100773B; Bussel, 2009) mostraron unos porcentajes de pacientes respondedores del 59% (eltrombopag, E) vs. 16% (placebo, P). Asimismo, de los pacientes tratados con la dosis inicial de 50 mg de eltrombopag respondieron un 44,6% (un 24,3% alcanzaron recuentos de = 200.000 plaquetas/mm3); de los que

no respondieron y recibieron dosis de 75 mg/día a partir de la cuarta semana, un 29,4% respondió a este incremento de dosis. Los resultados del otro estudio (TRA102537, RAISE; Cheng, 2010) mostraron unos porcentajes de pacientes respondedores del 49% (eltrombopag, E) vs. 10% (placebo, P) a las cuatro semanas y del 52% (E) vs. 17% (P) a los seis meses.

Reacciones Adversas

Cefalea moderada, alteraciones de la función hepática, aumento de la reticulina en MO. En hepatopatías crónicas, aumento de fenómenos trombóticos

(29)

Se administra por vía oral a la dosis inicial de 50 mg al día, salvo en pacientes de origen asiático o con insuficiencia hepática grave, en los que se comenzará con 25 mg al día.

Se podrá subir la dosis hasta un máximo de 75 mg al día con el fin de alcanzar un recuento plaquetario >50 x 109/L. El tratamiento de mantenimiento se realizará de

acuerdo a los recuentos plaquetarios; la dosis de eltrombopag oscilará entre 25 y 75 mg/día.

La respuesta máxima se alcanza a las dos semanas de iniciado el tratamiento. Si se suspende éste, los recuentos de plaquetas vuelven a los valores basales dentro de las 2 semanas siguientes a la suspensión del fármaco.

La administración conjunta de eltrombopag con antiácidos y productos lácteos puede disminuir su absorción.

La inhibición por eltrombopag de los transportadores de membrana OATP1B1 y BCRP podría aumentar la exposición de los fármacos que utilizan estos transportadores, como las estatinas.

(30)

En aproximadamente el 20% de los pacientes con PTI no se logran respuestas

satisfactorias tras tratamientos de primera y segunda línea, incluyendo

glucocorticoides, esplenectomía y agentes trombopoyéticos.

Rituximab

Es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el receptor CD20

presente en los linfocitos B. Durante la última década se ha utilizado en

pacientes con PTI refractaria.

Generalmente se administra en infusión intravenosa a la dosis de 375

mg/m

2

/semana, durante 4 semanas, pero también se han propuesto

dosis más reducidas (100 mg/m

2

). No obstante, no existen estudios

(31)

La unión de el anticuerpo monoclonal a las células B produce su lisis por 3

tipos de mecanismos:

1. Citotoxicidad y destrucción de las células B mediada por complemento:

se activa la cadena del complemento produciéndose lisis de Células B

mediadas por C3 y C3b.

2. Lisis directa de las células B mediado por las células NK

3. Fagocitosis del complejo célula B + rituximab por los macrófagos del bazo.

La unión de el anticuerpo monoclonal a las células B produce su lisis por 3

tipos de mecanismos:

1. Citotoxicidad y destrucción de las células B mediada por complemento:

se activa la cadena del complemento produciéndose lisis de Células B

mediadas por C3 y C3b.

2. Lisis directa de las células B mediado por las células NK

3. Fagocitosis del complejo célula B + rituximab por los macrófagos del bazo.

(32)

En el único estudio multicéntrico en fase II diponible, se observó que, al año de recibir el tratamiento, el 40% de los pacientes tenían un recuento plaquetario ≥ 50 x 10/9L y el 33% mantenían cifras elevadas de plaquetas a los dos años. Se han

publicado los resultados de un estudio aleatorizado en el que se usó la combinación de rituximab y dexametasona en pacientes con diagnóstico nuevo de PTI. Estos resultados sugieren que el tratamiento combinado con dexametasona y rituximab puede ser una opción eficaz antes de indicar la esplenectomía.

Reacciones Adversas:

Son destacables los relacionados con la primera infusión (náuseas, escalofríos, rinitis, urticaria con sensación de sofoco, hipertensión, erupción, fiebre, prurito, irritación de garganta e hipotensión), generalmente leves y transitorios, más infrecuentes en las siguientes dosis y que se reducen y limitan con la premedicación.

Se ha descrito la reactivación de la infección en los portadores asintomáticos del virus de la hepatitis B, por lo que es un aspecto que hay que tener en cuenta antes de decidir el inicio del tratamiento con rituximab.

Otra rara pero importante complicación es la reactivación del poliomavirus JC, que causa leucoencefalopatía multifocal progresiva.

(33)

Opciones basadas en quimioterapia

Quimioterapia con agentes únicos

Los más usados han sido los alcaloides de la vinca (p. ej., vincristina, 1 mg/m2/semana durante 4 semanas, o vinblastina, 0,1 mg/kg/semana durante 6 semanas), la ciclofosfamida (1-3 mg/kg/día) y la azatioprina (150-300 mg/día). No se dispone de estudios controlados que avalen y comparen su eficacia. Con todo, cabe decir que, en general, la eficacia es muy limitada y, sobre todo, transitoria. Alguno de estos fármacos puede dar lugar a efectos secundarios importantes.

Quimioterapia en combinación

Hay algún estudio en el que se ha ensayado la combinación de agentes con acción inmunosupresora y citotóxica. Un ejemplo es la asociación de ciclofosfamida (100-200 mg/día IV), días 1-5 o 1-7 y prednisona (0,5-1 mg/kg/día) días 1-7, combinada con vincristina (1-2 mg IV) día 1, y uno de los siguientes: azatioprina (100 mg/día VO) días 1-5 o 1-7 o etopósido (50 mg/día VO) días 1-7.

La respuesta global en 31 pacientes fue del 68% y la respuesta completa del 42%. La tolerancia fue buena (6). Otra posible combinación es la de rituximab, ciclofosfamida y dexametasona.

(34)

Agentes inmunosupresores

Ciclosporina A y micofenolato

La ciclosporina A (5 mg/kg/día durante 6 días y 2,5-3 mg/kg/día, con controles de concentraciones plasmáticas) y el micofenolato (1.000 mg/12 h, durante 3-4 semanas) se han empleado ocasionalmente con una respuesta muy variable, que suele desaparecer tras su suspensión.

Sus efectos secundarios y la escasa experiencia limitan su uso a casos con falta de respuesta a otras opciones.

Otros fármacos

El danazol es un derivado semisintético de la progesterona con efecto anabolizante androgénico atenuado.

Se ha administrado a dosis entre 400 y 800 mg/día durante un mínimo de 8 semanas, aunque se ha sugerido administrarlo entre 3 y 6 meses antes de asegurar su falta de respuesta.

No está exento de efectos secundarios y los resultados del tratamiento son controvertidos.

Con la dapsona (75-100 mg) se han conseguido respuestas hasta en el 50% de los pacientes, aunque sus efectos secundarios, sobre todo cutáneos, obligan con frecuencia a suspender su administración. Puede provocar metahemoglobinemia, así como anemia hemolítica en los pacientes con déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa.

(35)

CONTROVERSIA CLÍNICA

Las

opciones

terapéuticas

para

pacientes

refractarios

a

esplenectomía

y

a

agentes

trombopoyéticos son múltiples, pero la tasa de

respuesta y su duración son muy variables.

Además,

no

hay

estudios

controlados

que

(36)

Tratamiento Reacciones Adversas Opciones de Manejo

Corticosteroides Aumento de peso (puede ser muy rápido y llevar a rasgos de Cushing)

• Evitar sal para disminuir la retención de líquidos • Evitar alimentos de mucha grasa o azúcar • Comer carbohidratos complejos

Pérdida de músculo • Aumentar el ejercicio

Gastrointestinales • Administrar después del desayuno

• Se pueden requerir inhibidores de la bomba de protones

Edema • Usar diuréticos

• Evitar exceso de sodio dietético • Utilizar medias de compresión Cansancio • Ser cuidadoso con las actividades

• Tiempo de administración: o muy temprano en la mañana o muy tarde en la

noche

• Asegurarse que el paciente duerme lo suficiente Hiperglucemia/diabetes • Modificar dieta

• Evitar carbohidratos y azucares

• Monitorización regular de niveles de glucosa en sangre

• Se pueden requerir hipoglucemiantes orales o insulina subcutánea

Erupción tipo acné • Usar jabones no irritantes

• Se pueden requerir antibióticos tópicos u orales Inmunosupresión • Monitorización de infecciones

• Educar a los pacientes a informar de signos y síntomas Otras • Explicarle a los pacientes la posibilidad de cambios de humor

• Controlar la presion arterial

(37)

Tratamiento Reacciones Adversas Opciones de Manejo

IgIV Reacciones a las infusiones • Velocidad de infusión lenta (sobre todo las dos primeras veces) • Advertir a los pacientes de posibles reacciones alérgicas

• Hidratación adecuada antes de iniciar la perfusión de IgIV, monitorizar la diuresis, monitorizar los niveles de creatinina sérica y evitar el uso concomitante de diuréticos del asa

Inmunosupresores Inmunosupresión • Monitorización de infecciones

• Educar a los paciente a informar de signos y síntomas Problemas con el funcionamiento

del hígado (azatioprina)

• Monitorización de las enzimas del hígado (semanal durante las primeras 8 semanas, luego mensual)

Supresión de la médula ósea (azatioprina)

• Monitorización de los niveles de la tiopurina metiltransferasa

Esplenectomía Infecciones • Se pueden requerir antibióticos

• Vacunas antes de la esplenectomía y desde entonces cada 5 años (contra neumococo y haemophilus)

• Si se viaja al extranjero asegurar que las inmunizaciones están actualizadas

Agonistas de los receptores de la trombopoyetina

Dolores de cabeza • Usar paracetamol en lugar de aspirina o agentes anti-inflamatorios, ya que éstos pueden interferir con el funcionamiento de las plaquetas

• Vigilar la función hepática Anticuerpo monoclonal

anti-CD20

Problemas inmunoalérgicos

Riesgo infeccioso por depleción prolongada de linfocitos B

Posible leucoencefalopatía multifocal progresiva

• Infusión lenta con premedicación 30 minutos antes de su administración consistente en paracetamol 1g IV y dexclorfeniramina 5mg IV

(38)

Evitar tratamientos innecesarios, potencialmente tóxicos, en pacientes asintomáticos o con descensos moderados de las plaquetas y conseguir una adecuada calidad de vida con la mínima toxicidad asociada a la terapia.

Contraindicado: el uso de acido acetilsalicilico y derivados. Se debe tener precaución y administar, sólo en caso necesario, fármacos que puedan alterar la agregación plaquetaria (antihistamínicos, antiinflamatorios no esteroideos).

Evitar inyectables intramusculares y punciones vasculares en vasos de difícil compresión.

Deportes: se indicara restricción de la actividad deportiva en función de la clínica y riesgo traumático.

(39)

No existen recomendaciones establecidas y por tanto el seguimiento es

variable. Estas recomendaciones están basadas en la experiencia clínica. El

seguimiento debe ser individual para cada paciente.

Paciente con recuento de plaquetas estable que no requiere tratamiento:

– Hemograma cada 3-6 meses.

– Educación del paciente en cuanto a signos de hemorragia, previsión de cirugía o procedimientos invasivos.

– Gestación y seguimiento de sospecha de otras enfermedades autoinmunes.

Pacientes que requieren tratamiento activo:

– Hemogramas a demanda, con valoración máxima 24h desde la extracción. – En pacientes tratados con CTC prolongadamente:

• Control de glucemias, TA, prevención de osteoporosis e infecciones.

En pacientes tratados con Rituximab:

• Función hepática (reactivación VHB), clínica neurológica (leucoencefalopatía multifocal)

En pacientes tratados con agentes trombopoyéticos:

• Hemograma semanal hasta alcanzar dosis de mantenimiento, función hepática, signos de

trombosis…

– En pacientes esplenectomizados:

(40)

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Referencias

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