Área Enfermedades hematológicas
Atención farmacoterapéutica al
paciente con
Trombocitopenia Inmune Primaria
(PTI)
Autores:
Carolina Alarcón Payer
UGC de Farmacia de Granada
Jose Manuel Puerta Puerta
UGC Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario Virgen de las Nieves
Complejo Hospitalario Universitario Granada
Basada en el de Dipiro JT et al. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, ninth edition, 2014
•
Enfermedad de carácter autoinmune mediada por autoAcs frente a las
plaquetas del tipo IgG, frente a Ags de la membrana de la plaqueta
(GPIIb/IIIa), que provoca la reducción del número de plaquetas por dos
motivos:
– Disminución en la producción medular.
– Aumento de la destrucción extravascular, fundamentalmente a nivel esplénico.
•
Incidencia en la población general de 1 caso por 10.000 habitantes.
Constituye la primera causa de trombocitopenia en la práctica clínica.
•
Puede afectar a pacientes de todas las edades. En niños, es más común entre
los 3-5 años, afectando a ambos sexos por igual. En los adultos, es mas común
en mujeres, y en jóvenes, entre 2ª y 3ª década de la vida.
•
Aunque se conocen a día de hoy la implicación de factores genéticos y
adquiridos, la etiología no está del todo clara.
•
Los términos “púrpura” e “idiopática” no se consideran actualmente
adecuados, pero por su significado histórico y uso cotidiano en el argot
médico, se mantiene el uso del acrónimo PTI para la trombopenia inmune
primaria.
Enfermedad autoinmune que cursa con
trombopenia aislada, con un recuento de
plaquetas inferior a 100x10
9/L, sin justificación
por otras enfermedades o problemas clínicos.
Su diagnóstico se hace por exclusión y puede
aumentarse el riesgo de sangrado, aunque la
clínica hemorrágica no es constante en todos los
La PTI es un trastorno autoinmune en el que la aparición de anticuerpos
antiplaquetarios sigue siendo el mecanismo patogénico central. Se
generan autoanticuerpos, generalmente de la clase IgG, contra ciertos
antígenos plaquetarios, especialmente glicoproteinas IIb/ IIIa y Ib/IX.
La sensibilización plaquetaria comienza con la fijación de autoanticuerpos
a glicoproteínas de las plaquetas. El complejo antígeno-anticuerpo es
captado y fagocitado por macrófagos u otra célula presentadora de
antígeno (APC) fundamentalmente en el bazo. Las glicoproteínas son
degradadas a péptidos, expresándose de novo en la superficie de la célula
APC a través de moléculas HLA de clase II. Estas glicoproteínas son
presentadas de novo a células Th colaboradoras mediante la presencia de
moléculas coestimulatorias para la activación de linfocito T, como son el
antígeno 154 y su ligando CD 40.
Las células Th activadas producen citoquinas (interleukina-2 e interferón)
que promueven la diferenciación de células B y producción de
autoanticuerpos. Las células T reguladoras (Tregs) normalmente inhiben
la actividad de Th y la proliferación celular, pero su función en la PTI está
afectada
Los autoanticuerpos también se unen a los megacariocitos de la médula
ósea, afectando de esta manera la maduración de los megacariocitos y la
producción de plaquetas. Una vía alternativa de la destrucción de las
plaquetas es por células T citotóxicas autoreactivas. Las células Tc en la
médula
ósea
también
podrían
inhibir
la
megacariopoyesis
y
trombopoyesis, aunque esto no ha sido aún demostrado.
El papel de las infecciones, tales como H. pylori, no ha sido
completamente aclarada, pero se ha demostrado reactividad cruzada
entre los antígenos bacterianos y las glicoproteínas de las plaquetas.
Fisiopatología de la PTI. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med.2002 Mar 28;346(13):995-1008.
•
Mayoritariamente, aunque no en el 100% de los pacientes, se
observan lesiones purpúricas (petequias y equímosis).
•
Existe posibilidad de hemorragias en mucosas (gingivorragia,
epistaxis, hematuria, menorragia, melenas…). Los casos de
hemorragias intracraneales son raros.
•
Puede existir con relativa frecuencia, antes del diagnóstico, un
antecedente de infección vírica en las semanas previas, a modo de
catarro de vías respiratorias altas o cuadro gastrointestinal.
•
Fundamentalmente clínico y por exclusión.
–
Trombopenia
aislada
con
normalidad
de
las
otras
series
hematopoyéticas, cualitativa y cuantitativamente.
•
Obligatorio,
y
más
en
casos
asintomáticos,
descartar
pseudotrombopenia mediante la realización del recuento en tubo
de citrato y estudio morfológico de sangre periférica, para la
detección de agregados plaquetarios.
•
Estudio de médula ósea en pacientes mayores de 60 años para
excluir displasias, y se recomienda previo a la realización de
esplenectomía en los casos indicados.
•
Las tasas de falsos positivos y negativos en los estudios de autoAcs
específicos frente a glucoproteínas plaquetarias, hace de esta
prueba no imprescindible para el diagnóstico.
Pruebas complementarias recomendadas para el diagnóstico de PTI
Estudios sistemáticos básicos Hemograma con reticulocitos
Estudio morfológico de sangre periférica Estudio de coagulación
Bioquímica básica
Dosificación de inmunoglobulinas
Estudios de autoinmunidad Test de Coombs directo
Screening de Acs antinucleares, antifosfolípidos, y antitiroideos y pruebas de función tiroidea
Estudios microbiológicos VIH, VHB, VHC, parvovirus, CMV, VEB, mycoplasma, H. pilory mediante prueba de aliento o Ag en heces
Estudio de médula ósea En > 60 años, refractarios a la 1ª línea de tratamiento, atipias en SP, antes de la esplenectomía
Estudios de imagen Ecografía abdominal para estudio de esplenomegalia Estudio de cinética plaquetar
Otros estudios recomendados a considerar según evolución
Prueba de embarazo en mujeres en edad fértil, estudio de Acs antiplaquetas
Trombopenias de mecanismo no inmune Trombopenias de mecanismo inmune
Trombopenias congénitas, Sd Bernard-Soulier, Enfermedad de VW IIb
Púrpura postransfusional y trombopenia aloimnune (poco frecuente)
Síndromes mielodisplásicos, leucemias, anemia aplásica, infiltración de MO por neoplasias primarias
Trombopenia asociada a enfermedades AI como LES, Sd antifosfolípido, enfermedad inflamatorio intestinal, enfermedades tiroideas
Púrpura trombótica trombocitopénica y otras microangiopatías trombóticas
Trombopenia asociada a la inmunodeficiencia común variable o déficit selectivo de IgA
Hepatopatía crónica Trombopenia inmune por fármacos Consumo de tóxicos (alcohol, drogas), productos
de herbolario, tóxicos ambientales
Infección por VIH o VHC. Otras infecciones activas Trombopenia inducida por fármacos como
heparinas de bajo peso molecular
Trombopenia asociada al postrasplante de un órgano sólido o de progenitores hematopoyéticos Sds linfoproliferativos como LLC, LNH, LH
Vacunaciones recientes
Muy importante para la práctica clínica diaria: en el paciente diagnosticado de novo, de forma casual, asintomático sin diátesis hemorrágica, es imprescindible el recuento de plaquetas en tubo de citrato para
El diagnóstico de PTI se realiza por exclusión
sistemática de otras causas de trombopenia y por
el cuadro clínico del paciente, basándose en una
buena anamnesis, exploración física, hemograma
y estudio morfológico de SP.
No se recomienda de forma sistemática el estudio de
Ac antiplaquetas ni el estudio de MO en < 60
años. Sí el estudio de pseudotrombopenia por
•
Su incidencia es mayor entre los 2-8 años y es frecuente el
antecedente de un episodio infeccioso desencadenante.
•
Suele tender a la remisión espontánea, y en la decisión de inicio de
tratamiento hay que tener en cuenta que el niño, al disponer de
una mayor proyección de años y expectativa de vida, es muy
importante la valoración de efectos adversos y secuelas, de la
enfermedad en si y de los tratamientos. La teórica menor tasa de
comorbilidad en el niño facilita el manejo de la enfermedad.
•
Para el inicio del tratamiento, se debe hacer una evaluación clínica
de la gravedad en función de la clínica hemorrágica y de factores de
riesgo que incrementen el riesgo de hemorragias graves como la
intracraneal.
•
Considerar hospitalización en un paciente diagnosticado de novo
con factores de riesgo hemorrágico, hemorragia activa o si el
recuento plaquetario es < 20x10
9/L, evitando los inyectables
•
Incidencia estimada de 1 caso por cada 1000-10.000 gestaciones y
constituye la causa más común de trombopenia aislada en el primer
trimestre del embarazo. En mujeres ya diagnosticadas de PTI, el embarazo
puede desencadenar una exacerbación o recaída.
•
El diagnóstico está basado en la exclusión de otras causas de
trombopenia, ya que hasta en un 10% de los embarazos puede haber
recuentos bajos de plaquetas debidos a múltiples causas, algunas de ellas
específicas del embarazo.
•
La morbi-mortalidad materna y la trombopenia neonatal suelen ser
bajas. Las complicaciones hemorrágicas en el niño también son bajas y sin
correlación con los recuentos plaquetarios de la madre.
•
Se conoce un aumento de complicaciones hemorrágicas en mujeres con
cifra de plaquetas inferior a 50x10
9/L a las que se les practica cesárea,
pero no cuando el parto es vía vaginal.
•
La indicación para iniciar el tratamiento, decisión basada en la
colaboración entre hematólogos y obstetras, debe basarse en el riesgo de
hemorragia de la mujer gestante con PTI. La cifra de plaquetas en partos
vaginales debería ser > 50x10
9/L, y en la cesárea o para poner anestesia
•
Objetivo: mantener una cifra de plaquetas en un nivel seguro que
revierta y evite una hemorragia grave, en función del perfil del
paciente.
•
No es recomendable tratar a pacientes asintomáticos, con
trombopenias leves o moderadas, en los que los efectos
secundarios del tratamiento podrían ser más importantes que la
propia enfermedad.
•
El riesgo de hemorragia grave se asocia a recuentos inferiores a
10-30x10
9/L y en pacientes de edad avanzada. Recuentos ≥ 30x10
9/L
reducen de forma notable el riesgo de hemorragia.
•
Aproximadamente
un
10%
de
pacientes
adultos
pueden
experimentar una remisión espontánea sin tratamiento.
•
La decisión de iniciar el tratamiento, se debe basar en fundamento,
por la presencia de clínica hemorrágica, o con recuentos
plaquetarios inferiores a 20x10
9/L .
Criterios de respuesta al tratamiento en la PTI
Remisión Completa (RC) Recuento de plaquetas > 100x109/L sin hemorragia.
Respuesta (R) Recuento de plaquetas ≥ 30x109/L, o incremento en más de 2 veces
la cifra basal y sin hemorragia.
No Respuesta (NR) Recuento de plaquetas < 30x109/L, o incremento inferior a 2 veces la
cifra basal y sin hemorragia.
Pérdida de Respuesta Recuento de plaquetas < 100x109/L o clínica hemorrágica
(conseguida RC previa) o recuento < 30x109/L o menos de 2 veces el
valor basal o hemorragia (conseguida al menos R).
Corticodependencia Necesidad de mantener dosis repetidas o mantenidas de corticoterapia con el que mantener una cifra de plaquetas ≥ 30x109/L para evitar la diátesis hemorrágica.
PTI Refractaria Situación en la que no se consigue respuesta o ésta se pierde tras realización de esplenectomía, con necesidad de tratamiento de forma continuada para disminuir el riesgo de hemorragia.
Tratamiento de 1ª línea
Prednisona
Corticoide (CTC) más usado. Tasa de respuestas
40-70% a los 5-10 días, mantenidas en un 30%. Dosis recomendada: 1 mg/kg/día
Dexametasona
Respuestas en torno 80-90%.Tratamiento mejor definido en el tiempo con mejor cumplimiento.
Dosis recomendada: 40 mg día por 4 días cada 2 semanas por
hasta 3 ciclos.
Igs iv
Respuestas limitadas a 2-6 semanas. Generalmente asociadas a los CTC. Dosis recomendada: 1-2 g/kg peso por 2 días o 0.4Manifestaciones hemorrágicas
Recuento de plaquetas
< 20x109/L 20-30x109/L 30-50x109/L
Asintomático Corticoidesa No tratarc No tratar
Púrpura menor Corticoides Corticoides No tratar
Hemorragias mucosas 1. Corticoides 2. Hospitalización
Corticoides Corticoides
Hemorragia grave, con riesgo vital
1. Hospitalización 2. Igs ivb
3. Corticoides 4. Transfusión UTP 5. Factor VII activado
1. Hospitalización 2. Igs iv 3. Corticoides 1. Hospitalización 2. Corticoides 3. Igs iv
a. Prednisona 1-2 mg/kg peso/día o su equivalente Dexametasona.
b. Inmunoglobulina humana por vía iv 1-2 g/kg peso por 2 días o 0.4 g/kg peso por 5 días.
c. Tratamiento indicado en pacientes que aunque estén asintomáticos, sean > 60 años o con factores de riesgo hemorrágico como HTA, enfermedad ulcerosa, cirugía reciente…
Manifestaciones hemorrágicas
Recuento de plaquetas
< 20x109/L 20-30x109/L 30-50x109/L
Asintomático No tratara No tratarb No tratar
Púrpura menor 1. Igs iv
2. Corticoides vo
No tratar No tratar
Hemorragias mucosas 1. Igs ivc
2. Hospitalización 3. Corticoides vod
No tratar No tratar
Hemorragia grave, con riesgo vital
1. Hospitalización 2. Igs iv 3. Corticoides ive 4. Corticoides vo 1. Hospitalización 2. Igs iv 3. Corticoides iv 4. Corticoides vo 1. Hospitalización 2. Igs iv 3. Corticoides iv 4. Corticoides vo
a. Aunque sí indicado si hay factores de riesgo como edad < 3 años, HTA, enfermedad ulcerosa, estilo de vida. b. Sí indicado si hay factores de riesgo como edad < 3 años, HTA, enfermedad ulcerosa, estilo de vida…
c. Inmunoglobulina humana iv a dosis de 1 g/kg peso/día por 1 día.
d. Corticoides orales a dosis altas, como por ejemplo, prednisona 4-8 mg/kg peso/día por 7 días, con disminución de dosis paulatina y retirada en 21 días.
Opción terapéutica Recuento de plaquetas
< 20x109/L 20-30x109/L 30-50x109/L
Igs iva 1 g/kg peso/día x 1 día
cada 10/15 días 1 g/kg peso/día x 1 día cada mes No tratarb Esplenectomíac A considerar en el 2º trimestre No tratar No tratar
Tipo de parto Será preferentemente por vía vaginal, con cesárea electiva sólo por indicación de obstetricia o cuando se trate de una paciente
esplenectomizada si el recuento de plaquetas en el feto obtenido mediante cordocentesis es inferior a 20x109/L.
a. Es el tratamiento cada vez más recomendado por la menor incidencia de efectos adversos en comparación con los CTC, que hay que evitarlos siempre que sea posible.
b. En estos casos, la administración de Igs iv poco antes del parto, tiene su utilidad en obtener una cifra de plaquetas que permita la anestesia por vía epidural.
Tratamiento de 2ª línea
Esplenectomía
De 1ª elección en pacientes corticodependientes-resistentes. Preferible por vía
laparoscópica. Opcional en casos de contraindicación, la
embolización o irradiación esplénica. Respuestas globales
en el esplenectomizado en torno al 80%
Rituximab
Uso no aprobado en PTI, si bien es un tratamiento con frecuencia utilizado en enfermedades AI. Tasas de
respuestas mantenidas a largo plazo en torno al 30%
Agentes
trombopoyéticos
Aprobados en pacientes refractarios al tratamiento CTC, en recaída tras esplenectomía o en la que lamisma esté contraindicada. Escasos efectos secundarios, el tratamiento continuado
consigue respuestas
mantenidas en torno al 80%
Romiplostim sc Eltrombopag oral
•
Se le considera el tratamiento de 2ª línea con mayor tasa de RC
duraderas.
•
Para algunos pacientes puede considerarse una intervención de alto
riesgo, o simplemente que se nieguen a la misma.
•
Por tanto, la esplenectomía está indicada como tratamiento de 2ª
línea en pacientes con PTI persistente o crónica grave, en los que
no esté contraindicada la cirugía. No se recomienda antes de los 6
meses del diagnóstico.
–
Respuesta aproximada en el 80% de los pacientes, mantienen una
cifra normal de plaquetas a los 5 años un 60% de los mismos. La
mayoría de las recaídas se producen en los dos siguientes años tras la
cirugía.
•
En aquellos pacientes en los que se contraindica la esplenectomía,
la irradiación o embolización puede constituir una alternativa a
valorar.
–
La embolización tiene una tasa de respuesta del 50% con un 30% de
INMUNOGLOBULINA HUMANA NORMAL (IgIV)
Las inmunoglobulinas humanas para administración intravascular (IgIV)
contienen inmunoglobulina G (IgG) con una distribución de subclases
prácticamente proporcional a la del plasma humano natural.
Indicaciones:
Tratamiento de reposición en adultos, niños y adolescentes (2-18 años) en: Síndromes de inmunodeficiencia primaria con producción de anticuerpos deteriorada
Hipogammaglobulinemia e infecciones bacterianas recurrentes en pacientes con leucemia
linfocítica crónica en los que los antibióticos profilácticos no han dado resultado
Hipogammaglobulinemia e infecciones bacterianas recurrentes en pacientes con mieloma múltiple en fase estacionaria y que no respondieron a la inmunización neumocócica.
Hipogammaglobulinemia en pacientes después de un trasplante alogénico de células madre.
Inmunomodulación en adultos, niños y adolescentes (2-18 años) en:
Trombocitopenia inmune primaria, en pacientes con riesgo elevado de sufrir hemorragia o en pacientes antes de someterse a cirugía para corregir el recuento de plaquetas
Síndrome de Guillain Barré Enfermedad de Kawasaki
Se debe administrar como perfusión intravenosa a una velocidad inicial de 0,01 a 0,02 ml/kg/min durante 30 min. Si se tolera bien se puede aumentar gradualmente hasta un máximo de 0,12 ml/kg/min
En general se utilizan en combinación con los glucocorticoides en primera línea terapéutica en pacientes con hemorragia activa grave (OMS >2) en los que se requiere una respuesta rápida.
Reacciones Adversas:
Tienden a estar relacionadas con la dosis y la velocidad de perfusión. En general, se han descrito varios tipos de reacciones alérgicas y de hipersensibilidad como dolores de cabeza, escalofríos, dolor lumbar, dolor en el pecho, fiebre, reacciones cutáneas, vómitos, artralgia, presión arterial baja y náuseas. Con menor frecuencia (< 0,01%) se han observado trastornos vasculares como trombosis o fallo circulatorio periférico, además de trastornos cardiacos como infarto de miocardio, entre otros
AGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA TROMBOPOYETINA
1. ROMIPLOSTIM
Mecanismo de Acción
Romiplostim es una proteína de fusión que señala y activa las rutas de transcripción intracelular a través del receptor de la trombopoyetina (TPO) (también denominado cMpl) para aumentar la producción de plaquetas. La molécula del cuerpo peptídico está formada por un dominio Fc de la inmunoglobulina humana IgG1, con cada subunidad de cadena simple unida mediante enlace covalente en el extremo C a una cadena peptídica que contiene dos dominios de unión del receptor de la TPO. No existe homología secuencial de aminoácidos entre romiplostim y la TPO endógena.
Indicaciones Terapéuticas
Para pacientes adultos esplenectomizados con Púrpura Trombocitopénica Inmune (Idiopática) (PTI) crónica que son refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas).
Como segunda línea de tratamiento en pacientes adultos no esplenectomizados en los que la cirugía esté contraindicada
Reacciones Adversas
Los acontecimientos adversos más frecuentes descritos en los pacientes tratados con romiplostim son leves, predominando ligeras cefaleas. En algunos pacientes se ha observado un aumento de la reticulina en la médula ósea, que es reversible tras la retirada del fármaco. Otros efectos adversos reportados fueron diarrea, mareos, dorsalgias y artromialgias, además de fenómenos hemorrágicos probablemente asociados con la enfermedad
La tasa de respuesta plaquetaria global de romiplostim es del 88% en pacientes no esplenectomizados y del 77% en pacientes esplenectomizados, según se deriva de los resultados de los ensayos fase III aleatorizados. El más reciente estudio aleatorizado publicado ha mostrado que la utilización de romiplostim durante 52 semanas, en comparación con el tratamiento estándar, se asocia a una menor incidencia de requerimiento de esplenectomía, menos episodios hemorrágicos, menos fallos al tratamiento y mejoría en la calidad de vida.
El tratamiento a largo plazo, según la experiencia clínica con seguimiento de hasta 5 años, es posible, efectivo y seguro.
Los efectos adversos asociados al fármaco son, en general, leves, manejables y no aumentan en gravedad ni en frecuencia con la administración continuada del fármaco.
Se administra por vía subcutánea una vez por semana, iniciando el tratamiento con una dosis de 1 μg/kg e incrementándola en 1 μg/kg/semana si el recuento de plaquetas es <50 x 109/L, sin exceder la dosis máxima de 10
μg/kg.
La máxima respuesta se alcanza a las dos semanas de la primera dosis. Si la cifra de plaquetas en dos semanas consecutivas es >150 x 109/L, debe
bajarse la dosis en 1 μg/kg. Si la cifra de plaquetas es >250 x 109/L, debe
suspenderse el tratamiento temporalmente, para volver a iniciarlo con una dosis reducida en 1μg/kg cuando la cifra de plaquetas sea <150 x 109/L.
2. ELTROMBOPAG
Mecanismo de Acción
Eltrombopag es una fenilhidrazona. Actúa como agonista del receptor de trombopoyetina (RTPO) que interacciona con el dominio transmembrana de éste, iniciando un proceso en cascada similar, pero no idéntico, al generado por la trombopoyetina endógena, induciendo así la proliferación y diferenciación de los megacariocitos y dando lugar al consiguiente incremento en la producción de plaquetas.
Indicaciones Terapéuticas
en pacientes adultos esplenectomizados con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) (PTI) crónica que son refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas).
como segunda línea de tratamiento en pacientes adultos no esplenectomizados en los que la cirugía está contraindicada.
La eficacia y la seguridad clínicas de eltrombopag han sido adecuadamente contrastadas para las indicaciones terapéuticas autorizadas, fundamentalmente mediante dos ensayos clínicos de fase 3, multicéntricos, aleatorizados, doblemente ciegos y controlados con placebo. Los resultados del primero de los estudios (TRA100773B; Bussel, 2009) mostraron unos porcentajes de pacientes respondedores del 59% (eltrombopag, E) vs. 16% (placebo, P). Asimismo, de los pacientes tratados con la dosis inicial de 50 mg de eltrombopag respondieron un 44,6% (un 24,3% alcanzaron recuentos de = 200.000 plaquetas/mm3); de los que
no respondieron y recibieron dosis de 75 mg/día a partir de la cuarta semana, un 29,4% respondió a este incremento de dosis. Los resultados del otro estudio (TRA102537, RAISE; Cheng, 2010) mostraron unos porcentajes de pacientes respondedores del 49% (eltrombopag, E) vs. 10% (placebo, P) a las cuatro semanas y del 52% (E) vs. 17% (P) a los seis meses.
Reacciones Adversas
Cefalea moderada, alteraciones de la función hepática, aumento de la reticulina en MO. En hepatopatías crónicas, aumento de fenómenos trombóticos
Se administra por vía oral a la dosis inicial de 50 mg al día, salvo en pacientes de origen asiático o con insuficiencia hepática grave, en los que se comenzará con 25 mg al día.
Se podrá subir la dosis hasta un máximo de 75 mg al día con el fin de alcanzar un recuento plaquetario >50 x 109/L. El tratamiento de mantenimiento se realizará de
acuerdo a los recuentos plaquetarios; la dosis de eltrombopag oscilará entre 25 y 75 mg/día.
La respuesta máxima se alcanza a las dos semanas de iniciado el tratamiento. Si se suspende éste, los recuentos de plaquetas vuelven a los valores basales dentro de las 2 semanas siguientes a la suspensión del fármaco.
La administración conjunta de eltrombopag con antiácidos y productos lácteos puede disminuir su absorción.
La inhibición por eltrombopag de los transportadores de membrana OATP1B1 y BCRP podría aumentar la exposición de los fármacos que utilizan estos transportadores, como las estatinas.
En aproximadamente el 20% de los pacientes con PTI no se logran respuestas
satisfactorias tras tratamientos de primera y segunda línea, incluyendo
glucocorticoides, esplenectomía y agentes trombopoyéticos.
Rituximab
Es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el receptor CD20
presente en los linfocitos B. Durante la última década se ha utilizado en
pacientes con PTI refractaria.
Generalmente se administra en infusión intravenosa a la dosis de 375
mg/m
2/semana, durante 4 semanas, pero también se han propuesto
dosis más reducidas (100 mg/m
2). No obstante, no existen estudios
La unión de el anticuerpo monoclonal a las células B produce su lisis por 3
tipos de mecanismos:
1. Citotoxicidad y destrucción de las células B mediada por complemento:
se activa la cadena del complemento produciéndose lisis de Células B
mediadas por C3 y C3b.
2. Lisis directa de las células B mediado por las células NK
3. Fagocitosis del complejo célula B + rituximab por los macrófagos del bazo.
La unión de el anticuerpo monoclonal a las células B produce su lisis por 3
tipos de mecanismos:
1. Citotoxicidad y destrucción de las células B mediada por complemento:
se activa la cadena del complemento produciéndose lisis de Células B
mediadas por C3 y C3b.
2. Lisis directa de las células B mediado por las células NK
3. Fagocitosis del complejo célula B + rituximab por los macrófagos del bazo.
En el único estudio multicéntrico en fase II diponible, se observó que, al año de recibir el tratamiento, el 40% de los pacientes tenían un recuento plaquetario ≥ 50 x 10/9L y el 33% mantenían cifras elevadas de plaquetas a los dos años. Se han
publicado los resultados de un estudio aleatorizado en el que se usó la combinación de rituximab y dexametasona en pacientes con diagnóstico nuevo de PTI. Estos resultados sugieren que el tratamiento combinado con dexametasona y rituximab puede ser una opción eficaz antes de indicar la esplenectomía.
Reacciones Adversas:
Son destacables los relacionados con la primera infusión (náuseas, escalofríos, rinitis, urticaria con sensación de sofoco, hipertensión, erupción, fiebre, prurito, irritación de garganta e hipotensión), generalmente leves y transitorios, más infrecuentes en las siguientes dosis y que se reducen y limitan con la premedicación.
Se ha descrito la reactivación de la infección en los portadores asintomáticos del virus de la hepatitis B, por lo que es un aspecto que hay que tener en cuenta antes de decidir el inicio del tratamiento con rituximab.
Otra rara pero importante complicación es la reactivación del poliomavirus JC, que causa leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Opciones basadas en quimioterapia
Quimioterapia con agentes únicos
Los más usados han sido los alcaloides de la vinca (p. ej., vincristina, 1 mg/m2/semana durante 4 semanas, o vinblastina, 0,1 mg/kg/semana durante 6 semanas), la ciclofosfamida (1-3 mg/kg/día) y la azatioprina (150-300 mg/día). No se dispone de estudios controlados que avalen y comparen su eficacia. Con todo, cabe decir que, en general, la eficacia es muy limitada y, sobre todo, transitoria. Alguno de estos fármacos puede dar lugar a efectos secundarios importantes.
Quimioterapia en combinación
Hay algún estudio en el que se ha ensayado la combinación de agentes con acción inmunosupresora y citotóxica. Un ejemplo es la asociación de ciclofosfamida (100-200 mg/día IV), días 1-5 o 1-7 y prednisona (0,5-1 mg/kg/día) días 1-7, combinada con vincristina (1-2 mg IV) día 1, y uno de los siguientes: azatioprina (100 mg/día VO) días 1-5 o 1-7 o etopósido (50 mg/día VO) días 1-7.
La respuesta global en 31 pacientes fue del 68% y la respuesta completa del 42%. La tolerancia fue buena (6). Otra posible combinación es la de rituximab, ciclofosfamida y dexametasona.
Agentes inmunosupresores
Ciclosporina A y micofenolato
La ciclosporina A (5 mg/kg/día durante 6 días y 2,5-3 mg/kg/día, con controles de concentraciones plasmáticas) y el micofenolato (1.000 mg/12 h, durante 3-4 semanas) se han empleado ocasionalmente con una respuesta muy variable, que suele desaparecer tras su suspensión.
Sus efectos secundarios y la escasa experiencia limitan su uso a casos con falta de respuesta a otras opciones.
Otros fármacos
El danazol es un derivado semisintético de la progesterona con efecto anabolizante androgénico atenuado.
Se ha administrado a dosis entre 400 y 800 mg/día durante un mínimo de 8 semanas, aunque se ha sugerido administrarlo entre 3 y 6 meses antes de asegurar su falta de respuesta.
No está exento de efectos secundarios y los resultados del tratamiento son controvertidos.
Con la dapsona (75-100 mg) se han conseguido respuestas hasta en el 50% de los pacientes, aunque sus efectos secundarios, sobre todo cutáneos, obligan con frecuencia a suspender su administración. Puede provocar metahemoglobinemia, así como anemia hemolítica en los pacientes con déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa.
CONTROVERSIA CLÍNICA
Las
opciones
terapéuticas
para
pacientes
refractarios
a
esplenectomía
y
a
agentes
trombopoyéticos son múltiples, pero la tasa de
respuesta y su duración son muy variables.
Además,
no
hay
estudios
controlados
que
Tratamiento Reacciones Adversas Opciones de Manejo
Corticosteroides Aumento de peso (puede ser muy rápido y llevar a rasgos de Cushing)
• Evitar sal para disminuir la retención de líquidos • Evitar alimentos de mucha grasa o azúcar • Comer carbohidratos complejos
Pérdida de músculo • Aumentar el ejercicio
Gastrointestinales • Administrar después del desayuno
• Se pueden requerir inhibidores de la bomba de protones
Edema • Usar diuréticos
• Evitar exceso de sodio dietético • Utilizar medias de compresión Cansancio • Ser cuidadoso con las actividades
• Tiempo de administración: o muy temprano en la mañana o muy tarde en la
noche
• Asegurarse que el paciente duerme lo suficiente Hiperglucemia/diabetes • Modificar dieta
• Evitar carbohidratos y azucares
• Monitorización regular de niveles de glucosa en sangre
• Se pueden requerir hipoglucemiantes orales o insulina subcutánea
Erupción tipo acné • Usar jabones no irritantes
• Se pueden requerir antibióticos tópicos u orales Inmunosupresión • Monitorización de infecciones
• Educar a los pacientes a informar de signos y síntomas Otras • Explicarle a los pacientes la posibilidad de cambios de humor
• Controlar la presion arterial
Tratamiento Reacciones Adversas Opciones de Manejo
IgIV Reacciones a las infusiones • Velocidad de infusión lenta (sobre todo las dos primeras veces) • Advertir a los pacientes de posibles reacciones alérgicas
• Hidratación adecuada antes de iniciar la perfusión de IgIV, monitorizar la diuresis, monitorizar los niveles de creatinina sérica y evitar el uso concomitante de diuréticos del asa
Inmunosupresores Inmunosupresión • Monitorización de infecciones
• Educar a los paciente a informar de signos y síntomas Problemas con el funcionamiento
del hígado (azatioprina)
• Monitorización de las enzimas del hígado (semanal durante las primeras 8 semanas, luego mensual)
Supresión de la médula ósea (azatioprina)
• Monitorización de los niveles de la tiopurina metiltransferasa
Esplenectomía Infecciones • Se pueden requerir antibióticos
• Vacunas antes de la esplenectomía y desde entonces cada 5 años (contra neumococo y haemophilus)
• Si se viaja al extranjero asegurar que las inmunizaciones están actualizadas
Agonistas de los receptores de la trombopoyetina
Dolores de cabeza • Usar paracetamol en lugar de aspirina o agentes anti-inflamatorios, ya que éstos pueden interferir con el funcionamiento de las plaquetas
• Vigilar la función hepática Anticuerpo monoclonal
anti-CD20
Problemas inmunoalérgicos
Riesgo infeccioso por depleción prolongada de linfocitos B
Posible leucoencefalopatía multifocal progresiva
• Infusión lenta con premedicación 30 minutos antes de su administración consistente en paracetamol 1g IV y dexclorfeniramina 5mg IV
Evitar tratamientos innecesarios, potencialmente tóxicos, en pacientes asintomáticos o con descensos moderados de las plaquetas y conseguir una adecuada calidad de vida con la mínima toxicidad asociada a la terapia.
Contraindicado: el uso de acido acetilsalicilico y derivados. Se debe tener precaución y administar, sólo en caso necesario, fármacos que puedan alterar la agregación plaquetaria (antihistamínicos, antiinflamatorios no esteroideos).
Evitar inyectables intramusculares y punciones vasculares en vasos de difícil compresión.
Deportes: se indicara restricción de la actividad deportiva en función de la clínica y riesgo traumático.
•
No existen recomendaciones establecidas y por tanto el seguimiento es
variable. Estas recomendaciones están basadas en la experiencia clínica. El
seguimiento debe ser individual para cada paciente.
•
Paciente con recuento de plaquetas estable que no requiere tratamiento:
– Hemograma cada 3-6 meses.
– Educación del paciente en cuanto a signos de hemorragia, previsión de cirugía o procedimientos invasivos.
– Gestación y seguimiento de sospecha de otras enfermedades autoinmunes.
•
Pacientes que requieren tratamiento activo:
– Hemogramas a demanda, con valoración máxima 24h desde la extracción. – En pacientes tratados con CTC prolongadamente:
• Control de glucemias, TA, prevención de osteoporosis e infecciones.
– En pacientes tratados con Rituximab:
• Función hepática (reactivación VHB), clínica neurológica (leucoencefalopatía multifocal)
– En pacientes tratados con agentes trombopoyéticos:
• Hemograma semanal hasta alcanzar dosis de mantenimiento, función hepática, signos de
trombosis…
– En pacientes esplenectomizados:
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