Gemcitabina y vinorelbina como quimioterapia de primera línea para el cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado: un ensayo fase II

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European Journal of Cancer

European Journal of Cancer (Ed. Española) 2001; 1: 327-334

Laack E, Mende T, Benk J, Chemaissani A, Scholtze J, Lorenz C, Niestroy A, Dalhoff K, Müller T, Walter T, Dürk H, Edler L, Hossfeld D K. Gencitabine and vinorelbine as first-line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer: a phase II trial. European Journal of Cancer 2001; 37: 538-590. (Usen esta cita al referirse al artículo.)

Gemcitabina y vinorelbina como quimioterapia de primera línea para el cáncer de pulmón de célula no pequeña avanzado: un ensayo fase II

E. Laack

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, T. Mende

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, J. Benk

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, A. Chemaissani

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, J. Scholtze

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, C. Lorenz

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, A. Niestroy

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, K. Dalhoff

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, T. Müller

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, T. Walter

^h

, H. Dürk

ⁱ

, L. Edler

^j

, D.K. Hossfeld

^a

aDepartamento de Oncología y Hematología, University Hospital Eppendorf, Hamburg, Martinistrasse 52, D-20246 Hamburg, Alemania

bFranziskus Hospital, Flenburg, Alemania

cHospital Köln-Merheim, Alemania

dTheresien Hospital, Mannheim, Alemania

eHospital Chemnitz, Alemania

fUniversity Hospital Lübeck, Alemania

gHospital Hofheim, Alemania

hHospital Rosenheim, Alemania

iMarien Hospital, Hamm, Alemania

jGerman Cancer Research Center, Heidelberg, Alemania

Aceptado: 7 diciembre 2000

Resumen

El propósito de este estudio fase II era investigar la eficacia y seguridad de gemcitabina más vinorelbina como quimioterapia de primera línea en pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) avanzado. Criterios de elegibilidad incluían CPCNP (estadios IIIB o IV) confirmado citológica o histológicamente, no quimioterapia previa y enfermedad mensurable bidimensionalmente. Los pacientes recibieron 1000mg/m²de gemcitabina y 30 mg/m²de vinorelbina, los días 1,8 y 15, cada 4 semanas, hasta ocho tandas. Desde diciembre de 1997 hasta noviembre de 1998, se incluyeron 70 pacientes (59 enfermedad estadio IV y 11 estadio IIIB), con una mediana de edad de 59 años (intervalo, 38-74 años). El porcentaje de respuesta de intención-de-tratar fue del 41% (95% intervalo de confianza (IC) 30-54%) con una respuesta completa (RC), y 28 respuestas parciales (RPs), 15 pacientes tenían enfermedad estable (EE) y 26 progresaron (EP). La mediana de supervivencia fue de 8,3 meses ( 95% IC 6,0-9,9 meses), la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 4,8 meses (95% IC 3,9-5,5 meses), y el porcentaje de supervivencia al primer año fue del 33,5% (95% IC 24,0-46,8%). Los pacientes recibieron un total de 229 ciclos. Toxicidades hematológica y no hematológica fueron moderadas. Leucopenia y trombocitopenia transitorias grado IV de la World Health Organization (WHO) ocurrieron en 13 (6%) y dos (1%) ciclos, respectivamente. La toxicidad no hematológica predominante consistió en reacciones locales de las venas, en 19 (27%) pacientes (grados II y III de la WHO). La neurotoxicidad fue infrecuente, no cumulativa e irreversible. La combinación de gemcitabina y vinorelbina ha demostrado actividad en CPCNP, con porcentajes de respuesta y supervivencia similares a los de pautas basadas en cisplatino, y un perfil de toxicidad más favorable que es bien tolerado en un contexto de paciente ambulatorio. © 2001 Elsevier Science Ltd. Todos los derechos están reservados.

Palabras clave: Quimioterapia; Gemcitabina; Cáncer de pulmón de célula no pequeña; Ensayo fase II; Vinorelbina

Introducción

En Europa occidental y Estados Unidos, el cáncer de pulmón es la causa más frecuente de muerte debida a tumores malignos. El cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP) supone más del 75% de carcinomas pul- monares. El tratamiento de pacientes con CPCNP es un reto particular en oncología, ya que más de un tercio de pacientes tienen metástasis a distancia (estadio IV), en el

momento del diagnóstico [1], permitiendo sólo tratamiento paliativo. La mediana de supervivencia de estos pacientes oscila entre 3 y 6 meses [2]. En comparación con el cáncer de pulmón de célula pequeña, el CPCNP se considera, por lo general, mucho menos quimiosensible. Los resultados con fármacos citotóxicos convencionales han sido algo desalentadores; sólo cinco agentes –ifosfamida, vindesina, vinblastina, mitomicina y cisplatino– han demostrado un porcentaje de respuesta superior al 15%, mientras que las

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pautas convencionales de combinación basadas en platino han proporcionado un resultado de porcentajes de respuesta de entre el 10 y el 30% [3-5].

Un meta-análisis reciente indica que la quimioterapia mejora significativamente la supervivencia y control de síntomas, comparado con el mejor tratamiento de soporte, en pacientes con estadio IV de CPCNP [6]. Con quimioterapia se logró una reducción de la mortalidad, así como un perfeccionamiento de la calidad de vida, particularmente durante los 6 primeros meses de tratamiento [7]. La mediana del tiempo de supervivencia se prolongó de 16-17 hasta 28-35 semanas, y los porcentajes de supervivencia del primer año, se incrementaron del 10 al 20%, especialmen- te en aquellos pacientes que respondieron a quimioterapia.

El análisis de monoterapia reveló que únicamente cisplatino produce un beneficio significativo, comparado con el mejor tratamiento de soporte, mientras que agentes alqui- lantes, alcaloides de la vinca y etopósido, no tienen ningún efecto o si lo tienen, es insignificante sobre la supervivencia [6]. Sin embargo, la importante toxicidad de pautas que contienen cisplatino reduce sus ventajas en términos de supervivencia y control de síntomas.

De este modo, son necesarios agentes igualmente activos, pero mejor tolerados, para optimizar el tratamiento del CPCNP metastásico y avanzado. Desde principios de los 90, se investigaron agentes activos citotóxicos nuevos, pro- metedores, en CPCNP avanzado y metastásico. Estos agentes nuevos incluyen: el alcaloide de la vinca vinorelbina, el antimetabolito gemcitabina, los taxanos paclitaxel y docetaxel, los derivados de camptotecina, irinotecan y topote- can, y el derivado de benzotriazina, tirapazamina.

El análogo del nucleósido, gemcitabina (2’2’-difluorodeoxi- citidina), es un antimetabolito de pirimidina. Gemcitabina es un pro-fármaco que es transformado, intracelularmente, por la deoxicitidina quinasa, en sus metabolitos activos, difosfato y trifosfato. Cuando gemcitabina trifosfato es incorporada en el DNA, lleva a una terminación de la cadena, e induce apopto- sis. Siguiendo a la incorporación de gemcitabina, se incorpo- ra en el DNA un deoxinucleótido adicional. Esta “terminación de cadena enmascarada” protege al nucleósido de gemcitabina de los mecanismos de reparación. Gemcitabina generalmente se tolera bien, siendo el efecto secundario más frecuente mielosupresión, que suele ser leve. Otros efectos secundarios poco comunes incluyen rash, síndrome gripe-like, toxicidad pulmonar y elevación de transaminasas [8].

La Vinorelbina (5’-nor-anhidrovinblastina) es un alcaloide de la vinca, semi-sintético. Se liga a tubulina, la subuni- dad de proteína básica de microtúbulos celulares, dando lugar a una inhibición de la formación de microtúbulos y, de este modo, a una interrupción del huso mitótico, durante la mitosis. Los efectos inhibidores sobre la polimeriza- ción de microtúbulos mitóticos son iguales a los de los otros alcaloides de la vinca, pero vinorelbina tiene menos efecto sobre los microtúbulos axonales. Las toxicidades principa- les observadas con vinorelbina son mielosupresión, flebitis y neuropatía periférica, generalmente leve y reversible [9].

Gemcitabina y vinorelbina son dos de los agentes citotó- xicos nuevos más extensamente evaluados. El uso de estos agentes ha ampliado las posibilidades terapéuticas del manejo del CPCNP metastásico. Cada uno se caracteriza por perfiles de toxicidad muy favorables, que son mucho mejor tolerados que pautas basadas en platino, y tienen un promedio de porcentajes de respuesta como monoterapia, del 20% [10-13]. En un ensayo randomizado fase III, vinorelbina sola presentó porcentajes de respuesta y supervivencia iguales a los de la combinación cisplatino y vindesina [14, 15]. Además, una pauta basada en la combinación de cisplatino y etopósido no demostró, comparado con gemcitabina sola, ningún beneficio [16, 17]. Con ensayos fase I [18, 19] y un estudio piloto [20], se ha observado que es factible una combinación de gemcitabina y vinorelbina. Los resultados de un ensayo fase I demostraron que la dosis máxima tolerada de gemcitabina, en combinación con 30 mg/m²de vinorelbina, era 1200 mg/m²[18]. En este ensayo fase I, gemcitabina y vinorelbina se administraron los días 1 y 8, en un ciclo de 3 semanas. En otro ensayo fase I, la dosis máxima tolerada de vinorelbina fue 25 mg/m², y de gemcitabina, 1200 mg/m², los días 1, 8 y 15, en un ciclo de 4 semanas [19]. En ambos estudios, la toxicidad dosis limitante fue mielosupresión. En un estudio piloto, 12 pacientes recibieron 30 mg/m²de vinorelbina los días 1, 8, 15 y 22, y 1000 mg/m²de gemcitabina, los días 1, 8 y 15 de un ciclo de 4 semanas, en el que 9 de 12 pacientes presentaron neutropenia grado 3-4 [20]. Basán- donos en datos de estos tres ensayos, decidimos utilizar 1000 mg/m²de gemcitabina y 30 mg/m²de vinorelbina, días 1, 8 y 15, cada 4 semanas. Establecimos un sistema de modificación de dosis para facilitar el control de hema- totoxicidad, los días 8 y 15.

Hasta ahora, no existe ningún estándar adecuado de quimioterapia para pacientes con CPCNP. Así, en este estudio fase II evaluamos el potencial de la combinación de gemcitabina y vinorelbina, como tratamiento de primera línea en pacientes con CPCNP metastásico.

Pacientes y métodos

Los criterios de elegibilidad incluían CPCNP confirmado citológica o histológicamente (estadio IIIB o IV), y ausencia de tratamiento quimioterápico previo. También se requería que los pacientes tuvieran una enfermedad mensurable bidimensional y objetivamente (≥10x10 mm), que estuviera fuera de campos previos de irradiación, una espe- ranza de vida de al menos 12 semanas, un performance status≥ 70 (Karnofsky Performance Scale (KPS)), edad comprendida entre 18 y 75 años y una función adecuada de médula ósea (neutrófilos ≥ 2,0x10⁹/l, plaquetas ≥ 100x10⁹/l), hepática (bilirrubina ≤ 1,5x superior al límite normal (SLN), y alamino aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3xSLN, en ausencia de metástasis hepáticas o ALT y AST≤5xSLN, en presencia

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de metástasis hepáticas), y renal (creatinina sérica

≤5xSLN). También fueron elegibles pacientes con metásta- sis hepáticas.

Fueron excluidos del estudio pacientes que habían pade- cido un cáncer previamente (excepto carcinoma basocelu- lar de piel o carcinoma de cérvix, tratados adecuadamente), existencia previa de neuropatía sensitiva o motora de grado superior al grado I de la Organización Mundial de la Salud (OMS), historia de infarto de miocardio, enfermedad cardíaca coronaria de grado superior o igual a III (escala de la Canadian Cardiovascular Society), arritmias cardíacas ventriculares ≥grado IIIB (escala de Lown), insuficiencia cardíaca ≥ grado III (escala de la New York Heart Asso- ciation) e infecciones activas. También eran criterios de exclusión, embarazo, lactancia y precauciones contracepti- vas inadecuadas. Todos las pacientes elegibles dieron el consentimiento informado antes de entrar en este ensayo.

El estudio fue aprobado por el comité ético local y el comi- té de protocolo de la German Cancer Society.

Esquema terapéutico

Los pacientes recibieron 1000 mg/m²de gemcitabina en infusión de 30 min, seguida 1 h más tarde de 30 mg/m²de vinorelbina en infusión de 15 min, los días 1, 8 y 15, cada 4 semanas, en un contexto de paciente ambulatorio. Para proteger la vena en la que se administraba vinorelbina, y prevenir la aparición de flebitis, se administraron 250 ml de solución salina al 0,9%, inmediatamente después de vinorelbina. Ambos fármacos se administraron intraveno- samente (i.v.), en infusiones en solución salina al 0,9%. De 15-30 minutos antes de iniciar la quimioterapia, y para prevenir náuseas y vómitos, se administró una combinación de metoclopramida y dexametasona, los días 1, 8 y 15. Los pacientes recibieron un máximo de ocho tandas.

Entre tandas, las dosis de gemcitabina y vinorelbina fueron modificadas de la siguiente manera: no reducción si neutrófi- los ≥1,5x10⁹/l y plaquetas ≥100x10⁹/l; reducción de dosis hasta el 50% si neutrófilos entre 1,0-1,49x10⁹o plaquetas entre 75-99x10⁹/l; aplazamiento si neutrófilos inferior a 1,0x10⁹/l o plaquetas < 75x10⁹/l. Cuando en cualquier momento aparecía toxicidad hematológica grado IV de la OMS o toxicidad no hematológica grado III de la OMS (excepto en el caso de alopecia y náuseas/vómitos), se aplicaba una reducción del 25%

de la dosis en los ciclos subsiguientes.

Evaluación del tratamiento

La evaluación previa al tratamiento incluyó una historia completa y examen físico con evaluación de la puntuación del performance status, radiografía de tórax antero-posterior y lateral, tomografía computadorizada (TC) de tórax, sono- grafía o tomografía computadorizada de abdomen superior, broncoscopia con fibra óptica, con aspirado y/o cepillado y/o biopsia bronquial, recuento total de células sanguíneas y

análisis de bioquímica sérica. TC cerebral y gammagrafía ósea sólo se realizaron si estaba indicada clínicamente.

Todos los diagnósticos por imagen previos al tratamiento se llevaron a cabo dentro de las 4 semanas de entrar en el estudio. El examen físico, con evaluación de la puntuación del performance status, y radiografías de tórax se repetían cada 4 semanas. La lesión(es) diana se midieron mediante TC, después de cada dos ciclos y, en el caso de respuesta o enfermedad estable, 4 semanas después de confirmarlo.

Para detectar toxicidad hematológica aguda se realizó, semanalmente, un recuento de células sanguíneas, y al principio de cada ciclo, se llevó a cabo un análisis de bio- química. Semanalmente, se evaluaba la toxicidad no hema- tológica aguda. Las toxicidades se evaluaban siguiendo los criterios de la OMS. La respuesta tumoral fue valorada después de dos ciclos de tratamiento, de acuerdo con criterios estándar de la OMS.

Porcentaje de respuesta, supervivencia y toxicidad se evaluaron en todos los pacientes incluidos sobre la base de intento-de-tratar. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) se calculó desde el comienzo del tratamiento hasta la primera progresión de enfermedad docu- mentada o hasta el fallecimiento (sea cual sea la causa de muerte). El método de Kaplan-Meier se utilizó para anali- zar la mediana de supervivencia y de SLP.

Resultados

Características de los pacientes

Desde diciembre de 1997 hasta noviembre de 1998, se incluyeron en el estudio 70 pacientes. En la Tabla 1 se proporcionan sus características. La mayoría de ellos (79%) eran hombres. La mediana de edad fue de 59 años (6 pacientes tenían ≥70 años), y la mediana del performance status de Karnofsky fue 80. Once pacientes (16%) presen- taron enfermedad estadio IIIB y 59 (84%), estadio IV, en el momento del diagnóstico. El tipo histológico predominante, que se observó en 29 pacientes (41%), fue adenocarcinoma. El tratamiento previo incluyó 12 (17%) pacientes con cirugía, 2 (3%) con radioterapia en tórax y 2 (3%) con irradiación craneal. Sólo 2 pacientes tenían enfermedad mensurable bidimensional objetiva, de menos de 20x20 mm (1 paciente 15x20 mm, 1 paciente 18x18 mm).

Respuesta y supervivencia

Hubo una respuesta completa (RC) y 28 respuestas parciales (RP), explicando un porcentaje de respuesta global de valoración de intención-de-tratar (n=70) del 41% (95%

intervalo de confianza (IC) 30-54%). Quince pacientes tenían enfermedad estable y 26 progresaron (Tabla 2). La mediana de supervivencia fue de 8,3 meses (95% IC 6,0- 9,9 meses). (Fig. 1), la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 4,6 meses (95% IC 3,9-5,5 meses)

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(Fig. 2) y el porcentaje de supervivencia del primer año fue de 33,5% (95% IC 24,0-46,8%).

Toxicidad

Los pacientes recibieron un total de 229 ciclos de gemcitabina y vinorelbina. La media del número de ciclos por paciente fue de tres (intervalo 1-8 ciclos). Dentro de las tandas se realizaron en 32 días de tratamiento, 32 reduc- ciones de dosis de acuerdo con el sistema de modificación de dosis. Se omitieron ocho días de tratamiento y se apla- zaron 71 días de tratamiento (31% de todos los ciclos). En el curso del tratamiento de ambos fármacos, 8 (11%) pacientes requirieron una reducción de dosis de hasta un 75% de la dosis inicial. La intensidad de dosis se determi- nó según Hryniuk y colegas [21]. En base a 229 ciclos de tratamiento, 24 días con reducción hasta un 75%, 32 días

con reducción hasta un 50%, 8 días sin administración y 71 días aplazados una media de 7 días, el promedio de intensidad de dosis respecto a todos los ciclos y pacientes fue 704,4 mg/m²/semana de gemcitabina, y 21,1 mg/m²/semana de vinorelbina, administradas en combinación. La causa predominante de reducción de dosis, así como omisio- nes y aplazamientos fue toxicidad hematológica, a saber, neutropenia y trombocitopenia.

Las toxicidades hematológica y no hematológica fueron moderadas. Leucopenia y trombocitopenia grado IV de la OMS se observaron en 13 (6%) y 2 (1%) ciclos (Tabla 3), así como en 7 (10%) y 2 (3%) pacientes (Tabla 4), respectivamente. Dos pacientes (3%) presentaron un episodio de fiebre neutropénica. Sin embargo, la duración de leucopenia y trombocitopenia fue corta, y no ocurrió ningún fallecimiento inducido por leucopenia. La toxicidad no hema- tológica predominante consistió en reacciones locales de las venas (Tabla 5); 19 (27%) pacientes tuvieron reacciones locales de las venas grado II y III de la OMS. La neurotoxicidad fue poco frecuente, no cumulativa y reversible, con aparición de neurotoxicidad grados II y III de la OMS, sólo en 6 (9%) pacientes. Náuseas y vómitos fueron manejables con metoclopramida y dexametasona (no fueron necesarios antagonistas 5-HT3). Fatiga de moderada a severa, se observó en 8 pacientes (11%). Sólo 1 paciente presentó alopecia (grado III).

Tabla 1

Características de los pacientes

Características N.º de pacientes (%)

N.º total de pacientes 70 (100)

PS Karnofsky

100 9 (13)

90 16 (23)

80 26 (37)

70 19 (27)

Sexo

Hombre/mujer 55 (79) / 15 (21)

Edad (años)

Mediana (intervalo) 59 (38-74)

Estadio

IIIB 11 (16)

IV 59 (84)

Histología

Adenocarcinoma 29 (41)

Carcinoma células escamosas 19 (27)

Carcinoma células grandes 17 (24)

CPCNP no clasificado 5 (7)

Grado

Indiferenciado 8 (11)

Pobremente diferenciado 23 (33)

Moderadamente diferenciado 23 (33)

Bien diferenciado 1 (1)

Desconocido 15 (21)

Metástasis

Ganglios linfáticos 35 (50)

Pulmón 33 (47)

Hueso 19 (27)

Glándulas suprarrenales 15 (21)

Hígado 13 (19)

Pleura 9 (13)

Cerebro 4 (6)

Tratamiento previo

Cirugía (pulmón) 12 (17)

Radioterapia

Mediastino/pulmón 2 (3)

Cerebro 2 (3)

PS, performance status; CPCNP, cáncer de pulmón de célula no pequeña.

Tabla 2

Respuesta al tratamiento

N.º de pacientes (%)

Intención-de-tratar 70

Respuesta global 29 (41)

Respuesta completa (RC) 1 (1)

Respuesta parcial (RP) 28 (40)

Enfermedad estable (EE) 15 (21)

Enfermedad progresiva (EP) 26 (37)

Tabla 3

Toxicidad hematológica por ciclo (n=229)

Toxicidad Grado Organización Mundial de la Salud

I II III IV

N.º de N.º de N.º de N.º de

ciclos (%) ciclos (%) ciclos (%) ciclos (%)

Leucopenia 35 (15) 28 (12) 28 (12) 13 (6)

Anemia 73 (32) 19 (8) 2 (1) 1 (0,5)

Trombocitopenia 17 (7) 18 (8) 5 (2) 2 (1)

Tabla 4

Toxicidad hematológica por paciente (n=70)

I II III IV

pacientes (%) pacientes (%) pacientes (%) pacientes (%)

Leucopenia 10 (14) 20 (29) 21 (30) 7 (10)

Anemia 29 (41) 11 (16) 2 (3) 1 (1)

Trombocitopenia 8 (11) 9 (13) 5 (7) 2 (3)

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Tiempo (meses)

Fig. 2. Gráfica de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión (SLP) (n=70).

Supervivencia (%)

Tiempo (meses)

Supervivencia libre de progresión (%)

Fig. 1. Gráfica de Kaplan-Meier de supervivencia global (n=70).

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Discusión

Nuevos agentes citotóxicos han ampliado el enfoque terapéutico del CPCNP metastásico. El mejor beneficio se ha observado con sustancias como vinorelbina, gemcitabina, docetaxel y paclitaxel. En ensayos fase II [10-13, 22, 23], monoterapia utilizando estas sustancias, produjo porcentajes de respuesta del 15-30%, con porcentajes de supervivencia mediana de 6-13 meses y porcentajes de supervivencia del primer año de hasta el 30%. Cuando en ensayos fase II los nuevos agentes fueron combinados con cisplatino o carboplatino [22-27], se observaron porcentajes de respuesta más altos (25-60%). Estos ensayos fase II también dieron como resultado porcentajes de supervivencia mediana más altos (8-15 meses) y porcentajes de supervivencia del primer año de 30-60%.

En este ensayo fase II, la combinación de gemcitabina y vinorelbina demostró una actividad antitumoral en CPCNP metastásico. Nosostros observamos un porcentaje de respuesta global de intención-de-tratar del 41%, y una supervivencia mediana de 8,3 meses (95% IC 6,0-9,9 meses), y una supervivencia del primer año del 33,5% (95% IC 24,0- 46,8%). Estos resultados son comparables a los obtenidos con combinaciones que contienen platino, en ensayos fase II, así como a los de ensayos fase II publicados reciente- mente [18, 29, 28-35], de gemcitabina y vinorelbina. En estos ensayos el porcentaje de respuesta de una combina- ción de quimioterapia, que contenía gemcitabina y vinorelbina, como tratamiento de primera línea, varió de 19 hasta 72%, con un promedio de 31% entre 590 pacientes. El promedio de supervivencia mediana registrado ha sido de 9 meses (intervalo 7-13 meses), el del tiempo mediano hasta progresión, de 5,3 meses (intervalo 4-7 meses), y el del porcentaje de supervivencia del primer año, de 37% (intervalo 24-49%). Había pocas diferencias entre los esquemas de estos ensayos. Comparable a nuestro estudio, algunos autores también utilizaron un ciclo de 4 semanas, con administración de ambos fármacos los días 1, 8 y 15. Las dosis de gemcitabina y vinorelbina variaron entre 800 y 1200 mg/m²y 20 y 30 mg/m², respectivamente [30-33]. Sin

embargo, en la mayoría de ensayos, gemcitabina (1000- 1200 mg/m²) y vinorelbina (25-30 mg/m²) se administraron los días 1 y 8, en un ciclo de 3 semanas [18, 28, 29, 34, 35]. Esquemas de tres semanas, al igual que de 4 semanas, son factibles y tienen la misma actividad, pero mielosupre- sión comportó, en ciclos de 4 semanas, una dificultad para administrar dosis plenas de tratamiento a la mayoría de pacientes. En particular, el día 15 fue, a menudo, aplazado.

Por lo tanto, un ciclo de 3 semanas con tratamiento los días 1 y 8 puede dar como resultado una administración de fár- macos más exacta.

Gridelli y colegas [35] compararon, en un ensayo fase II, cuatro niveles de dosis de gemcitabina y vinorelbina para identificar la dosis óptima administrada en un ciclo de 3 semanas. Observaron que la pauta de 1200 mg/m²de gemcitabina y 30 mg/m2 de vinorelbina no era factible, debido a neutropenia grado IV de la OMS. Las pautas de 1000 mg/m²de gemcitabina más 25 mg/m²de vinorelbina, 1200 mg/m²de gemcitabina más 25 mg/m² de vinorelbina y 1000 mg/m²de gemcitabina más 30 mg/m²de vinorelbina, fueron todas bien toleradas y mostraron igual actividad antitumoral, pero la combinación de 1000 mg/m²de gemcitabina más 25 mg/m²de vinorelbina presentó una toxicidad menos frecuente y menos severa.

Respecto a la tolerancia, gemcitabina y vinorelbina son sustancias activas que, combinadas, proporcionan un exce- lente control de síntomas junto con un perfil de toxicidad favorable, ocurriendo también en pacientes de edad avanzada y discapacitados [33, 34]. Además, estudios recientes informaron de una eficacia alentadora de gemcitabina más vinorelbina, como quimioterapia de segunda línea, en CPCNP [36, 37].

Un ensayo randomizado fase II comparó, en pacientes de edad avanzada, la combinación de gemcitabina y vinorelbina con vinorelbina sola. La combinación fue más activa y dio lugar a un resultado significativamente mejor, comparado con monoterapia [38].

La secuencia de administración de fármacos elegida para esta combinación puede haber contribuido al porcentaje de respuesta comparativamente alto observado en CPCNP metastásico, en este estudio. Debido a que gemcitabina es un pro-fármaco que es transformado intracelularmente en metabolitos activos, difosfato y trifosfato, es importante una actividad elevada de la deoxicitidina quinasa para su metabolismo [39]. Sin embargo, se desconoce la influencia de los alcaloides de la vinca sobre la transformación de gemcitabina en sus metabolitos activos. Así, decidimos administrar primero gemcitabina, seguida 1 h más tarde, por vinorelbina.

Como es característico de ensayos fase III más amplios [14, 15, 40-47], sus porcentajes de supervivencia no han alcanzado los niveles logrados en ensayos fase II; supervi- vencias medianas son, generalmente, de 8 a 10 meses, y porcentajes de supervivencia del primer año, son del 30- 43%. En dos ensayos randomizados, las combinaciones de gemcitabina más cisplatino y vinorelbina más cisplatino

Tabla 5

Toxicidad no hematológica por paciente (n=70)

I II III IV

pacientes (%) pacientes (%) pacientes (%) pacientes (%)

Flebitis local 12 (17) 14 (20) 5 (7) 0

Neurotoxicidad 8 (11) 2 (3) 4 (6) 0

Mucositis 3 (4) 3 (4) 3 (4) 0

Estreñimiento 5 (7) 0 2 (3) 1 (1)

Náuseas/vómitos 19 (27) 8 (11) 7 (10) 0

Fatiga 22 (31) 7 (10) 1 (1) 0

ALT/AST 9 (13) 5 (7) 1 (1) 0

Rash cutáneo 9 (13) 3 (4) 1 (1) 0

Alopecia 24 (34) 5 (7) 1 (1) 0

ALT, alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa.

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produjeron porcentajes de respuesta significativamente más altos que los de cisplatino solo, así como un beneficio significativo en la supervivencia [40, 41].

Porcentajes de supervivencia obtenidos con nuevas combinaciones de citotóxicos, a pesar de mejorar, siguieron siendo modestos. De este modo, CPCNP continúa siendo una enfermedad ampliamente palitiva. Por lo tanto, debe- ríamos seguir dando alta prioridad al aspecto paliativo de quimioterapia, para lograr un control sintomático y mejorar la calidad de vida. Para evaluar apropiadamente una nueva combinación de fármacos en términos de paliación, el tratamiento debería incluir una gran proporción de pacientes con CPCNP estadio IV (generalmente ≥80%), ya que la enfermedad localmente avanzada (estadio IIIA/B) [48-51] es más quimiosensible, en comparación con la enfermedad metastásica (estadio IV), la cual es principal- mente paliativa. Es importante observar que en este estudio, sólo el 16% de pacientes tenían enfermedad estadio III, mientras que el 84% tenían enfermedad estadio IV.

Para investigar el papel de cisplatino en combinación con gemcitabina y vinorelbina en un contexto paliativo ini- ciamos, en septiembre de 1999, un ensayo fase III, randomizado, multicéntrico, en el que comparamos 1000 mg/m² de gemcitabina más 25 mg/m²de vinorelbina versus la misma pauta de gemcitabina/vinorelbina más 75 mg/m²de cisplatino, en pacientes con enfermedad estadio IIIB (con derrame pleural maligno) y estadio IV. Para evitar aplazamientos del tratamiento, gemcitabina y vinorelbina están siendo administrados los días 1 y 8 de un ciclo de 3 semanas (cisplatino está siendo administrado el día 2).

En conclusión, este estudio fase II de la combinación de gemcitabina y vinorelbina ha demostrado actividad en CPCNP metastásico, con porcentajes de respuesta y supervivencia similares a los de pautas basadas en cisplatino y un perfil de toxicidad más favorable, ya que, bien tolerado en un contexto de paciente ambulatorio. Nosotros pensamos que el examen la combinación de gemcitabina y vinorelbina es un paso importante hacia el encuentro de una pauta están- dar sin platino para pacientes con CPCNP metastásico, particularmente cuando el objetivo principal es paliativo. Por consiguiente, a un paciente portador de una enfermedad incurable se le debería ofrecer un tratamiento de soporte.

Agradecimientos

Este ensayo recibió el soporte en parte de Lilly Deutsch- land GmbH, Bad Homburg y Pierre Fabre Pharma GmbH, Freiburg.

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