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Revista Urología ColombianaInvestigación Original
Recibido: 15 de junio de 2009.
Aceptado: 24 de marzo de 2011.
Correlación entre tamaño, grado
nuclear y supervivencia en el cáncer renal de células claras
Jorge Eduardo Sejnaui1, David Ramírez Casasfranco2, Jaime Alberto Ossa3, César Augusto Andrade Serrano4, Andrés Felipe Gutiérrez5 M.D., Residente IV Urología, Pontificia Universidad Javeriana. jorgesejnaui@hotmail.com1 M.D., Urólogo, Hospital Central de la Policía. daraca76@hotmail.com2 M.D., Urólogo, Hospital Central de la Policía. ossadead@gmail.com3 M.D., Jefe de la Unidad de Urología Hospital Central de la Policía.
Urólogo Clínica el Bosque y Colsanitas. ce _aas@Hotmail.Com4
Diseño del estudio: Observacional Analitico Nivel de evidencia: IIB El autor declara que no tiene conflicto de interés.
resumen
Objetivo: reportar las nefrectomías realizadas en el Hospital Central de la Policía desde enero de 2003 hasta la actualidad para determinar si existe relación con grado nuclear de la patología (Fuhrman), con el tamaño tumoral y la supervivencia cáncer específica. Materiales y métodos: entre enero de 2003 y mayo de 2009 se construyó una cohorte histórica en la que se incluyeron pacientes con malignidad renal llevados a nefrectomía realizada en el Hospital Central de la Policía. Como variable de exposición se tomó un tamaño tumoral mayor a 5 cm, siendo la no exposición un tamaño menor o igual a 5 cm. El desenlace principal fue la clasificación histológica de Furhman. Se calcularon el promedio de sobrevida global cáncer específica, el porcentaje de pacientes en remisión, con recaída, en tratamiento y fallecidos. Se utilizaron medidas de tendencia central y se calcularon riesgos relativos para el desenlace principal. Resultados: encontramos un total de 57 nefrectomías radicales por sospecha prequirúrgica de patología maligna por estudio tomográfi- co, solo 3 nefrectomías parciales. Del total de procedimientos se documentaron 44 diagnósticos de cáncer renal de células claras (83%), 2 casos de angiomiolipoma (5,6%), 2 casos de leiomiosarcoma renal (3,7%), 2 tumores de Willm’s, 2 tumores uroteliales de pelvis renal, 1 caso de cáncer papilar (1,8%), 1 caso de oncoci- toma (1,8%), 1 de pielonefritis xantogranulomatosa, 1 de masa retroperitoneal (linfoma) y 1 caso de metás- tasis de cáncer de colon. Promedio de edad 59 años (45-97 años). De los pacientes incluidos en el análisis de datos, únicamente con diagnóstico de cáncer de células renales, según los desenlaces de supervivencia, los resultados fueron: 29 pacientes se encuentran en remisión (65%), 10 pacientes han fallecido (23,3%), 7 por motivo de cáncer específico (16% de los fallecidos), 5 casos de recaída (11,6%) de los cuales 4 son a dis- tancia y 1 local, de estos, 3 están en tratamiento con Sunitinib y 2 pacientes se han perdido del seguimiento (4,6%). El promedio de supervivencia cáncer específica es de 44 meses con promedio de seguimiento de 52 meses. El tamaño promedio fue de 6 cm (3-12 cm) y Furhman promedio de 2. Todos los tumores ma- yores o iguales a 5 cm tenían Furhman mayor o igual a 3. De estos casos con patología desfavorable, solo 4 casos están en remisión (26%), 9 pacientes han fallecido (60%), 2 casos con metástasis a distancia y un promedio de sobrevida de 24 meses. Encontramos un riesgo relativo de 4.3 veces más probable de tener un Fuhrman de alto grado si se tiene una masa mayor de 5 cm (IC 95% 1,9-9,7). La curva de Kaplan-Meier ilustra cómo al estar expuesto a una masa de mayor tamaño: grupo de alto riesgo (masa mayor a 5 cm) se
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tiene peor sobrevida que el grupo de bajo riesgo (masa igual o menor a 5 cm). Conclusiones: encontramos que hay una correlación directa entre mayor volumen tumoral, patología desfavorable y una peor sobrevi- da. La supervivencia cáncer específica es de 44 meses. Más de la mitad de los pacientes están en remisión (54%), la mortalidad global fue del 30%, y la mortalidad cáncer específica del 27%. Adicionalmente, de las nefrectomías radicales realizadas por masas renales encontradas por tomografía axial computada, el 84%
corresponden a patología maligna.
Palabras clave: Fuhrman, cáncer renal, células claras, grado nuclear, patología cáncer renal, adeno- carcinoma renal.
Correlation between size, nuclear grade and cancer specific survival in renal clear cell carcinoma
abstract
Purpose: To analyze the results of the patients taken to nephrectomy in the Hospital Central de la Po- licia between January 2003 and May 2009, and determine if there is a relation between nuclear grade (Fur- hman classification), tumor size and cancer specific survival. Methods: Between January 2003 and May of 2009 a historical cohort was developed. Patients with renal neoplasms taken to radical nephrectomy in the Hospital Central de la Policia were included. The exposition variable was tumor size greater than 5 cm and masses under that size were considered the control group. The main outcome was Fuhrman’s nuclear classification. We report the cancer specific survival, percentage of patients in remission, with recurrence, in treatment and dead. Measures of central tendency were used and relative risks for the main outcome calculated. Results: 57 radical nephrectomies were performed due to suspected malignancy. Only 3 partial nephrectomies were performed. There were 44 diagnoses of clear cell renal carcinoma (83%), 2 cases of angiomiolipoma (5,6%), 2 cases of renal leiomiosarcoma (3,7%), 2 Willm’s Tumor, 2 urotelial tumors of renal pelvis, 1 case of papillary histological variant (1,8%), 1 case of oncocitoma (1,8%), 1 of xantogranu- lomatose pielonefritis, 1 retroperitoneal mass (lymphoma) and 1 case of metastasis from colon cancer.
Average age was 59 years (45 - 97 years). 29 patients are in remission (65%); 10 patients have died (23,3%) , 7 because of cancer specific reasons (16%), 5 cases because of recurrence (11,6%) 4 of whom had distant metastasis and 1 case of local recurrence (3 of them are being treated with Sunitinib) and 2 patients have lost to follow-up(4,6%). Average cancer especific survival is 44 months, with total average surveillance of 52 months. The average tumor size was of 6 cm (3 - 12 cm) and average Furhman classification was 2. When the tumor size was equal or greater to 5 cm, Furhman grade of 3 or greater was found. Of the patients with unfavorable pathology, only 4 are in remission (26%); 9 have died (60%). 2 had distant metastasis with an average survival time of 24 months. We found a relative risk of 4.3 times more chance of having a high grade Fuhrman classification if there is a mass of 5 cm or grater (IC 95% 1.9 - 9.7). The Kaplan – Meir plot illustrates the high risk group (exposed to a mass greater to 5 cm) had a worse survival when compared to the low risk group (masses equal or smaller to 5 cm). Conclusions: We found that there is a direct corre- lation between greater tumor size, greater Fuhrman classification grade and worse cancer specific survival.
Additionally, 84% of the masses diagnosed with a CT scan are malignant. The average cancer specific sur- vival time is 44 months. More than half of the patients they are in remission (54%).Global mortality was of 30% and cancer specific mortality 27%.
Key Words: Fuhrman, renal cancer, clear cells, nuclear grade, renal cancer pathology, renal adenocar- cinoma.
iNTrOduCCióN
El carcinoma renal de células claras, o el ade- nocarcinoma renal se deriva de las células de los túbulos colectores principalmente del proximal.
Es el cáncer renal más frecuente correspondien- do al 80% de estos. Su incidencia es de aproxi-
madamente 5 / 100.000 personas y constituye
el 1 al 3% de todas las muertes relacionadas con
cáncer (1, 2). El 60% de los casos se diagnos-
tican en estadios localizados, pero a pesar de
resección completa, el 40% subsecuentemente
desarrollarán metástasis y morirán por motivos
relacionados con estas (3, 4, 5). Predecir cuáles
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Revista Urología Colombiana
de los pacientes van a progresar es notablemen- te difícil y recae exclusivamente en el cuidado- so análisis patológico y estadio clínico (1, 2).
El pulmón, los ganglios linfáticos, el hígado, el hueso y el cerebro son los sitios más frecuentes de metástasis. Dada su complejidad y variedad morfológica e histológica el cáncer renal es un reto para el patólogo y contamos con muy po- cos marcadores clínicos e inmonohistoquímicos para entender la agresividad y su comporta- miento a largo plazo (6, 7). Múltiples factores como edad del paciente, ubicación de la lesión y marcadores inmonohistoquímicos como la IL-6, la survivina, CD10, Ca9, el P504S, entre otros se han propuesto como indicadores de po- bre supervivencia cáncer específica, pero tanto, el volumen tumoral y el grado de anaplasia nu- clear es lo que mayor evidencia tiene sobre el comportamiento a largo plazo del cáncer renal (8, 9, 10, 11). Esto fue propuesto por Fuhrman en 1982, quien describió en 103 pacientes la im- portancia de la apariencia del núcleo y el valor pronóstico que tenía este sobre la supervivencia del paciente (12). Según la forma del núcleo: re- dondo, irregular, bizarro y multilobulado; tama- ño: entre 15 y mayor de 20 micras; la apariencia del nucléolo: ausente, pequeño, prominente con o sin cromatina evidente, se da una clasificación entre grados 1 a 4 para el reporte patológico de- finitivo (13). De acuerdo con esta clasificación, las tasas de supervivencia a 5 años son de 64%
para grado 1, 34% para grado 2, 31% para grado 3 y 10% para grado (4, 14) (Tabla 1).
Varios trabajos han correlacionado el repor- te de la patología con el volumen tumoral, y se ha propuesto que hay una mayor incidencia de lesiones benignas en masas menores de 4 cm frente a masas mayores de 4 cm (3, 5, 10). Adi- cionalmente, cuando se confirma el diagnóstico patológico del carcinoma renal en masas de 4 cm o menores hay una correlación directa con una mejor supervivencia y estadio patológico más favorable (15), en comparación con masas de mayor tamaño. De ahí deriva la propuesta y la indicación de hacer la biopsia, guiado por to- mografía axial computada, de masas de 4 cm o menores (2, 16). Recientemente se ha propuesto que hay una correlación directa sobre el tamaño
de la masa con una patología desfavorable y un peor pronóstico (17, 18).
El objetivo de este trabajo es reportar y ana- lizar esta serie de casos para ver si existe una asociación entre el tamaño de la masa tumoral en la patología definitiva con el grado de Fuhr- man y una peor sobrevida.
Tabla 1. Clasificación de Furhman (12) (OJO, quitar fuente de tabla, pues puse la referencia
como indica Vancouver)
Grado Tamaño delnúcleo Bordes del
núcleo Núcleo
1 10 mm Uniforme Ausente
2 15 mm Irregular Pequeño
3 20 mm Irregular Prominente
4 > 20 mm Multilobulabo Prominente, corpús- culos de cromatina Fuente: Fuhrman et al. Prognostic significance of morphologic pa- rameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982;6;655-663.
MaTeriales y MéTOdOs
Se realizó una cohorte histórica de todas las nefrectomías realizadas por sospecha de patología maligna en el Hospital Central de la Policía desde enero de 2003 hasta mayo 2009.
Se obtuvieron 44 casos que cumplieron los cri-
terios de inclusión para este trabajo, los cuales
fueron pacientes llevados a nefrectomía radical
y nefrectomía parcial cuya confirmación pato-
lógica fue carcinoma renal de células claras, se
excluyen del análisis pacientes con sospecha
prequirúrgica de lesión tumoral maligna, con
resultado histopatológico diferente al mencio-
nado. Mediante el software de historia clínica
electrónica SISIpS® analizamos las variables en
cuenta como el tamaño de la masa tumoral en
centímetros, el grado nuclear en clasificación de
Fuhrman (grados 1 a 4), el promedio de super-
vivencia global cáncer específica, así como la
condición actual de cada paciente, el porcenta-
je de pacientes en remisión, quiénes han recaí-
do, quiénes están en tratamiento y los que han
fallecido por razones cáncer específicas. El se-
guimiento se calculó desde el mes de la cirugía
hasta el día del último seguimiento registrado o
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Sociedad Colombiana de Urología
la fecha de muerte por cáncer. La supervivencia cáncer específica se analizó utilizando la curva de Kaplan-Meier.
resulTadOs
Desde enero de 2003 hasta mayo de 2009 en- contramos un total de 57 nefrectomías por sos- pecha prequirúrgica de patología maligna. De estas, 54 fueron nefrectomías radicales y solo 3 nefrectomías parciales. Revisando la patología definitiva, el 90,8% correspondieron a patología maligna y el 9,2% a patología benigna. Discrimi- nando por diagnóstico patológico, hubo 44 diag- nósticos de cáncer renal de células claras (84%) (Gráfico 1). El promedio de edad de los pacientes fue de 59 años, con un rango entre 45 a 97 años.
Gráfico 1. reporte patológico definitivo de las nefrectomías realizadas desde enero
de 2003 hasta mayo de 2009
En cuanto al seguimiento y la superviven- cia cáncer específica (que se calculó desde el día de la cirugía hasta el día en que murieron por motivos de su carcinoma renal), 29 pacientes se encuentran en remisión (66%), 10 pacientes han fallecido (23%): 7 por motivo cáncer específico (16% de los fallecidos). Adicionalmente, hay 5 casos de recaída (11%) de los cuales 4 son a dis- tancia y un solo caso de recaída local. De los pacientes en recaída, 3 se encuentran en trata- miento con Sunitinib y 2 pacientes se han perdi- do del seguimiento (4,6%).
Cumplimos con un seguimiento promedio de 52 meses y encontramos que el promedio de supervivencia cáncer específica es de 44 meses.
En cuanto al volumen tumoral y la patolo- gía, el tamaño promedio fue de 6 cm (3-12 cm) y Fuhrman promedio de 2 (grado intermedio).
Encontramos un total de 15 patologías con Fu- hrman mayor o igual a 3, y de estos, todas tenían un tamaño mayor a 5 cm. Revisando el segui- miento de estos casos con patología desfavora- ble (Fuhrman mayor o igual a 3), solo 4 casos están en remisión (26%), un total de 9 pacientes han fallecido (60%), a 2 casos se les documentó metástasis a distancia. Adicionalmente, se en- contró un promedio de supervivencia calculado de 24 meses desde el mes de la nefrectomía ra- dical hasta el mes de muerte por motivo cáncer específico (Tabla 2 y Gráfico 2).
Tabla 2. Características de los pacientes incluidos en el estudio y resumen de los resultados
Muestra sexo edad (años) Tnm Tamaño
tumoral (N) Fuhrman
Promedio 6 CM Promedio 59
Femenino 3 CM 2
14 4 CM 11
44 T1 32 73% 5 CM 5 Promedio 2
T2 8 18.20% 6 CM 6
Masculino T3 4 9% 7 CM 3
30 8 CM 6
Rango 45 - 97 10 CM 9
12 CM 2
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Revista Urología Colombiana
Gráfico 2. distribución del tamaño de las masas tumorales obtenidas
En cuanto a la asociación entre el tamaño de la masa, Fuhrman y sobrevida cáncer espe- cífica, el 54% de los pacientes se encuentran vi- vos con seguimiento a 52 meses, de los cuales el 74% tienen masas igual o menores de 5 cm y todos Fuhrman menor de 3. Esto muestra una asociación entre Fuhrman de bajo grado si se tiene masa menor de 5 cm y mejor superviven- cia, por tanto, los pacientes en se reunieron 2 grupos: de bajo riesgo (masas menores de 5 cm) y de alto riesgo (de 5 cm o mayores).
Por otro lado, obtuvimos un total de 10 pa- cientes fallecidos (28%) por causas cáncer espe- cíficas, y 5 casos de recaída (12%) de los cuales el 93% tienen masas mayores a 5 cm y todos Fu- hrman mayor o igual a 3.
Entre los 24 pacientes con masas mayores a 5 cm se encontraron 15 con clasificación de Fuhrman mayor a 3. Entre los 20 pacientes con masas menores o iguales a 5 cm, solo 5 tuvie- ron Fuhrman alto. El tamaño tumoral mayor a 5 cm mostró un aumento en el riesgo de tener una clasificación de Fuhrman desfavorable (ma- yor de 3) con RR = 4,3 (IC 95% 1,9-9,7.) Esto se puede apreciar en el gráfico 3, una curva de Kaplan-Meier donde, a partir del mes de la ciru- gía, el seguimiento muestra que los pacientes de alto riesgo (catalogados como aquellos que tie- nen masa mayor 5 cm) mueren más rápido que los de bajo riesgo (aquellos con masa menor de 5 cm) teniendo a 52 meses de seguimiento solo 4 pacientes vivos en el grupo de alto riesgo (grá- fico 3). Catalogamos a los pacientes en el grupo de alto riesgo si tenían masas de 6 cm en adelan- te, ya que la mayoría de las masas con patología desfavorable tenían tamaño mayor a 5 cm.
Gráfico 3. Curva de Kaplan-Meier. Total de 44 pacientes. Grupo de bajo riesgo se catalogó como tumor menor o igual a 5 cm. Grupo de alto riesgo pacientes con tumor mayor a 5 cm
disCusióN
Con el tiempo ha venido aumentado el in- terés en preservar la función renal (19), razón por la cual las masas renales de 4 cm o meno- res tienden a ser más indolentes, por lo que para esta población se han propuesto otras opciones de tratamiento y diagnóstico como es la cirugía preservadora de nefronas, técnicas de ablación o la biopsia de la lesión previo a la resección qui- rúrgica, así como protocolos de vigilancia en po- blación anciana o con coomorbilidad quirúrgica aumentada (20, 21, 22). Aproximadamente el 30% de estas masas asintomáticas, menores de 4 cm, son identificadas como incidentales en una tomografía axial computada (23, 24), por lo que determinar el riesgo de malignidad de la masa es de suprema importancia antes de decidir una estrategia de manejo curativo (25, 26). Varios estudios confirman que el riesgo de malignidad está directamente asociado con el tamaño de la masa, y se propuso la hipótesis de que los tu- mores más grandes tienen mayor probabilidad de tener patología de alto grado histológico (27, 28). En nuestro estudio determinamos un tama- ño tumoral de 5 cm, basados en los resultados obtenidos, como punto de corte para establecer una correlación del grado nuclear alto y los des- enlaces por determinar (Gráfico 3).
Hay una correlación en los resultados de
nuestro trabajo en comparación con lo publica-
do, en donde existe una clara asociación entre
el aumento del tamaño de la masa y patología
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desfavorable. Hay publicaciones que afirman que por cada incremento del tamaño de la masa en 1 cm, aumenta el riesgo de malignidad en un 16% y un RR de 1,17 de morir por motivos cáncer específicos (29, 30). Adicionalmente, los factores de mayor peso sobre el pronóstico del cáncer renal son el grado nuclear y el estadio clínico (31, 32). Cuando analizamos la super- vivencia hay numerosos estudios que reportan una correlación directa entre peor supervivencia y mayor tamaño de masa tumoral en donde se reportan un riesgo de 1,3 veces más de morir antes de 5 años si se tienen masas mayores de 4 cm y un riesgo de 1,25 veces más de tener grado nuclear alto (33, 34).
Encontramos que el 90% de las masas por encima de 5 cm de diámetro mayor tuvieron grado nuclear elevado. Esto ha sido reportado en otras series en donde hay Fuhrman de alto grado en el 27% de masas de 4 cm de diámetro y aumenta directamente relacionado al incre- mento del tamaño tumoral (35, 36). Consecuen- te con esto en nuestro trabajo encontramos 18 masas fueron mayores de 5 cm de las cuales 15 tenían un Furhman de alto grado (3 o mayor) (Gráfico 4). Calculamos en nuestra población estudio que si un paciente tenía una masa ma- yor a 5 cm tiene un RR de 4,3 (IC 95% 1,9-9,7) veces más posibilidad de tener un Fuhrman de alto grado (mayor o igual a 3).
Encontramos que el Fuhrman más frecuen- te es el grado 2 (grado intermedio), algo que es constante en la mayoría de las series publicadas en la literatura (37), se ha comentado que puede ser sesgo patológico pero estudios de correla- ción interobservador confirman que es una cla- sificación altamente reproducible (38). Adicio- nalmente, el tamaño más frecuente es el de 4 cm visto en grandes series publicadas; posiblemente este sea parte del motivo por el cual esta es pun- to de corte para la estadificación TNM (39).
En cuanto a la supervivencia, el 54% de los pacientes se encuentran vivos con seguimiento a 52 meses de los cuales el 74% tienen masas igual o menores de 5 cm y todos Fuhrman menor de 3. Esto muestra como hay una asociación entre mejor supervivencia y Fuhrman de bajo grado si
se tiene masa menor o igual a 5 cm algo compa- rable con varios trabajos publicados (40, 41, 42).
Gráfico 4. Correlación entre tamaño de la masa tumoral y grado de Fuhrman
Los pacientes con masas mayores a 5 cm tu- vieron Furhman de alto grado (mayor o igual a 3) (Gráfico 4), todos fallecieron a los 26 meses excepto 4 pacientes que se encuentran vivos a 52 meses, 2 con metástasis y otros 2 en remisión.
Esto está ilustrado en la curva de Kaplan-Meir en donde observamos una peor sobrevida cán- cer específica del grupo con masas mayores a 5 cm y, por ende, todos un Furhman de alto grado (Gráfico 4). Una debilidad del estudio es la baja muestra (44 casos) y es por esto que los cambios en las curvas son tan pronunciados (Gráfico 3).
CONClusiONes
Encontramos que hay una asociación direc-
ta entre mayor volumen tumoral y una probabi-
lidad de tener una patología desfavorable (Fuhr-
man Grado 3 o más), y una peor supervivencia
cáncer específica al tiempo que llevamos de se-
guimiento. La supervivencia cáncer específica
promedio es de 44 meses con seguimiento a 52
meses, y el 54% de los pacientes se encuentran
en remisión de los cuales la gran mayoría (75%)
tienen masas pequeñas (menores de 5 cm). El
diagnóstico más frecuente de cáncer renal es el
carcinoma renal de células claras, y el 84% de
las masas renales encontradas por tomografía
axial computada corresponden a patología ma-
ligna. La supervivencia cáncer específica es de
44 meses. Más de la mitad de los pacientes están
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Revista Urología Colombiana
en remisión (54%), la mortalidad global fue del 30%, y mortalidad cáncer específica del 27%.
Sugerimos que el tamaño de la masa tumo- ral (mayor a 5 cm) sea tomado en cuenta cuan- do se le brinde asesoría sobre pronóstico y su- pervivencia a todos los pacientes con sospecha diagnóstica de carcinoma renal. Requerimos de mayor muestra y tiempo de seguimiento.
reFereNCias
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