DATOS DESTACADOS DE LA INFORMACIO N DE PRESCRIPCIO N

DATOS DESTACADOS DE LA INFORMACIO´N DE PRESCRIPCIO´N

Estos datos destacados no incluyen toda la informacio´n necesaria para utilizar SOLIQUA 100/33 de manera segura y efectiva. Consulte la informacio´n de prescripcio´n completa para SOLIQUA 100/33.

SOLIQUA

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100/33 (inyeccio´n de insulina glargina y lixisenatida) para uso subcuta´neo.

Aprobacio´n inicial en EE. UU.: 2016

———————————— INDICACIONES Y USO ————————————

SOLIQUA 100/33 es una combinación de un análogo de insulina humana de acción prolongada con un agonista del receptor del péptido análogo al glucagón tipo 1 (glucagon-like-peptide 1, GLP-1) indicada como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 no controlada adecuadamente con insulina basal (menos de 60 unidades diarias) o lixisenatida. (1) Limitaciones de uso (1):

• No se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Considere otras terapias antidiabéticas en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

• No se recomienda su uso en combinación con ningún otro producto que contenga lixisenatida u otro agonista del receptor del GLP-1.

• No se indica para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 o la cetoacidosis diabética.

• No se recomienda su uso en pacientes con gastroparesia.

• No se ha estudiado en combinación con la insulina prandial.

————————— DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN —————————

• Interrumpa el tratamiento con lixisenatida o insulina basal antes de comenzar con SOLIQUA 100/33. (2.1)

• En pacientes controlados inadecuadamente con menos de 30 unidades de insulina basal o con lixisenatida, la dosis inicial es de 15 unidades (15 unidades de insulina glargina/5 mcg de lixisenatida) administradas por vía subcutánea una vez al día. (2.1)

• En pacientes controlados inadecuadamente con 30 a 60 unidades de insulina basal, la dosis inicial es de 30 unidades (30 unidades de insulina glargina/10 mcg de lixisenatida) administradas por vía subcutánea una vez al día. (2.1)

• Inyecte una vez al día dentro de la hora anterior a la primera comida del día. (2.1)

• La dosis diaria máxima es de 60 unidades (60 unidades de insulina glargina y 20 mcg de lixisenatida). (2.1)

• La pluma SOLIQUA 100/33 administra dosis de 15 a 60 unidades con cada inyección. (2.1, 2.2)

• Utilice productos antidiabéticos alternativos si los pacientes requieren una dosis diaria de SOLIQUA 100/33 inferior a 15 unidades o superior a 60 unidades. (2.1)

• Consulte la información de prescripción completa para ver las recomendaciones de ajuste. (2.2)

• Inyecte por vía subcutánea en el muslo, la parte superior del brazo o el abdomen.

(2.4)

• No la administre por vía intravenosa, intramuscular ni mediante una bomba de infusión. (2.4)

• No la diluya ni mezcle con ningún otro producto de insulina u otra solución. (2.4)

———————— FORMAS Y CONCENTRACIÓN DE DOSIS ————————

Inyección: 100 unidades de insulina glargina por mililitro y 33 mcg de lixisenatida por ml en una pluma de 3 ml para uso de un solo paciente. (3)

———————————— CONTRAINDICACIONES ————————————

• Durante episodios de hipoglucemia. (4)

• Hipersensibilidad a SOLIQUA 100/33, ya sea a cualquiera de las sustancias farmacológicas activas (insulina glargina o lixisenatida) o a cualquiera de sus excipientes. Se han producido reacciones de hipersensibilidad, incluyendo la anafilaxia, tanto con lixisenatida como con insulina glargina. (4)

————————— ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES —————————

• Anafilaxis y reacciones de hipersensibilidad graves: pueden ocurrir reacciones alérgicas generalizadas graves que pueden poner en peligro la vida. Indique a los

pacientes que interrumpan la administración si se produce una reacción y que busquen atención médica de inmediato. (5.1)

• Pancreatitis: interrumpa rápidamente si se sospecha de pancreatitis. No reinicie la administración si se confirma la pancreatitis. (5.2)

• Nunca comparta una pluma SOLIQUA 100/33 precargada entre pacientes, incluso si se cambia la aguja. (5.3)

• Hiperglucemia o hipoglucemia con cambios en el régimen de SOLIQUA 100/33:

realizarlos bajo supervisión médica estricta. (5.4)

• Sobredosis debido a errores de medicación: SOLIQUA 100/33 contiene dos medicamentos. Indique a los pacientes que siempre revisen la etiqueta antes de cada inyección, ya que pueden producirse mezclas accidentales con productos que contienen insulina. No exceda la dosis máxima ni la use con otros agonistas del receptor del GLP-1. (5.5)

• Hipoglucemia: puede poner en peligro la vida. Aumente la frecuencia de medición de la glucosa con cambios en la dosis de insulina, los medicamentos hipoglu- cemiantes coadministrados, el patrón de comidas, la actividad física y en pacientes con insuficiencia renal o hepática y desconocimiento de hipoglucemia.

(5.6)

• Lesión renal aguda: controle la función renal en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con reacciones adversas gastrointestinales severas. No se recomienda su uso en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. (5.7)

• Inmunogenicidad: los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra la insulina glargina y la lixisenatida. Si se produce un empeoramiento del control glucémico o no se puede lograr el control glucémico previsto, o se producen reacciones en el lugar de la inyección o reacciones alérgicas significativas, se debe considerar una terapia antidiabética alternativa. (5.8)

• Hipopotasemia: puede poner en peligro la vida. Controle los niveles de potasio en pacientes con riesgo de hipopotasemia y trátelos si así se indica. (5.9)

• Retención de líquidos e insuficiencia cardíaca con el uso de tiazolidinedionas (TZD): observe los signos y los síntomas de la insuficiencia cardíaca; considere la reducción o interrupción de la dosis si se produce insuficiencia cardíaca. (5.10)

• Resultados macrovasculares: los estudios clínicos no han demostrado una reducción del riesgo macrovascular con SOLIQUA 100/33. (5.11)

——————————— REACCIONES ADVERSAS ———————————

Las reacciones adversas más frecuentes que se han informado en ≥5 % de los pacientes tratados con SOLIQUA 100/33 incluyen hipoglucemia, náuseas, nasofarin- gitis, diarrea, infección de las vías respiratorias superiores y dolor de cabeza. (6.1) Para informar REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, comuníquese con Sanofi-Aventis al 1-800-633-1610, o con la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) al 1-800-FDA-1088 o a través de www.fda.gov/medwatch.

————————— INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS —————————

• Fármacos que afectan el metabolismo de la glucosa: puede ser necesario ajustar la dosis de SOLIQUA 100/33 y medir atentamente la glucemia. (7.1)

• Fármacos antiadrenérgicos (p. ej., betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina): los signos y los síntomas de la hipoglucemia pueden ser menores.

(7.1)

• Efectos del vaciamiento gástrico retardado con medicamentos orales: la lixisenatida retrasa el vaciamiento gástrico que puede afectar la absorción de los medicamentos orales administrados de manera concomitante. Los anticonceptivos orales y otros medicamentos como los antibióticos y el acetaminofeno se deben tomar al menos 1 hora antes de la administración de SOLIQUA 100/33 u 11 horas después. (7.2)

———————— USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS ————————

• Embarazo: SOLIQUA 100/33 se debe usar durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto. (8.1)

Consulte la INFORMACIO´N DE ORIENTACIO´N PARA EL PACIENTE y el prospecto para el paciente aprobado por la FDA en la Seccio´n 17.

Revisado: 10/2017

INFORMACIO´N DE PRESCRIPCIO´N COMPLETA: CONTENIDO

^∗

1 INDICACIONES Y USO

2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Información importante sobre la dosis 2.2 Ajuste de SOLIQUA 100/33 2.3 Dosis omitidas

2.4 Instrucciones importantes de administración 3 FORMAS Y CONCENTRACIÓN DE DOSIS 4 CONTRAINDICACIONES

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Anafilaxis y reacciones de hipersensibilidad graves 5.2 Pancreatitis

5.3 Nunca comparta una pluma SOLIQUA 100/33 precargada entre pacientes 5.4 Hiperglucemia o hipoglucemia con cambios en el régimen de insulina 5.5 Sobredosis debido a errores de medicación

5.6 Hipoglucemia 5.7 Lesión renal aguda

5.8 Inmunogenicidad 5.9 Hipopotasemia

5.10 Retención de líquidos e insuficiencia cardíaca con el uso concomitante de agonistas PPAR gamma

5.11 Resultados macrovasculares 6 REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencias en ensayos clínicos 6.2 Inmunogenicidad

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

7.1 Medicamentos que pueden afectar el metabolismo de la glucosa 7.2 Efectos del vaciamiento gástrico retardado con medicamentos orales 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

8.2. Lactancia

8.4 Uso pediátrico

8.5 Uso geriátrico

8.6 Insuficiencia renal

1

8.7 Insuficiencia hepática 8.8 Pacientes con gastroparesia 10 SOBREDOSIS

11 DESCRIPCIÓN

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción 12.2 Farmacodinámica 12.3 Farmacocinética

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogenia, mutagenia, deterioro de la fertilidad 14 ESTUDIOS CLÍNICOS

16 SUMINISTRO/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 16.1 Suministro

16.2 Almacenamiento

17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE

*No se enumeran las secciones o subsecciones omitidas en la informacio´n de prescripcio´n completa

INFORMACIO´N DE PRESCRIPCIO´N COMPLETA 1 INDICACIONES Y USO

SOLIQUA 100/33 es una combinación de insulina glargina y lixisenatida indicada como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 no controlada adecuadamente con insulina basal (menos de 60 unidades diarias) o lixisenatida.

Limitaciones de uso:

• SOLIQUA 100/33 no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de pancreatitis [consulte Advertencias y precauciones (5.2)]. Considere otras terapias antidiabéticas en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

• No se recomienda el uso de SOLIQUA 100/33 en combinación con ningún otro producto que contenga lixisenatida u otro agonista del receptor del GLP-1 [consulte Advertencias y precauciones (5.5)].

• SOLIQUA 100/33 no está indicado para su uso en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

• SOLIQUA 100/33 no se ha estudiado en pacientes con gastroparesia y no se recomienda para pacientes con gastroparesia.

• SOLIQUA 100/33 no se ha estudiado en combinación con la insulina prandial.

2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Información importante sobre la dosis

La siguiente es información importante sobre la dosis de SOLIQUA 100/33, una combinación de insulina glargina y lixisenatida:

• Interrumpa el tratamiento con lixisenatida o insulina basal antes de comenzar con SOLIQUA 100/33.

• En pacientes controlados inadecuadamente con menos de 30 unidades de insulina basal o con lixisenatida, la dosis inicial recomendada de SOLIQUA 100/33 es de 15 unidades (15 unidades de insulina glargina/5 mcg de lixisenatida) administrada por vía subcutánea una vez al día.

• En pacientes controlados inadecuadamente con 30 a 60 unidades de insulina basal, la dosis inicial recomendada de SOLIQUA 100/33 es de 30 unidades (30 unidades de insulina glargina/10 mcg de lixisenatida) administrada por vía subcutánea una vez al día.

• Administre SOLIQUA 100/33 por vía subcutánea una vez al día dentro de la hora anterior a la primera comida del día.

• La dosis máxima de SOLIQUA 100/33 es de 60 unidades (60 unidades de insulina glargina/20 mcg de lixisenatida) [consulte Advertencias y precauciones (5.5)].

• La pluma SOLIQUA 100/33 administra dosis de 15 a 60 unidades en una sola inyección (consulte la Tabla 1) [consulte Dosificación y administración (2.2)].

• Utilice productos antidiabéticos alternativos si los pacientes requieren una dosis diaria de SOLIQUA 100/33:

– inferior a 15 unidades o – superior a 60 unidades

En la Tabla 1 se presentan las unidades de insulina glargina y los microgramos de lixisenatida en cada dosis de SOLIQUA 100/33.

Tabla 1: Unidades de insulina glargina y microgramos de lixisenatida en cada dosis de SOLIQUA 100/33

SOLIQUA 100/33 (ventana de visualización de

dosis)

^*

Dosis del componente

de la insulina glargina

Dosis del componente

de la lixisenatida

Comentarios

2 --- --- Dosis de prueba de seguridad

(no inyectable)

15 15 unidades 5 mcg

Dosis inicial recomendada para pacientes previamente tratados con lixisenatida o menos de 30 unidades de insulina basal

16 16 unidades 5.3 mcg

17 17 unidades 5.7 mcg

18 18 unidades 6 mcg

19 19 unidades 6.3 mcg

20 20 unidades 6.7 mcg

21 21 unidades 7 mcg

22 22 unidades 7.3 mcg

Tabla 1: Unidades de insulina glargina y microgramos de lixisenatida en cada dosis de SOLIQUA 100/33 (continuacio´n)

SOLIQUA 100/33 (ventana de visualización de

dosis)

^*

Dosis del componente

de la insulina glargina

Dosis del componente

de la lixisenatida

Comentarios

23 23 unidades 7.7 mcg

24 24 unidades 8 mcg

25 25 unidades 8.3 mcg

26 26 unidades 8.7 mcg

27 27 unidades 9 mcg

28 28 unidades 9.3 mcg

29 29 unidades 9.7 mcg

30 30 unidades 10 mcg

Dosis inicial recomendada para pacientes previamente tratados con 30 a 60 unidades de insulina basal

31 31 unidades 10.3 mcg

32 32 unidades 10.7 mcg

33 33 unidades 11 mcg

34 34 unidades 11.3 mcg

35 35 unidades 11.7 mcg

36 36 unidades 12 mcg

37 37 unidades 12.3 mcg

38 38 unidades 12.7 mcg

39 39 unidades 13 mcg

40 40 unidades 13.3 mcg

41 41 unidades 13.7 mcg

42 42 unidades 14 mcg

43 43 unidades 14.3 mcg

44 44 unidades 14.7 mcg

45 45 unidades 15 mcg

46 46 unidades 15.3 mcg

47 47 unidades 15.7 mcg

48 48 unidades 16 mcg

49 49 unidades 16.3 mcg

50 50 unidades 16.7 mcg

51 51 unidades 17 mcg

52 52 unidades 17.3 mcg

53 53 unidades 17.7 mcg

54 54 unidades 18 mcg

55 55 unidades 18.3 mcg

56 56 unidades 18.7 mcg

57 57 unidades 19 mcg

58 58 unidades 19.3 mcg

59 59 unidades 19.7 mcg

2

Tabla 1: Unidades de insulina glargina y microgramos de lixisenatida en cada dosis de SOLIQUA 100/33 (continuacio´n)

SOLIQUA 100/33 (ventana de visualización de

dosis)

^*

Dosis del componente

de la insulina glargina

Dosis del componente

de la lixisenatida

Comentarios

60 60 unidades 20 mcg Dosis máxima diaria

[consulte Advertencias y precauciones (5.5)]

*En la ventana de visualización de dosis de la pluma SOLIQUA 100/33 se muestran números para las unidades pares y líneas para las unidades impares.

2.2 Ajuste de SOLIQUA 100/33

• Después de comenzar con la dosis recomendada de SOLIQUA 100/33, sobre la base de la dosis de insulina previa o el uso de lixisenatida [consulte Dosificación y administración (2.1)], aumente o disminuya la dosis de dos a cuatro unidades (consulte la Tabla 2) cada semana según las necesidades metabólicas, los resultados de la medición de la glucemia y el objetivo del control glucémico hasta alcanzar los valores deseados de glucosa en plasma en ayunas. La dosis de SOLIQUA 100/33 varía entre 15 y 60 unidades (consulte la Tabla 1).

• Para minimizar el riesgo de hipoglucemia o hiperglucemia, puede ser necesario un ajuste adicional con cambios en la actividad física, los patrones de comidas (es decir, el contenido de macronutrientes o el horario de la ingesta de alimentos), la función renal o hepática, durante una enfermedad aguda, o cuando se usa con otros medicamentos [consulte Advertencias y precauciones (5.4) e Interacciones farma- cológicas (7)].

Tabla 2: Ajuste recomendado de SOLIQUA 100/33 (cada semana)

^*

Glucosa en plasma en ayunas

automedida Ajuste de la dosis de SOLIQUA 100/33 Por sobre el intervalo objetivo más de 2 unidades (2 unidades de insulina

glargina y 0.66 mcg de lixisenatida) a más de 4 unidades (4 unidades de insulina glargina y 1.32 mcg de lixisenatida)

Dentro del intervalo objetivo 0 unidades

Por debajo del intervalo objetivo menos de 2 unidades (2 unidades de insulina glargina y 0,66 mcg de lixisenatida) a menos de 4 unidades (4 unidades de insulina glargina y 1.32 mcg de lixisenatida)

*La dosis recomendada de SOLIQUA 100/33 varía entre 15 y 60 unidades (consulte la Tabla 1).

2.3 Dosis omitidas

Indique a los pacientes que olviden una dosis de SOLIQUA 100/33 reanudar el régimen de una vez al día según lo prescrito con la próxima dosis programada. No administre una dosis adicional ni aumente la dosis para compensar la dosis olvidada.

2.4 Instrucciones importantes de administración

• La pluma SOLIQUA 100/33 precargada es para uso de un solo paciente [consulte Advertencias y precauciones (5.3)].

• Capacite a los pacientes en el uso y la técnica de inyección adecuados antes de comenzar con SOLIQUA 100/33.

• Siempre revise la etiqueta de SOLIQUA 100/33 antes de la administración [consulte Advertencias y precauciones (5.5)].

• Inspeccione visualmente para detectar partículas visibles o cambios de coloración antes de la administración. Solamente utilice SOLIQUA 100/33 si la solución es transparente e incolora a casi incolora.

• Inyecte SOLIQUA 100/33 por vía subcutánea en la zona abdominal, el muslo o la parte superior del brazo.

• Rote los lugares de inyección dentro de la misma región de una inyección a la siguiente para reducir el riesgo de lipodistrofia [consulte Reacciones adversas (6.1)].

• No la administre por vía intravenosa, intramuscular ni mediante una bomba de insulina.

• No la diluya ni mezcle SOLIQUA 100/33 con ninguna otra insulina o solución.

• No divida la dosis de SOLIQUA 100/33.

3 FORMAS Y CONCENTRACIÓN DE DOSIS

Inyección de SOLIQUA 100/33: las 100 unidades de insulina glargina por mililitro y los 33 mcg de lixisenatida por ml están disponibles como una solución transparente, incolora a casi incolora en una pluma SoloStar

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de 3 ml, precargada, desechable y para uso de un solo paciente.

4 CONTRAINDICACIONES Contraindicaciones de SOLIQUA 100/33:

• Durante episodios de hipoglucemia [consulte Advertencias y precauciones (5.6)].

• En pacientes con hipersensibilidad a SOLIQUA 100/33, ya sea a las sustancias farmacológicas activas (insulina glargina o lixisenatida) o a cualquiera de sus excipientes. Se han producido reacciones de hipersensibilidad, incluyendo la ana- filaxia, tanto con lixisenatida como con insulina glargina [consulte Advertencias y precauciones (5.1) y Reacciones adversas (6.1)].

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Anafilaxis y reacciones de hipersensibilidad graves

En ensayos clínicos de lixisenatida, un componente de SOLIQUA 100/33, se han producido casos de anafilaxis (frecuencia de 0.1 % o el equivalente a 10 casos cada 10,000 años paciente) y otras reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo la angioedema. Las insulinas, incluida la insulina glargina (un componente de SOLIQUA

100/33) pueden provocar reacciones alérgicas generalizadas graves que pueden poner en peligro la vida, incluyendo la anafilaxis, las reacciones cutáneas generalizadas, la angioedema, el broncoespasmo, la hipotensión y el choque [consulte Reacciones Adversas (6.1)].

Informe y controle atentamente a los pacientes con antecedentes de anafilaxia o angioedema con otro agonista del receptor del GLP-1 para detectar reacciones alérgicas, porque se desconoce si estos pacientes serán propensos a anafilaxia con la lixisenatida.

SOLIQUA 100/33 está contraindicada para pacientes con hipersensibilidad conocida a la lixisenatida o la insulina glargina [consulte Contraindicaciones (4)]. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, el paciente debe interrumpir SOLIQUA 100/33 y buscar atención médica de inmediato.

5.2 Pancreatitis

Se ha informado de pancreatitis aguda, incluyendo la pancreatitis hemorrágica y necrosante mortal y no mortal, en pacientes tratados con agonistas del receptor del GLP-1 después de su comercialización. En ensayos clínicos de lixisenatida, un componente de SOLIQUA 100/33, hubo 21 casos de pancreatitis entre pacientes tratados con lixisenatida y 14 casos entre los pacientes tratados con fármacos comparadores (tasa de incidencia de 21 frente a 17 cada 10,000 años paciente). Los casos de lixisenatida se informaron como pancreatitis aguda (n= 3), pancreatitis (n= 12), pancreatitis crónica (n= 5) y pancreatitis edematosa (n= 1). Algunos pacientes tenían factores de riesgo de pancrea- titis, como antecedentes de colelitiasis o abuso de alcohol.

Después de comenzar con SOLIQUA 100/33, observe cuidadosamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de pancreatitis (incluyendo dolor abdominal intenso persistente, a veces irradiado a la espalda y que puede o no estar acompañado de vómitos). Si se sospecha de pancreatitis, interrumpa inmediatamente SOLIQUA 100/33 e inicie el manejo apropiado. Si se confirma la pancreatitis, no se recomienda reiniciar la administración de SOLIQUA 100/33. Considere otras terapias antidiabéticas además de SOLIQUA 100/33 en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

5.3 Nunca comparta una pluma SOLIQUA 100/33 precargada entre pacientes Las plumas de SOLIQUA 100/33 precargadas nunca se deben compartir entre los pacientes, incluso si se cambia la aguja. Compartir la pluma supone un riesgo para la transmisión de agentes patógenos por contacto sanguíneo.

5.4 Hiperglucemia o hipoglucemia con cambios en el régimen de insulina Los cambios en el régimen de SOLIQUA 100/33 pueden afectar el control glucémico y predisponer a hipoglucemia o hiperglucemia. Estos cambios se deben hacer con cautela y solo bajo supervisión médica estricta, y se debe aumentar la frecuencia de medición de la glucemia. Es posible que sea necesario realizar ajustes en el tratamiento concomitante con antidiabéticos orales. Cuando pase de la terapia basal de insulina o lixisenatida a SOLIQUA 100/33 siga las recomendaciones de dosificación [consulte Dosificación y administración (2.1, 2.2)].

5.5 Sobredosis debido a errores de medicación

SOLIQUA 100/33 contiene dos fármacos: insulina glargina y lixisenatida. La adminis- tración de más de 60 unidades de SOLIQUA 100/33 al día puede dar como resultado una sobredosis del componente de la lixisenatida. No exceda la dosis máxima recomendada de 20 mcg de lixisenatida ni la use con otros agonistas del receptor del péptido similar al glucagón de tipo 1.

Se ha informado de mezclas accidentales entre los productos de insulina. Para evitar errores de medicación entre SOLIQUA 100/33 (un producto que contiene insulina) y otras insulinas, indique a los pacientes que revisen siempre la etiqueta de la insulina antes de cada inyección.

5.6 Hipoglucemia

La hipoglucemia es la reacción adversa más frecuente asociada con los productos que contienen insulina, incluyendo SOLIQUA 100/33 [consulte Reacciones adversas (6.1)]. La hipoglucemia grave puede causar convulsiones, poner en peligro la vida o causar la muerte. La hipoglucemia puede perjudicar la capacidad de concentración y el tiempo de reacción. Esto puede poner a un individuo y a otros en riesgo en situaciones donde estas habilidades son importantes (p. ej., al conducir u operar maquinarias). No se debe usar SOLIQUA 100/33 (un producto que contiene insulina) ni ninguna otra insulina durante episodios de hipoglucemia [consulte Contraindicaciones (4)].

La hipoglucemia puede ocurrir repentinamente, y los síntomas pueden diferir de una persona a otra y cambiar con el tiempo en la misma persona. La percepción sintomática de la hipoglucemia puede ser menos pronunciada en pacientes con diabetes de larga duración, con enfermedad del nervio diabético, en aquellos que usan medicamentos que bloquean el sistema nervioso simpático (p. ej., los betabloqueantes) [consulte Interacciones farmacológicas (7.1)] o en pacientes que experimentan hipoglucemia recurrente.

Factores de riesgo de la hipoglucemia

El riesgo de hipoglucemia generalmente aumenta con la intensidad del control glucémico.

El riesgo de hipoglucemia después de una inyección se relaciona con la duración de la acción de la insulina y, en general, es más elevado cuando el efecto hipoglucemiante de la insulina es máximo. Tal como sucede con todas las preparaciones que contienen insulina, el tiempo de acción del efecto hipoglucemiante de SOLIQUA 100/33 puede variar de una persona a otra o producirse en diferentes momentos para la misma persona, y depende de muchas condiciones, que incluyen el lugar de la inyección, así como el suministro de sangre y la temperatura en el lugar de la inyección [consulte Farmacología clínica (12.2)].

Otros factores que pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia incluyen cambios en el patrón de comidas (p. ej., el contenido de macronutrientes o el horario de las comidas), el nivel de actividad física o los medicamentos coadministrados [consulte Interacciones farmacológicas (7.1)]. Los pacientes con insuficiencia renal o hepática tienen más riesgo de padecer hipoglucemia [consulte Uso en poblaciones específicas (8.6, 8.7)].

Estrategias para la mitigación del riesgo de hipoglucemia

Los pacientes y los proveedores de atención médica deben estar capacitados para reconocer y manejar la hipoglucemia. La automedición de la glucemia desempeña un papel esencial en la prevención y el manejo de la hipoglucemia. En pacientes con mayor riesgo de padecer hipoglucemia y en aquellos con percepción sintomática reducida de la hipoglucemia se recomienda aumentar la frecuencia de medición de la glucemia.

El efecto prolongado de la insulina glargina, un componente de la de SOLIQUA 100/33, puede retrasar la recuperación de la hipoglucemia.

3

5.7 Lesión renal aguda

La lesión renal aguda y el empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, que a veces puede requerir hemodiálisis, se han informado en pacientes tratados con agonistas del receptor del GLP-1, como la lixisenatida, un componente de SOLIQUA 100/33 después de su comercialización. Algunos de estos eventos se informaron en pacientes sin enfermedad renal subyacente conocida. La mayoría de los eventos informados ocurrieron en pacientes que habían experimentado náuseas, vómitos, diarrea o deshidratación.

Controle la función renal al comenzar con SOLIQUA 100/33 o al aumentar las dosis en pacientes con insuficiencia renal y reacciones gastrointestinales graves. Aconseje a los pacientes sobre el riesgo potencial de deshidratación debido a reacciones adversas gastrointestinales y que tomen precauciones para evitar la depleción de líquidos.

SOLIQUA 100/33 no se recomienda para pacientes con enfermedad renal en etapa terminal [consulte Uso en poblaciones específicas (8.6)].

5.8 Inmunogenicidad

Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra la insulina y la lixisenatida, com- ponentes de SOLIQUA 100/33, después del tratamiento. Un análisis combinado de estudios de pacientes tratados con lixisenatida demostró que el 70 % obtuvo resultados positivos en las pruebas de anticuerpos en la Semana 24. En el subconjunto de pacientes (2.4 %) con concentraciones de anticuerpos más altas ( >100 nmol/l) se observó una respuesta glucémica atenuada. Se produjo una incidencia más elevada de reacciones alérgicas y reacciones en el lugar de la inyección en pacientes con presencia de anticuerpos. [consulte Advertencias y precauciones (5.1) y Reacciones adversas (6.2)].

Si se produce un empeoramiento del control glucémico o no se puede lograr el control glucémico previsto, o se producen reacciones en el lugar de la inyección o reacciones alérgicas significativas, se debe considerar una terapia antidiabética alternativa.

5.9 Hipopotasemia

Todos los productos que contienen insulina, incluyendo SOLIQUA 100/33, causan un desplazamiento del potasio desde el espacio extracelular al intracelular, lo que posible- mente puede provocar hipopotasemia. La hipopotasemia no tratada puede causar parálisis respiratoria, arritmia ventricular y la muerte. Controle los niveles de potasio en pacientes con riesgo de hipopotasemia, si está indicado (p. ej., en pacientes que usan medicamentos reductores de potasio o pacientes que toman medicamentos sensibles a las concentraciones séricas de potasio).

5.10 Retención de líquidos e insuficiencia cardíaca con el uso concomitante de agonistas PPAR gamma

Las tiazolidinedionas (TZD), que son agonistas del receptor activados por proliferadores de peroxisomas (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) gamma, pueden causar la retención de líquidos relacionada con la dosis, especialmente al usarlas en combinación con productos que contienen insulina, incluyendo SOLIQUA 100/33. La retención de líquidos puede causar o exacerbar la insuficiencia cardíaca. Se debe observar a los pacientes tratados con productos que contengan insulina, incluyendo SOLIQUA 100/33, y un agonista del PPAR gamma para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca, se debe manejar de acuerdo con las normas asistenciales actuales y se debe considerar la interrupción o la reducción de la dosis del agonista de PPAR gamma.

5.11 Resultados macrovasculares

No se han realizado estudios clínicos que establezcan una reducción del riesgo macrovascular con SOLIQUA 100/33 o cualquier otro fármaco antidiabético.

6 REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas se discuten en otra parte:

• Anafilaxis y reacciones de hipersensibilidad graves [consulte Advertencias y precau- ciones (5.1)]

• Pancreatitis [consulte Advertencias y precauciones (5.2)]

• Hipoglucemia [consulte Advertencias y precauciones (5.6)]

• Lesión renal aguda [consulte Advertencias y precauciones (5.7)]

• Hipopotasemia [consulte Advertencias y precauciones (5.9)]

6.1 Experiencias en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco, y posiblemente no reflejen las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de SOLIQUA 100/33 (n= 834, con una duración de tratamiento media de 203 días) se ha evaluado en dos estudios clínicos (30 semanas de duración) en pacientes con diabetes tipo 2. Los estudios tuvieron las siguientes características: la edad media fue de aproximadamente 59 años; aproximadamente, el 50 % eran hombres, el 90 % eran caucásicos, el 6 % eran negros o afroamericanos y el 18 % eran hispanos. La duración media de la diabetes fue de 10.3 años, el nivel medio de HbA1c en la selección del Estudio A fue de 8.2 y en el Estudio B de 8.5. El IMC medio al inicio fue de 32 kg/m

²

. La tasa de filtración glomerular estimada (estimated glomerular filtration rate, GFR) inicial fue de ≥ 60 ml/min en el 87.2 % de la población del estudio agrupada y la eGFR media inicial fue de 83.0 ml/min/1.73 m

²

.

Tabla 3: Reacciones adversas ocurridas en ≥5 % de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con SOLIQUA 100/33 de dos ensayos

clínicos agrupados

SOLIQUA 100/33, % (n= 834)

Náuseas 10.0

Nasofaringitis 7.0

Diarrea 7.0

Infección de las vías respiratorias superiores 5.5

Dolor de cabeza 5.4

Hipoglucemia

La hipoglucemia es la reacción adversa más frecuentemente observada en pacientes que utilizan insulina y productos que contienen insulina, incluyendo SOLIQUA 100/33 [consulte Advertencias y precauciones (5.6)]. Las tasas de hipoglucemia informadas dependen de la definición de hipoglucemia utilizada, el tipo de diabetes, la dosis de insulina, la intensidad del control de la glucosa, las terapias de base y de otros factores intrínsecos y extrínsecos del paciente. Por estos motivos, la comparación de las tasas de hipoglu- cemia en los ensayos clínicos de SOLIQUA 100/33 con la incidencia de la hipoglucemia de otros productos puede ser engañosa y también puede no ser representativa de las tasas de hipoglucemia que se producirán en la práctica clínica.

En el programa de SOLIQUA 100/33, la hipoglucemia grave se definió como un evento que requirió la asistencia de otra persona para administrar activamente carbohidratos, glucagón u otras acciones de resucitación, y la hipoglucemia sintomática documentada se definió como un evento con síntomas típicos de hipoglucemia acompañado de un valor de glucosa en plasma automedido igual o inferior a 70 mg/dl (consulte la Tabla 4).

No se observaron diferencias clínicamente significativas en el riesgo de hipoglucemia grave entre SOLIQUA 100/33 y fármacos comparadores en ensayos clínicos.

Tabla 4: Episodios hipoglucémicos sintomáticos graves o documentados en pacientes con T2DM tratados con SOLIQUA

SOLIQUA 100/33 Estudio A

N= 469

SOLIQUA 100/33 Estudio B

N= 365 Hipoglucemia sintomática

grave

^*

(%)

0 1.1

Hipoglucemia sintomática documentada

^†

(%)

25.6 40

*Definida como un evento que requiere la asistencia de otra persona para administrar activamente carbohidratos, glucagón u otras acciones de resucitación.

†Definida como un evento con síntomas típicos de hipoglucemia acompañados de un valor de glucosa en plasma automedido igual o inferior a 70 mg/dl.

Reacciones adversas gastrointestinales

Las reacciones adversas gastrointestinales ocurren con más frecuencia al inicio del tratamiento con SOLIQUA 100/33. Se han informado reacciones adversas gastrointesti- nales, incluyendo náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, dispepsia, gastritis, dolor abdominal, flatulencia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, distensión abdominal y disminución del apetito en pacientes tratados con SOLIQUA 100/33.

Lipodistrofia

La administración de insulina por vía subcutánea, incluyendo SOLIQUA 100/33, ha dado como resultado la lipoatrofia (depresión en la piel) o lipohipertrofia (agrandamiento o engrosamiento del tejido) en algunos pacientes [consulte Dosificación y administración (2.4)].

Anafilaxis e hipersensibilidad Lixisenatida

En el programa de desarrollo de la lixisenatida, se adjudicaron los casos de anafilaxia.

La anafilaxia se definió como una lesión cutánea o mucosa de comienzo agudo asociada con al menos una implicación de otro sistema de órganos. Los síntomas como hipotensión, edema laríngeo o broncoespasmo grave podrían estar presentes pero no fueron necesarios para la definición del caso. Se adjudicaron más casos que responden a la definición de anafilaxis en pacientes tratados con lixisenatida (tasa de incidencia del 0.2 % o 16 casos cada 10 000 años paciente) en comparación con la cantidad de casos en pacientes tratados con placebo (tasa de incidencia del 0.1 % o 7 casos cada 10,000 años paciente).

Las reacciones alérgicas (como la reacción anafiláctica, el angioedema y la urticaria) consideradas como posiblemente relacionadas con la medicación del estudio se obser- varon con más frecuencia en los pacientes tratados con lixisenatida (0.4 %) que en los pacientes tratados con placebo (0.2 %) [consulte Advertencias y precauciones (5.1)].

Insulina glargina

Cualquier insulina, incluyendo SOLIQUA 100/33, puede provocar alergias generalizadas graves que pueden poner en peligro la vida, incluyendo la anafilaxis, las reacciones cutáneas generalizadas, la angioedema, el broncoespasmo, la hipotensión y el choque, y puede poner en peligro la vida.

Reacciones en el lugar de la inyección

Al igual que con cualquier insulina o producto que contenga agonistas del receptor del GLP-1, los pacientes que reciben SOLIQUA 100/33 pueden experimentar reacciones en el lugar de la inyección, incluyendo moretones, dolor, sangrado, eritema, nódulos, hinchazón, decoloración, prurito, calor y masa en el lugar de la inyección. En el programa clínico, la proporción de reacciones en el lugar de la inyección que ocurrieron en pacientes tratados con SOLIQUA 100/33 fue del 1.7 %.

Iniciación de la insulina e intensificación del control de la glucosa

La intensificación o la rápida mejora en el control de la glucosa se ha asociado con un trastorno de refracción oftalmológica transitorio y reversible, un empeoramiento de la retinopatía diabética, y con una neuropatía periférica aguda y dolorosa. Sin embargo, el control glucémico a largo plazo disminuye el riesgo de retinopatía diabética y de neuropatía.

Edema periférico

Algunos pacientes que reciben insulina glargina, un componente de SOLIQUA 100/33, han experimentado la retención de sodio y edemas, especialmente si el control metabólico deficiente previo se mejora con la terapia intensificada con insulina.

Aumento de peso

El aumento de peso puede ocurrir con productos que contienen insulina, incluyendo SOLIQUA 100/33, y se ha atribuido a los efectos anabólicos de la insulina.

4

6.2 Inmunogenicidad SOLIQUA 100/33

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende mucho de la sensibilidad y la especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede estar influida por varios factores, como la metodología del ensayo, la manipulación de la muestra, el momento de obtención de la muestra, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente.

Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra SOLIQUA 100/33 en los estudios descritos a continuación con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o contra otros productos puede llevar a conclusiones erradas.

Después de 30 semanas de tratamiento con SOLIQUA 100/33 en 3 ensayos de dos fases, la incidencia de la formación de anticuerpos antiinsulina glargina fue del 21.0 % y 26.2 %. En aproximadamente el 93 % de los pacientes, los anticuerpos antiinsulina glargina mostraron reactividad cruzada a la insulina humana. La incidencia de la formación de anticuerpos antilixisenatida fue aproximadamente del 43 %.

Lixisenatida

En el grupo de 9 estudios controlados con placebo, las pruebas de anticuerpos antilixisenatida durante los ensayos arrojaron resultados positivos en el 70 % de los pacientes expuestos a lixisenatida. En el subconjunto de pacientes (2.4 %) con concen- traciones de anticuerpos más altas ( >100 nmol/l) se observó una respuesta glucémica atenuada. Se produjo una incidencia más elevada de reacciones alérgicas y reacciones en el lugar de la inyección en pacientes con presencia de anticuerpos [consulte Advertencias y precauciones (5.8)].

Los estudios de caracterización de anticuerpos antilixisenatida han demostrado el potencial para el desarrollo de anticuerpos reactivos cruzados con GLP-1 y glucagón endógenos, pero su incidencia no ha sido totalmente determinada y la importancia clínica de estos anticuerpos no se conoce actualmente.

Actualmente no se dispone de información sobre la presencia de anticuerpos neutrali- zantes.

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

7.1 Medicamentos que pueden afectar el metabolismo de la glucosa

Varios medicamentos afectan el metabolismo de la glucosa y pueden requerir un ajuste de la dosis de SOLIQUA 100/33 y una medición especialmente minuciosa.

Medicamentos que pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia

Medicamentos:

Agentes antidiabéticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (angiotensin-converting enzyme, ACE), agentes bloqueadores del receptor de la angiotensina II, disopiramida, fibratos, fluoxetina, inhibidores de la monoaminooxidasa, pentoxifilina, pramlintida, propoxifeno, salicilatos, análogos de la somatostatina (p. ej., octreótido) y antibióticos sulfonamida.

Intervención:

Se puede requerir de reducciones en la dosis y el aumento en la frecuencia de medición de la glucosa cuando SOLIQUA 100/33 se coadministra con estos fármacos.

Medicamentos que pueden disminuir el efecto hipoglucemiante de SOLIQUA 100/33

Medicamentos:

Antisicóticos atípicos (p. ej., olanzapina y clozapina), corticosteroides, danazol, diuréticos, estrógenos, glucagón, isoniazida, niacina, anticonceptivos orales, fenotiazinas, progestágenos (p. ej., en anticonceptivos orales), inhibidores de proteasa, somatropina, agentes simpaticomiméticos (p. ej., epinefrina, terbutalina) y hormonas tiroideas.

Intervención:

Se pueden requerir aumentos de la dosis y el aumento en la frecuencia de medición de la glucosa cuando SOLIQUA 100/33 se coadministra con estos fármacos.

Medicamentos que pueden aumentar o reducir el efecto hipoglucemiante de SOLIQUA 100/33

Medicamentos:

Alcohol, betabloqueantes, clonidina y sales de litio. La pentamidina puede causar hipoglucemia, que a veces puede estar seguida de hiperglucemia.

Intervención:

Se puede requerir de ajustes en la dosis y el aumento en la frecuencia de medición de la glucosa cuando SOLIQUA 100/33 se coadministra con estos fármacos.

Medicamentos que pueden mitigar los signos y los síntomas de la hipoglucemia

Medicamentos: Betabloqueantes, clonidina, guanetidina y reserpina.

Intervención:

Se puede requerir el aumento en la frecuencia de medición de la glucosa cuando SOLIQUA 100/33 se coadministra con estos fármacos.

7.2 Efectos del vaciamiento gástrico retardado con medicamentos orales La lixisenatida retrasa el vaciamiento gástrico que puede afectar la tasa de absorción de los medicamentos orales administrados. Tenga cuidado cuando coadministra medica- mentos orales que tienen una estrecha relación terapéutica o que requieren un cuidadoso control clínico. Estos medicamentos se deben controlar adecuadamente cuando se administran de manera concomitante con lixisenatida. Si estos medicamentos se deben administrar con alimentos, se debe aconsejar a los pacientes que los tomen con una comida o un refrigerio cuando no se administra lixisenatida.

• Los antibióticos, el acetaminofeno u otros medicamentos que dependen particular- mente de las concentraciones umbral para la eficacia o para los cuales un retraso en el efecto es indeseable, se deben administrar al menos 1 hora antes de la inyección de SOLIQUA 100/33 [consulte Farmacología clínica (12.3)].

• Los anticonceptivos orales se deben tomar al menos 1 hora antes de la adminis- tración de SOLIQUA 100/33 u 11 horas después [consulte Farmacología clínica (12.3)].

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo

Resumen del riesgo

De acuerdo con estudios de reproducción animal, la exposición a la lixisenatida, un componente de SOLIQUA 100/33, puede tener riesgos para el feto durante el embarazo.

SOLIQUA 100/33 se debe usar durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto.

Los datos disponibles sobre SOLIQUA 100/33 y la lixisenatida en mujeres embarazadas son limitados e insuficientes para informar riesgos de defectos de nacimiento y abortos espontáneos asociados con el fármaco. En los estudios publicados con el uso de insulina glargina durante el embarazo no se ha informado de una clara relación de la insulina glargina con un riesgo significativo de defecto congénito o aborto espontáneo [consulte Datos]. Existen riesgos para la madre y el feto asociados con la diabetes mal controlada durante el embarazo [consulte Consideraciones clínicas].

La lixisenatida administrada a ratas y conejas embarazadas durante la organogénesis se asoció con el cierre visceral y defectos del esqueleto en exposiciones sistémicas que provocaron la disminución de ingesta de alimentos en la madre y el aumento de peso durante la gestación, y que son 1 vez y 6 veces más altas que la dosis clínica más alta de 20 mcg/día, respectivamente, sobre la base del AUC plasmático [ver Datos].

El riesgo de fondo estimado de defectos de nacimiento significativos varía entre el 6 % y 10 % en mujeres con diabetes pregestacional con un nivel de HbA1c de >7, y se ha informado que llega a ser de 20 % a 25 % en mujeres con un nivel de HbA1c de >10.

Se desconoce el riesgo de fondo de un aborto espontáneo para la población indicada.

En la población general de los Estados Unidos, el riesgo de fondo de defectos de nacimientos significativos y abortos espontáneos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 % al 4 % y del 15 % al 20 % respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y/o embrionario/fetal asociado con la enfermedad

La diabetes mal controlada durante el embarazo aumenta el riesgo materno de cetoaci- dosis diabética, preeclampsia, abortos espontáneos, parto prematuro, parto de feto muerto y complicaciones durante el parto. La diabetes mal controlada aumenta el riesgo fetal de defectos congénitos significativos, de parto de feto muerto y de morbilidad relacionada con macrosomía.

Datos

Datos en seres humanos Insulina glargina

En los datos publicados no se informa de una asociación clara entre la insulina glargina y los defectos de nacimiento significativos, el aborto involuntario o los resultados maternos o fetales adversos cuando se usa insulina glargina durante el embarazo. Sin embargo, estos estudios no pueden establecer definitivamente la ausencia de ningún riesgo debido a limitaciones metodológicas, incluido el tamaño pequeño de la muestra y la falta de algunos grupos de comparación.

Datos en animales

No se realizaron estudios de reproducción animal con los productos combinados de SOLIQUA 100/33. Los siguientes datos se basan en estudios realizados con los componentes individuales de SOLIQUA 100/33.

Lixisenatida

En las ratas embarazadas que recibieron dosis subcutáneas de 2.5, 35 o 500 mcg/kg dos veces al día durante la organogénesis (días 6 a 17 de gestación), los fetos presentaron defectos de cierre visceral (p. ej., microftalmía, anoftalmia bilateral, hernia diafragmática) y retraso en el crecimiento. Se observó una osificación deteriorada asociada con malformaciones esqueléticas (p. ej., extremidades, escápula, clavícula y pelvis dobladas) con una dosis de ≥2.5 mcg/kg, lo que dio como resultado una exposición sistémica que es 1 vez la dosis clínica de 20 mcg/día, según el AUC plasmático. Se observaron, además, disminuciones en el peso corporal, el consumo de alimentos y la actividad motora de la madre junto con hallazgos fetales adversos, lo que confunde la interpretación de la relevancia de estas malformaciones en la evaluación del riesgo en seres humanos. La transferencia placentaria de lixisenatida a fetos de rata en desarrollo es baja con una relación de concentración en el plasma fetal/materno de 0.1 %.

En las conejas embarazadas que recibieron dosis subcutáneas de 2.5, 25 y 250 mcg/kg dos veces al día durante la organogénesis (días 6 a 18 de gestación), los fetos presentaron malformaciones viscerales y esqueléticas múltiples, incluidos defectos de cierre, a una dosis de ≥5 mcg/kg/día o exposiciones sistémicas que son 6 veces la dosis clínica más alta de 20 mcg/día, según el AUC plasmático. Se observaron disminuciones en el peso corporal, el consumo de alimentos y la actividad motora de la madre junto con hallazgos fetales, lo que confunde la interpretación de la relevancia de estas malforma- ciones en la evaluación del riesgo en seres humanos. La transferencia placentaria de lixisenatida a fetos de conejos en desarrollo es baja con una relación de concentración en el plasma fetal/materno de ≤0.3 %. En un segundo estudio en conejas embarazadas, se observaron malformaciones no relacionadas con fármacos a partir de dosis subcu- táneas de 0.15, 1.0 y 2.5 mcg/kg dos veces al día administradas durante la organogé- nesis, lo que dio como resultado exposiciones sistémicas de hasta 9 veces la exposición clínica a 20 mcg/día, según el AUC plasmático.

En ratas preñadas a las que se les administraron dosis subcutáneas de 2, 20 o 200 mcg/kg dos veces al día desde el día 6 de gestación hasta la lactancia, se observaron disminuciones en el peso corporal, el consumo de alimentos y la actividad motora de la madre en todas las dosis. Se observaron malformaciones esqueléticas y un aumento en la mortalidad de los cachorros a dosis de 400 mcg/kg/día, aproximadamente 200 veces la dosis clínica de 20 mcg/día según los mcg/m

²

.

Insulina glargina

Se han realizado estudios de reproducción subcutánea y teratología con insulina glargina

e insulina humana regular en ratas y conejos del Himalaya. La insulina glargina se

5

administró en ratas hembras antes del apareamiento, durante el apareamiento y a lo largo del embarazo a dosis de hasta 0.36 mg/kg/día, que equivalen aproximadamente a 2 veces la dosis alta subcutánea recomendada de 60 unidades/día (0.0364 mg/kg/día) en humanos, según los mg/m

²

. En conejas, se administraron, durante la organogénesis, dosis de hasta 0.072 mg/kg/día, que equivalen aproximadamente a 1 vez la dosis subcutánea máxima recomendada de 60 unidades/día (0.0364 mg/kg/día) en seres humanos, según los mg/m

²

. Los efectos de la insulina glargina, generalmente, no difieren de los observados con la insulina humana regular en las ratas o las conejas. Sin embargo, en las conejas, cinco fetos de dos camadas del grupo de dosis alta presentaron dilatación de los ventrículos cerebrales. La fertilidad y el desarrollo embrionario temprano se produjeron con normalidad.

8.2. Lactancia Resumen del riesgo

No hay información sobre la presencia de lixisenatida e insulina glargina en la leche humana, los efectos en el lactante ni sobre los efectos en la producción de leche. La insulina endógena está presente en la leche humana. La lixisenatida está presente en la leche de rata [consulte Datos].

Los beneficios de amamantar para el desarrollo y la salud se deben considerar junto con la necesidad clínica de SOLIQUA 100/33 de la madre y cualquier efecto adverso potencial de SOLIQUA 100/33 o de la afección materna subyacente en el lactante.

Datos Lixisenatida

En un estudio con ratas lactantes se demostró una transferencia baja (9.4 %) de lixisenatida y sus metabolitos a la leche y niveles mínimos (0.01 %) de péptidos de lixisenatida sin cambios en el contenido gástrico de las crías destetadas.

8.4 Uso pediátrico

No se han establecido la seguridad ni la eficacia de SOLIQUA 100/33 en pacientes pediátricos menores de 18 años.

8.5 Uso geriátrico

Del total de sujetos (n= 834) en estudios clínicos controlados de pacientes con diabetes tipo 2 tratados con SOLIQUA 100/33, el 25.2 % (n= 210) tenían ≥65 años de edad y el 4 % (n= 33) tenían ≥75 años de edad. No se observaron diferencias generales en la eficacia ni en la seguridad en los análisis del subgrupo en ninguno de los grupos de edades.

Sin embargo, se debe tener cuidado cuando se administra SOLIQUA 100/33 a pacientes geriátricos. En el caso de pacientes de edad avanzada, la dosis inicial, los incrementos de dosis y la dosis de mantenimiento deben ser moderados para evitar reacciones hipoglucémicas. Es posible que la hipoglucemia sea difícil de reconocer en los pacientes de edad avanzada.

8.6 Insuficiencia renal

Pueden ser necesarios una medición de la glucosa y un ajuste de la dosis de SOLIQUA 100/33 frecuentes en pacientes con insuficiencia renal [consulte Advertencias y precau- ciones (5.7)].

Insulina glargina

En algunos estudios con insulina humana se ha demostrado un aumento de los niveles circulantes de insulina en pacientes con insuficiencia renal.

Lixisenatida

En el caso de pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, no es necesario ajustar la dosis, pero se recomienda una medición minuciosa de las reacciones adversas relacionadas con la lixisenatida y de los cambios en la función renal debido a la mayor incidencia de hipoglucemia, náuseas y vómitos que se observaron en estos pacientes. El aumento de las reacciones adversas gastrointestinales puede llevar a la deshidratación, la insuficiencia renal aguda y al empeoramiento de la insuficiencia crónica en estos pacientes.

La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada, ya que en todos los estudios controlados solo hubo 5 pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR de 15 a menos de 30 ml/min/1.73m

²

) expuestos a lixisenatida. La exposición a lixisenatida fue mayor en estos pacientes [consulte Farmacología clínica (12.3)]. Los pacientes con insuficiencia renal grave expuestos a lixisenatida deben ser controlados atentamente para detectar la aparición de reacciones adversas gastrointestinales y los cambios en la función renal.

No existe ninguna experiencia terapéutica con pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (eGFR <15 ml/min/1.73 m

²

), y no se recomienda usar SOLIQUA 100/33 en esta población.

8.7 Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de SOLIQUA 100/33. Pueden ser necesarios una medición de la glucosa y un ajuste de la dosis de SOLIQUA 100/33 frecuentes en pacientes con insuficiencia hepática [consulte Advertencias y precauciones (5.6)].

8.8 Pacientes con gastroparesia

La lixisenatida, uno de los componentes de SOLIQUA 100/33, retarda el vaciamiento gástrico. Los pacientes con gastroparesia preexistente se excluyeron de los ensayos clínicos de SOLIQUA 100/33. No se recomienda la administración de SOLIQUA 100/33 a pacientes con gastroparesia grave.

10 SOBREDOSIS Insulina glargina

La administración excesiva de insulina puede causar hipoglucemia e hipopotasemia [consulte Advertencias y precauciones (5.6, 5.9)]. Los episodios leves de hipoglucemia generalmente se pueden tratar con carbohidratos orales. Pueden ser necesarios ajustes en la dosis del fármaco, los patrones de comidas o el ejercicio.

Los episodios más graves de hipoglucemia con coma, convulsiones o trastornos neurológicos pueden ser tratados con glucagón intramuscular/subcutáneo o glucosa intravenosa concentrada. Después de la recuperación clínica aparente de la hipogluce- mia, pueden ser necesarias la observación continua y la ingesta adicional de carbohidra- tos para evitar la recurrencia de la hipoglucemia. La hipopotasemia se debe corregir apropiadamente.

Lixisenatida

Durante los estudios clínicos, se administraron dosis de hasta 30 mcg de lixisenatida dos veces al día (3 veces la dosis diaria recomendada) a pacientes con diabetes tipo 2 en un estudio de 13 semanas. Se observó una mayor incidencia de trastornos gastrointes- tinales.

En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de apoyo apropiado según los signos y los síntomas clínicos del paciente, y se debe reducir la dosis de SOLIQUA 100/33 a la dosis prescrita.

11 DESCRIPCIÓN

SOLIQUA 100/33 (inyección de insulina glargina e inyección de lixisenatida) para uso subcutáneo es una combinación de un análogo basal de insulina de acción prolongada, insulina glargina y un agonista del receptor del GLP-1, lixisenatida.

Cada pluma SOLIQUA 100/33 precargada, desechable y para uso de un solo paciente contiene 300 unidades de insulina glargina y 100 mcg de lixisenatida en 3 ml de una solución incolora a casi incolora, acuosa y estéril. Cada ml de solución contiene 100 unidades de insulina glargina y 33 mcg de lixisenatida.

SOLIQUA 100/33 contiene los siguientes ingredientes inactivos (por ml): 3 mg de metionina, 2.7 mg de metacresol, 20 mg de glicerol, 30 mcg de zinc, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio y agua para inyección.

Insulina glargina

La insulina glargina es un análogo de insulina humana que se obtiene por tecnología de ADN recombinante utilizando una cepa de laboratorio no patógena de Escherichia coli (K12) como organismo de producción. La insulina glargina difiere de la insulina humana en que el aminoácido asparagina en la posición A21 se sustituye por la glicina y dos argininas se añaden en el extremo C de la cadena B. La insulina glargina tiene baja solubilidad acuosa en pH neutro, mientras que en pH 4 es completamente soluble.

Químicamente, la insulina glargina es insulina humana 21

^A

-Gly-30

^B

a-L-Arg-30

^B

b-L-Arg, tiene la fórmula empírica C

₂₆₇

H

₄₀₄

N

₇₂

O

₇₈

S

₆

y un peso molecular de 6063. La insulina glargina tiene la siguiente fórmula estructural:

Lixisenatida

La lixisenatida es un análogo sintético del GLP-1 humano que actúa como un agonista del receptor del GLP-1. La lixisenatida es un péptido que contiene 44 aminoácidos, que se amida en el aminoácido C-terminal (posición 44). El orden de los aminoácidos se indica en la siguiente figura. Su peso molecular es de 4858.5 y la fórmula empírica es C

₂₁₅

H

₃₄₇

N

₆₁

O

₆₅

S con la siguiente estructura química:

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción SOLIQUA 100/33

SOLIQUA 100/33 es una combinación de insulina glargina, un análogo basal de insulina y lixisenatida, un agonista del receptor del GLP-1.

Insulina glargina

La actividad principal de la insulina, incluida la insulina glargina, es la regulación del metabolismo de la glucosa. La insulina y sus análogos reducen la glucemia al estimular la captación periférica de glucosa, especialmente por el músculo esquelético y la grasa, e inhibir la producción de glucosa hepática. La insulina inhibe la lipólisis y la proteólisis, y mejora la síntesis de proteínas.

Lixisenatida

La lixisenatida es un agonista del receptor del GLP-1 que aumenta la liberación de insulina dependiente de la glucosa, disminuye la secreción de glucagón y frena el vaciamiento gástrico.

12.2 Farmacodinámica Insulina glargina

La combinación de insulina glargina y lixisenatida no tiene ningún impacto en la farmacodinámica de la insulina glargina. El impacto de la combinación de la insulina glargina y la lixisenatida en la farmacodinámica de la lixisenatida no se ha estudiado en estudios de fase 1.

6