Universidades de Alcalá, Complutense y S. Pablo-CEU Doctorado en Química Médica
Diseño de Fármacos. Tema 1
Ana Ramos
USP-CEU
Relación Estructura-Actividad
BASF AG
Professor of Pharm Chem University of Heidelberg
USP-CEU
Relación Estructura-Actividad
Objetivo de las Relaciones Estructura-Actividad (REA):
Identificar qué grupos funcionales son importantes para la unión al receptor y/o para la actividad
Farmacóforo:
El grupo farmacóforo es el fragmento estructural mínimo necesario para que el fármaco presente una actividad concreta, es decir, la parte de la estructura que interacciona con la diana farmacológica y que, por tanto, explica la acción
biológica a nivel molecular
Farmacóforo 3D:
Representa las posiciones relativas en el espacio de los grupos claves en la interacción fármaco-receptor, pasando por alto el esqueleto molecular que coloca esos grupos en esas posiciones.
Así, el farmacóforo 3D para el sitio de unión de un determinado receptor
debería ser común a todos los ligandos que se unen a él
USP-CEU
Relación Estructura-Actividad
Cabeza hidrofóba
Aceptor de enlace de hidrógeno
N N
O
Cl Cl
N O
Grupo hidrófobo
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3 Diseño racional basado en el ligando
FARMACÓFORO
Relación Estructura-Actividad
Patrick G. L. An Introduction to Medicinal Chemistry. Oxford University Press. 2ª Ed., 2001
USP-CEU
USP-CEU
Relación Estructura-Actividad
Establecimiento de la Relación Estructura-Actividad (MC1.pdf) Enlaces de Hidrógeno
Hidroxilos Carbonilos Amidas
Aminas 1ª, 2ª y 3ª Nitrógenos aromáticos Ácidos carboxílicos Éteres
Nitrilos Interacciones iónicas
Aminas y ácidos carboxílicos Interacciones hidrofóbicas
Anillos y cadenas
Tamaño de los bolsillos hidrofóbicos Polaridad de los bolsillos hidrofóbicos Geometría de los ligandos
Enlace de hidrógeno
O N
H
H
O O
Aceptor débil
H3C O
CH3 O
CH3 O
Buen aceptor Aceptor débil No aceptor
No aceptor
O O-
H N H
Aceptor débil
N O
Aceptor débil
N
N N
N O
H N H
H
H
N N
N N
H
H
dador
dador
aceptor
aceptor
Enlace de Halógeno:
un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno
D H A D X A
Enlace de Halógeno:
un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno
D H A D X A
Halogen Bonding. A Novel Interaction for Rational Drug Design?
J. Med. Chem., 2009, 52 (9), pp 2854–2862
Enlace de Halógeno:
un mundo paralelo al enlace de Hidrógeno
Cation-π Interactions in Structural Biology
.One cation-π interaction for every 77 amino acids .Arginine preferred over lysine
.Over 25% of all tryptophans involved in a cation-π interaction
J. P. Gallivan and D. A. Dougherty, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 9459-9464.
Cation-π Contributions to Protein-Ligand/Drug-Receptor Interactions
Multidrug resistance protein and related transporters (MDR/Pglycoprotein)
Antibody hypervariable regions
Factor XA (coagulation factor; serine protease) Alkylamine dehydrogenases
Cationic polyene cyclization of terpene/steroid biosynthesis Glutamate receptors
SH2 domains - bind phosphotyrosine mRNA cap recognition (7-Me-G)
S-Adenosylmethionine (SAM, Ado-Met) reactions
G protein-coupled receptors for ACh, dopamine, epinephrine .Cys-loop receptors binding ACh, serotonin, and GABA
Cabeza hidrofóba
Aceptor de enlace de hidrógeno
N N
O
Cl Cl
N O
Grupo hidrófobo
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3 Diseño racional basado en el ligando
FARMACÓFORO
Hydrophobic head
H-Bond acceptor
O
Cl
Cl
HN S O
O
NH O
Cl
database mining of Maybridge
Hit from data base mining
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3
O HN
NH R O
O X
X
O
HN
NH O X
X
R
Initial Targets
New designed
compounds
IC50 = 750 nM
Selectivo frente a HSD1 y HSD2
O HN Cl
Cl
N O
O HN Cl
Cl
N O
Ph
O HN Cl
N O
O HN Cl
N O
Ph
O HN Cl
N O STX1616 83% @ 10 µM STX1623 64% @ 10 µM STX1629 89% @ 10 µM STX1630 67% @ 10 µM STX1631 43% @ 10 µM
O HN
O
N O Cl
Cl O
HN O
N O Cl
Cl Ph O
HN O
N CF3 O
O HN
O
N CF3 O
Ph O
HN O
N O
Cl Cl
O HN
O
N O
Cl Cl
Ph
O HN
O
N Cl O
O HN
O
N Cl O
Ph STX1604 31% @ 10 µM STX1605 27% @ 10 µM STX1606 51% @ 10 µM
STX1607 38% @ 10 µM STX1614 66% @ 10 µM STX1613 45% @ 10 µM
STX1617 32% @ 10 µM
STX1615 14% @ 10 µM
Evaluación Biológica
•Ensayo radiométrico para la determinación de la actividad inhibitoria, usando una línea celular 293-EBNA establemente transfectada con el gen de 17β-HSD3 humana
Diseño de Inhibidores de 17β-HSD3
O Cl
HN
N O
O Cl
HN
N O
Molecular and Cellular Endocrinology 2009, 301, 259-265
O Cl
HN
N O
STX2171
Prueba de concepto
Efecto de STX2171 a 500 nM sobre el crecimiento de células LNCaP[HSD·3]
estimulado por Androstendiona
Ensayos in vivo:
STX2171 (25 mg/(kg día) inhibe en 81%
el crecimiento estimulado por Androstendiona (100 µg/día) en
tumores LNCaPwt xenoimplantados en ratones castrados MF-1
Actividad inhibitoria en 293-EBNA[HSD3]
IC50= 208 nM
Inactivo frente a 17β-HSD1 y 17β-HSD2