Síndrome de respuesta inflamatoria fetal

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

1 Médico Becario Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis Tisné

Brousse.

2 Médico Residente Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis

Tisné Brousse.

3 Médico Residente Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Campus Oriente, Universidad de Chile. Hospital Dr. Luis

Tisné Brousse.

E mail: drfdcano@yahoo.com.mx

Síndrome de respuesta inflamatoria fetal

Fabio D. Cano A1, Angélica Díaz R2,Sócrates Aedo M2.

RESUMEN

El síndrome de respuesta inflamatoria fetal (FIRS), es una condición caracterizada por la acti-vación sistémica del sistema inmunológico innato y adaptativo del feto, como mecanismo fisio-patológico reflejo de un ambiente intrauterino hostil, atribuido a etiología infecciosa como su principal causa.

Estos fetos poseen tasas incrementadas de morbimortalidad severa perinatal, neonatal y a lar-go plazo por compromiso orgánico multifuncional.

Se presenta una revisión clínica del tema basado en la mejor evidencia disponible de la litera-tura.

Palabras clave: FIRS, morbimortalidad neonatal.

SUMMARY

The fetal inflammatory response syndrome (FIRS) is a condition characterized by systemic acti-vation of innate and adaptive immune system of the fetus, and reflects a pathophysiological mechanism hostile intrauterine environment, attributed to infectious etiology as the main cau-se.

These fetuses have increased rates of morbidity and mortality more severe perinatal, neonatal and long-term commitment multifunctional organ.

We present a review of the topic based on the best available evidence from the literature. Key words: FIRS, neonatal morbidity and mortality.

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INTRODUCCIÓN

El síndrome de respuesta inflamatoria fetal (FIRS), originalmente fue definido, en fetos con parto pre-maturo y rotura prematura de membranas de pretér-mino (RPMP), por el incremento en la concentración plasmática fetal de interleukina 6 (IL6) >11 pg/ml, obtenida mediante cordocentesis. La inmensa mayo-ría de los casos afectados por FIRS tienen un parto inminente dentro de las primeras 48 hrs de realizado el diagnóstico1.

A estos eventos se le asocian un aumento en la morbilidad y mortalidad perinatal, neonatal y a largo plazo, en comparación con fetos sin inflamación demostrable (78% vs 30% respectivamente)2, mani-festado por distress respiratorio severo, sepsis neona-tal, neumonía, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular, enterocolitis necrotizan-te, leucomalacia periventricular, cuya presencia de esta última anticipa el desarrollo posterior de paráli-sis cerebral infantil en el 60%-80% de los casos3,4.

La evidencia de este compromiso orgánico mul-tifuncional, incluye entre otras cosas, la participación incrementada en la concentración plasmática de MMP-9, una enzima que participa en la degradación del colágeno tipo IV y en la fisiopatología de la RPMP, reflejo de disfunción endotelial fetal5.

El FIRS es considerado como la contraparte fetal del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica del adulto (SIRS), a diferencia de que esta definición no es posible aplicarla en fetos humanos debido a la incapacidad de obtener lectura de los signos vitales

in utero, a excepción de la frecuencia cardiaca6. Este síndrome guarda una estrecha relación con múltiples patologías del embarazo, sin embargo, cabe destacar el rol de los mecanismos infecciosos como los más importantes, seguido por otras condi-ciones menos frecuentes como los mecanismos hipóxicos e inmunológicos.

METODOLOGÍA

Se realizó una revisión de la literatura existente de acuerdo a las bases de datos MEDLINE vía PubMed, EBSCO, Ovid y ProQuest desde el año 2000 hasta 2011. Se incluyeron artículos de revisión e investigaciones originales.

ROL DELA INFECCIÓN

Es importante recordar que la infección intraam-niótica, definida como la presencia de un cultivo

positivo de líquido amniótico obtenido por amnio-céntesis mediante técnica aséptica, se encuentra presente en 10%-12% de los trabajos de parto prematuro, en 25%-40% en la rotura prematura de membranas de pretérmino y hasta en 51% o más en los casos de incompetencia cervical7.

Los mecanismos infecciosos, son adquiridos en 90%-95% de las veces por vía genital ascendente, originándose a nivel cervicovaginal, espacio coriode-cidual, invasión de la membrana corioamniótica (IMCA) y finalmente infección fetal, (funisitis) la cual se asocia a injuria multiorgánica por disfunción y activación endotelial, el 5% a 10% restante se origina por vía hematógena.

La mayor parte de los fetos con FIRS está expuesto a una infección intrauterina (60%-70%), es destacable que hasta un tercio de los casos de FIRS tiene cultivos negativos en líquido amniótico, este hecho sugiere que existen otras noxas capaces de evocar una respuesta inflamatoria fetal sistémica (hipoxia crónica, fenómenos inmunológicos como isoinmunización rhesus severa, etc.).

Ante una infección intraamniótica documentada, sólo 30% de los fetos llegará a presentar bacteremia, y de éstos, sólo 25 a 50% desarrollará el FIRS, como reflejo de un ambiente intrauterino hostil, y mediante el cual se inician algunos mecanismos fisiopatológi-cos compensatorios fetales y maternos8.

Es importante resaltar que la caracterización histopatológica distintiva del FIRS es la funisitis y la vasculitis coriónica9.

MECANISMOS FETALES

(ÓRGANOS FETALES DIANAEN EL FIRS)

1. Sistema hematopoyético fetal

Se caracteriza fundamentalmente por presentar cambios significativos en las líneas celulares de glóbulos rojos y granulocitos.

Dos de cada tres fetos con FIRS desarrollará neutrofilia, proponiéndose para este mecanismo una mayor concentración plasmática del factor estimula-dor de colonias de granulocitos (G-CSF); en contras-te solo 7,1% desarrollará neutropenia.

Estos fetos tienen además, una mediana más incrementada en el recuento de glóbulos rojos totales, esta modificación no se encuentra asociada a cambios en los niveles de PO2 o de pH en la vena umbilical, como se ha descrito en fetos con restricción del crecimiento intrauterino y doppler venoso alterado.

Se han asociado también, cambios en la activa-ción del sistema monocito-neutrófilo, manifestado

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por una sobreexpresión de CD11c, CD13, CD15 y CD6710-13.

2. Timo fetal

Evidencia reciente, indica que existe una asocia-ción entre involuasocia-ción del timo fetal e infecasocia-ción.

La depleción de los timocitos probablemente sea el resultado de la apoptosis inducida por glucocorti-coides y estrés fetal durante la respuesta de fase aguda o por el efecto mediado por citokinas proin-flamatorias (IL-1).

Se ha propuesto además, que la involución del timo, es el resultado de una depleción linfocitaria tanto de la corteza del timo como la médula, posiblemente mediada por una activación el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal14-16.

3. Glándulas adrenales

Los fetos con FIRS tienen evidencia endocrina de estrés, expresado por un radio anormal en la relación cortisol/sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) (elevación del cortisol plasmático fetal, pero no del DHEA-S).

Colectivamente este resultado indica el inicio espon-táneo de trabajo de parto de pretérmino en pacientes con RPMP, por la activación de esteroides C19 mediante el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal-placenta17,18. 4. Piel fetal

Se ha estudiado la expresión de CD282 y CD284, también denominados Toll Like Receptor 2 y 4 (TLR2, TLR4), en muestras de piel de fetos nacidos entre las 21 y 24 semanas de gestación, quienes posteriormen-te fallecieron, reportando los siguienposteriormen-tes hallazgos: la piel de fetos nacidos de madres sin corioamnionitis, expresan menos TLR2 y mayor cantidad de TLR4 en la epidermis fetal, en contraste hubo un dramático incremento en la expresión de TLR2, pero no de TLR4 en la epidermis de fetos nacidos de madres con corioamnionitis, por otra parte, TLR2 y TLR4 también se expresan en el fenómeno de infiltración inflamato-ria mononuclear de la unión dermo-epidérmica, manifestada por dermatitis fetal. Por lo que se postula que la piel fetal es capaz de reconocer la presencia de microorganismos a través de la expre-sión de receptores de patrones de reconocimiento19. 5. Riñón fetal

Yoon et al, reportó que el oligohidramnios (OHA) está asociado al FIRS en pacientes con RPMP.

En realidad los fetos con un índice de líquido amniótico menor a 5 cm, poseen una concentración más alta de IL6 medida en cordón umbilical al momento del nacimiento (respuesta fetal), concen-traciones incrementadas de citokinas proinflamato-rias en el líquido amniótico (IL6, IL1-B, FNT alfa) (respuesta inflamatoria intraamniótica); y tasas más altas de corioamnionitis histológica y clínica (res-puesta materna), comparado con las pacientes con índice de líquido amniótico mayor a 5 cm. Estas observaciones coinciden con los informes según los cuales los fetos con bacteremia fetal diagnosticada por cordocéntesis tenían oligohidramnios con un ILA menor a 5 cm.

Otra observación importante es que en el OHA, el líquido amniótico disminuye sus propiedades antimicrobianas por alteraciones en la inmunidad innata del feto.

Por otra parte, puede ocurrir una redistribución de flujo sanguíneo hacia fuera de los riñones como respuesta del huésped a los productos microbianos y contribuir con el OHA20.

6. Corazón fetal

Los fetos con ruptura prematura de membranas de pretérmino presentan alteraciones en el llenado pasi-vo ventricular (E) y la contracción auricular (A). Esta relación es valorable clínicamente mediante la fórmula E/A, además de la evaluación del índice de rendi-miento miocárdico (índice de Tei), la cual es aplicable en ambos ventrículos. Los cambios morfológicos más significativos de las ondas doppler en la evaluación de fetos con RPMP sugieren alta distensibilidad del ventrículo izquierdo, especialmente en fetos con infección intraamniótica. Es posible que fetos incapa-ces de lograr el cambio de distensibilidad cardíaca no logren mantener el volumen latido y por lo tanto no alcancen una adecuada perfusión cerebral, creándose el microambiente ideal para el desarrollo de alteracio-nes en el sistema nervioso central.

Se atribuye además la participación de factores solubles bacterianos y de interleukinas proinflamato-rias sobre el corazón fetal como causa de depresión y agotamiento miocárdico y por ende muerte fetal21-24. 7. Pulmón fetal

Evidencia reciente sugiere que la inflamación intrauterina está asociada a enfermedad pulmonar crónica, referida a menudo como displasia bronco-pulmonar.

Los mecanismos responsables de la injuria pul-monar posterior a la exposición crónica de

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produc-tos microbianos pueden explicarse debido a que el incremento de citokinas proinflamatorias IL-1-B, IL6 e IL8 que generan un incremento en la apoptosis de las células pulmonares y un decremento en la tasa de proliferación, esto se acompaña de una inhibición del desarrollo microvascular y una disminución en la expresión de factor endotelial de crecimiento vascu-lar (VEGF) y otros factores angiogénicos circulantes. Por otra parte la exposición intraamniótica pulmo-nar a IL-1 alfa mejora la función y el compliance pulmonar neonatal, por el incremento en la síntesis de mARN, lípidos y proteínas de expresión del surfactan-te A y B, lo cual sugiere que la inflamación pulmonar acelera el fenómeno de maduración en función de preparación sobre el parto prematuro25-27.

8. Cerebro fetal

El mecanismo por el cual se desarrolla la leuco-malacia periventricular (LPV), puede ser explicado mediante dos teorías.

Yoon et al propone dos teorías a) inducción de hipotensión fetal e isquemia cerebral, b) estimula-ción en la liberaestimula-ción y producestimula-ción de factores tisulares que activan el sistema hemostático y contri-buyen a la necrosis por coagulación de la materia blanca periventricular, c) inducción en la liberación del factor activador de plaquetas causante de daño cerebral directo, d) efecto citotóxico directo del TNF alfa en los oligodendrocitos y mielina.

Por otra parte, la infección intrauterina causante de FIRS provoca un aumento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, con la consiguiente transfe-rencia de productos microbianos y citoquinas hacia el sistema nervioso central, con afección de la microglia y astrositos por el FNT alfa, IL-1,6,8 y radicales libres, causantes de necrosis tisular y/o daño del oligoden-drocito (alteración del depósito de mielina), lo cual desencadena la LPV como cuadro subclínico, y el desarrollo a largo plazo de parálisis cerebral28.

Es importante además comentar el rol que ejerce la hipoxia crónica, debido a que en algunos estudios se reportan incrementos en las concentraciones plas-máticas del feto de citokinas proinflamatorias (IL6 y FNT alfa), en ausencia de cultivo positivo de líquido amniótico29, como el estudio de modelo experimental realizado en animales. Yafeng Dong et al30, postulan que la hipoxemia crónica en ausencia de infección bacteriana es una causa de FIRS, postulando que la elevación en el plasma fetal de IL6 no es un marcador específico de infección que induzca FIRS, en contraste con el plasma fetal, se observó que la elevación en el líquido amniótico de IL6 está asociado única y

exclusivamente con la respuesta inducida por los lipopolisacáridos bacterianos (LPS) que inducen FIRS. Es decir, hay diferencias importantes en el patrón de expresión de citokinas entre el FIRS estimulado por hipoxemia crónica y LPS. La ausencia de efecto en la placenta y membranas corioamnióticas en la expresión de IL6 y FNT alfa posterior a la hipoxemia crónica es potencialmente importante debido a que en general se asume que la placenta está involucrada en la génesis del FIRS.

MECANISMOSMATERNOS

Es evidente que ante la injuria fisiopatológica anteriormente descrita, también exista una respuesta de la madre como mecanismo compensatorio muy similar a la respuesta del feto.

Desde el punto de vista infeccioso, se describe que ante el ingreso de microorganismos a la cavidad amniótica, se desencadena una respuesta inmune materna, mediada por la activación del sistema fagocíti-co mononuclear (respuesta innata), liberación de me-diadores de la inflamación (IL1,6,8, FNT alfa y acción específica en receptores p55 y p75, factor estimulante de colonias (FEC), destacando la liberación de IL1 que estimula la contracción de la fibra miometrial por la liberación de uterotoninas, prostaglandinas, oxitocina, factor activador de plaquetas y endotelina 1, los cuales aunados a los LPS bacterianos provocarían el inicio del trabajo de parto de causa materna.

Por otra parte, al existir fenómenos de isquemia uteroplacentaria e hipoxia crónica se produciría un aumento en la actividad colagenolítica mediado por metaloproteinasas (MMP2, MMP9, factor inhibidor tisular de MMP, IL6, IL8, FNT y prostaglandina E2, con la consecuente disminución en la expresión de receptores de progesterona y el estímulo para el inicio del trabajo de parto31,32.

Aproximación clínica y estrategias en el manejo del FIRS

Las alternativas terapéuticas para limitar el desa-rrollo y mantenimiento del fenómeno inflamatorio fetal son:

a) la interrupción del embarazo, b) la administra-ción de antibióticos cuando la condiadministra-ción se asocie a infección intrauterina, c) administración de agentes que regulen la respuesta inflamatoria, d) una combi-nación de todas las alternativas.

Por ejemplo, recientemente se reportó un modelo experimental con monos en el que la respuesta inflamatoria intrauterina (provocada por la inoculación

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de estreptococo grupo B) era suprimida por la adminis-tración de antibióticos + dexametasona + indometacina, y otro grupo manejado con citokinas antiinflamatorias (IL10) + anticuerpos para inhibir el factor de migración de macrófagos + antioxidantes, pero actualmente sólo se encuentra en carácter de investigación.

COMENTARIO

En definitiva, concebimos que el FIRS como un mecanismo que, dependiendo de su intensidad, mo-dulación y edad gestacional de presentación puede producir; a) el escape del feto desde un ambiente hostil en el momento oportuno (y por tanto resultar beneficioso), b) injuria tisular severa fetal con

sobrevi-da (morbimortalisobrevi-dad severa y a largo plazo), y c) la muerte del feto. Por estas razones, debe considerarse que el feto de pacientes con trabajo de parto prematuro o rotura prematura de membranas de pretérmino puede padecer un proceso fisiopatológico grave. Esto naturalmente, exige que el manejo clínico de estas enfermedades sufra una reconsideración filosófica, especialmente en circunstancias caracteriza-das por esfuerzos tocolíticos desmedidos33.

Por último recalcar la importancia del estudio del plasma fetal y de no sólo solicitar parámetros infecciosos en el estudio del líquido amniótico, si no de mediadores de la inflamación, para lo cual es preponderante contar con un servicio de laboratorio más especializado, dado que esto guarda estrecha relación con el pronóstico de morbimortalidad neonatal. Tabla 134.

Tabla 1. Morbilidad neonatal de acuerdo con la presencia de infección intraamniótica y a las concentraciones de IL6 en plasma fetal de pacientes con trabajo de parto prematuro y rotura de membranas de pretérmino

n Morbilidad neonatal Edad gestacional

severa % al parto

Grupo 1

Cultivo negativo en LA

IL6 menor o igual 11 pg/ml en plasma fetal 27 7 (25,9%) 32,1 +- 3,1 Grupo 2

Cultivo positivo en LA

IL6 menor o igual 11 pg/ml en plasma fetal 10 4 (40,0%) 31,9 +- 2,3 Grupo 3

Cultivo negativo en LA

IL6 mayor o igual 11 pg/ml en plasma fetal 10 6 (60%) 30,1 +- 4,9 Grupo 4

Cultivo positivo en LA

IL6 mayor o igual 11 pg/ml en plasma fetal 26 22 (84,6%) 29,3 +- 2,9 LA líquido amniótico, IL6 Interleukina 6.

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