INTRODUCCIÓN
La sepsis de transmisión vertical es relativamente frecuente (2,7‰ RN vivos en el Grupo de Hospitales Castrillo), sobre todo en los RN de menos de 1.500 g (17,3‰ RN vivos) y la mortalidad es alta (del 6% en los RN de más de 1.500 g y del 15,5% en los de más de este peso) y depende del germen causante, del diagnóstico precoz que permita instaurar una terapéutica inmediata y de los medios terapéuticos utilizados(1). Por estas razones tiene gran interés llegar al diagnóstico lo antes posible y para ello se ha de tener en cuenta: 1) cuándo se debe sospechar la existencia de sepsis, 2) qué medios se dispone para hacer un diagnóstico precoz de forma provisional y 3) cómo se llega al diagnóstico definitivo.
SOSPECHA DIAGNÓSTICA
Se debe sospechar sepsis vertical cuando exista clínica sugerente, cuando existan factores riesgo de infección de transmisión vertical, aunque no haya clínica, y cuando de forma fortuita nos llega un hemograma alterado o un marcador sugerente de infección.
La sintomatología puede estar presente nada más nacer y en estos casos se trata de infecciones iniciadas intraútero que suelen estar muy avanzadas y en fase de complicación (shock, fallo mul-tiorgánico). En nuestra experiencia la mayoría de sepsis inician la sintomatología en las primeras 6 horas de vida (47,4%) o en las primeras 24 horas de vida (80,4%) y solamente en 11 casos de 367 la sintomatología se inició después del 3erdía de vida(1). En la fase inicial los síntomas suelen ser inespecíficos pudiendo objetivarse disminución de la actividad espontánea, inestabilidad de la tempe-ratura (hipotermia o fiebre), dificultades para la alimentación (retención gástrica, regurgitaciones, reflejo de succión débil o abo-lido) y en el RN prematuro episodios de bradicardias, taquicardia y/o apneas que se recuperan de forma espontánea. A medida que progresa la infección se acentúan las manifestaciones digestivas (vómitos, distensión abdominal, diarrea) y se inicia frecuentemen-te sintomatología cardiorrespiratoria (taquicardia, taquipnea, apneas, signos de distrés respiratorio) y neurológica (apatía, irritabilidad, convulsiones). En fases tardías de la infección predomina un aspecto de gravedad con disminución de la motilidad espontánea, hipotonía y aparición de ictericia «aspecto séptico». Es posible en esta fase objetivar manifestaciones de coagulopatía intravascular diseminada (CID) (petequias, equimosis, hemorragias mucosas) o de shock séptico (taquicardia, pulso débil, relleno capilar lento, hipotensión, etc.). En la exploración del RN con sospecha de sep-sis se ha de valorar la posible presencia de aspecto séptico, la exis-tencia de ictericia, la presencia frecuente de hepatomegalia y poco frecuente de esplenomegalia(2). En algunos casos de sepsis vertical, la liberación de citocinas a nivel pulmonar es causa de hipertensión pulmonar con la consiguiente apertura del ductus arteriosus e ins-tauración de shunt venoarterial. En esta situación es muy llamati-va la clínica de distrés respiratorio y es posible objetillamati-var signos y síntomas de persistencia del ductus(2).
En ocasiones, sobre todo en el RN prematuro, la sepsis vertical puede ser inicialmente asintomática y así la sospecha diagnóstica se puede fundamentar en la presencia de factores riesgo de infec-ción de transmisión vertical. Como es lógico el factor riesgo más característico lo constituye la presencia de bacterias patógenas en el canal genital materno. En este sentido, se debe tener en cuenta
que la contaminación es intermitente, y por eso, sólo son valora-bles los resultados obtenidos dentro de las 2 semanas anteriores al parto(3). De forma indirecta se consideran factores riesgo la objeti-vación de patología que pueda ser consecuencia de la presencia de bacterias patógenas en el canal genital, como el parto prematuro espontáneo, la rotura patológica de membranas (más de 18 horas antes del parto) y/o la presencia de corioamnionitis que puede ser sospechada por la presencia de fiebre materna, dolor abdominal bajo y/o líquido amniótico maloliente. Se debe de tener en cuenta que el antecedente de bacteriuria sintomática o no por S.
agalac-tiae y el diagnóstico previo de un hermano con sepsis por S. aga-lactiae, son considerados también factores riesgo de transmisión
vertical, ya que en ambas situaciones se interpreta que existe en la madre un déficit de anticuerpos específicos frente a estos gérme-nes y que, por lo tanto, el RN va a tener menos defensas específi-cas heredades y va a ser más sensible a este tipo de infecciones(3). Es importante tener en cuenta que en nuestra experiencia en el 38,7% de las sepsis verticales no se constató la presencia de facto-res riesgo de infección y que en las sepsis verticales por S.
agalac-tiae no se registraron antecedentes de factores riesgo en el 47,3%
de los casos(1).
En algunas ocasiones el RN está asintomático y no tiene antece-dentes de factores riesgo y la sospecha de posible infección, se fun-damenta en que en alguno de los análisis habituales, que suelen practicarse al RN ingresado se constata un hemograma alterado o la presencia de valores alterados de algún marcador de infección (proteína C reactiva, citocinas, etc.).
DIAGNÓSTICO PRECOZ
Una vez establecida la sospecha diagnóstica se pueden utilizar numerosas técnicas para poder afirmar o descartar de forma provi-sional el diagnóstico de sepsis. En este sentido las técnicas y estu-dios disponibles se pueden agrupar de la siguiente manera:
Análisis del hemograma
Se debe valorar al inicio de la sospecha diagnóstica y a las 12, 24 y 48 horas y se basa en el estudio de la fórmula leucocitaria para compararla con los criterios de normalidad introducidos por Kuchler, Akenzua y Manroe(4-6). Para valorar la sensibilidad y la especificidad de los parámetros hematológicos los hemos analiza-do en 235 RN normales de 1 a 28 días, en 112 casos de sepsis ver-tical y en 53 RN con patología diversa no infecciosa y obtuvimos los siguientes resultados: el número total de leucocitos tiene poca sensibilidad ya que estuvo alterado sólo en el 41% de las sepsis neonatales, en cambio tiene mayor especificidad ya que fue normal en el 64% de los RN con patología no infecciosa(7). En las infec-ciones graves se moviliza un importante número de neutrófilos inmaduros que pasan de la médula ósea a la circulación y por ese motivo en la sepsis se puede objetivar un aumento del número y porcentaje de cayados, de la relación de neutrófilos inmaduros /maduros superior a 0,2 (fig. 1) y la de neutrófilos inmaduros neu-trófilos totales superior a 0,16 (fig. 2). La sensibilidad de estos parámetros fue alta pero fueron poco específicos(8).
Reactantes de fase aguda
Suelen ser proteínas secretadas por el hígado o por leucocitos como respuesta a agresiones (traumatismos, infecciones, proceso
Diagnóstico de sepsis vertical en el recién nacido
J. López Sastre, G.D. Coto Cotallo, B. Fernández Colomer, D. Pérez Solís
Servicio de Neonatología. Hospital Central de Asturiasinflamatorios, etc.) y pueden ser mediadores o inhibidores de la respuesta inflamatoria. La velocidad de sedimentación globular es poco fiable en neonatos, con falsos positivos (anemia, ictericia fisiológica) y falsos negativos (alteraciones de la coagulación), por otra parte, se eleva de manera lenta y tarda en normalizarse, por lo que es de poca ayuda tanto para el diagnóstico precoz, como para el seguimiento(9). La proteína C reactiva (PCR) es una globulina de síntesis hepática cuyo uso se ha ido extendiendo de forma pro-gresiva en los últimos 20 años, especialmente tras la aparición de sistemas de medida automatizados y rápidos(2). La PCR se eleva en infecciones bacterianas y también en infecciones víricas, interven-ciones quirúrgicas, sufrimiento fetal, enfermedad de membrana hialina o aspiración meconial(8). Es importante tener en cuenta que la PCR puede tardar en elevarse 12-24 horas desde el inicio de la infección y su vida media es de 24 horas, por eso su sensibilidad para el diagnóstico precoz puede variar del 50 al 90% según los estudios y en cambio resultan de más utilidad las determinaciones seriadas durante los tres primeros días, con las que se puede llegar a una sensibilidad del 75 al 98%, con una especificidad del 90%(10,11). En nuestra experiencia la PCR se elevó en 111 de 116 sepsis neonatales (fig. 3) (sensibilidad del 96,5%) y se observó normal en 58 de 60 RN con patología diversa no infecciosa y en 22 de 49 RN con diarrea (especificidad del 73%)(7,8,12). Cuando
reali-zamos determinación seriada de la PCR al inicio, a las 12 y 24 horas la sensibilidad fue del 86,8% y la especificidad del 92%(12). La haptoglobina es una glucoproteína que reacciona con la hemo-globina libre y forma un complejo que es fagocitado por el sistema reticuloendotelial. A pesar de los prometedores estudios inicia-les(14), investigaciones posteriores han mostrado que tiene poca fia-bilidad para el diagnóstico precoz(15). Laα
1-glucoproteína ácida, es una proteína sérica producida en el hígado que se eleva en la infección bacteriana, pero también se produce en la pared intesti-nal y puede elevarse en situaciones no infecciosas de agresión hís-tica. En nuestra experiencia la α1-glucoproteína fue muy sensible ya que se elevó en el 94,3% de las sepsis, pero poco específica (46%)(12). La fibronectina es una glucoproteína que además de actuar como cemento intercelular ejerce de opsonina para facilitar la fagocitosis. En la sepsis neonatal se produce una disminución de los valores sanguíneos de fibronectina, que se recuperan en unos días. Sin embargo, su sensibilidad y especificidad no permite utili-zarla como marcador para el diagnóstico precoz(2).
Citocinas y moléculas relacionadas
Estos mediadores de la respuesta inmune, entre los que se encuen-tran el factor a de necrosis tumoral (TNF-α), la interleuquina 1β (IL-1β), interleuquina-6 (IL-6) e interleuquina 8 (IL-8), forman un prometedor grupo de marcadores de infección bacteriana. Son libe-rados por monocitos, macrófagos, células endoteliales y fibroblas-tos como respuesta a estímulos inflamatorios y modulan la síntesis de reactantes de fase aguda, por lo que se elevan antes que ellos. También se conocen otras citocinas y moléculas relacionadas con posibilidades diagnósticas, como el receptor soluble de la interleu-cina 2 (IL2Rs), el antagonista del receptor de la IL-1 (IL-1ra), la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), la e-selectina, los receptores del TNFα(STNFR) y la procalcitonina. El TNFα alcan-za nivel máximo en 1 hora y tiene una vida media de 3 horas. Actúa sobre casi todos los reactantes de fase aguda y como marcador de sepsis tiene una sensibilidad del 88% y una especificidad del 66,7%(16). La IL-6 alcanza el pico a las 3 horas y su vida media es de 6 horas. Parece ser que es el principal regulador de los reactan-tes de fase aguda y distintos estudios han mostrado sensibilidad del 69-97% y especificidad del 36-83% para el diagnóstico pre-coz(16,17,18). Por su estrecha relación con la PCR la IL-6 se eleva primero y luego se normaliza cuando la PCR alcanza su máximo valor y así la determinación simultánea de IL-6 y PCR y después
Figura 1. Relación de neutrófilos inmaduros y neutrófilos maduros (NI/NM) en
112 casos de sepsis neonatal comprobada y en nuestra serie de RN normales (zona sombreada por debajo de +2DS; n=235).
RN PRETÉRMINO RN TÉRMINO RELACIÓN (NS/S) 5 4 3 2 1 0,4 0,3 0,2 0,1 SC.- Sangre cordón 2 DS EDAD (días) SC1/2 1 2 3 7 14 21 28
Figura 2. Relación de neutrófilos inmaduros y neutrófilos totales en 112 casos de
sepsis neonatal comprobada y en nuestra serie de RN normales (zona sombreada por debajo de +2DS; n=235). RN PRETÉRMINO RN TÉRMINO RELACIÓN (NS/S) 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 2 DS EDAD (días) SC1/2 1 2 3 7 14 21 28
Figura 3. Valores de proteína C-reactiva en 116 casos de sepsis neonatal
compro-bada y en nuestra serie de RN normales (zona sombreada; n=235 ). La PCR esta-ba elevada en 111 casos de sepsis (95,6%).
RN PRETÉRMINO RN TÉRMINO PCR (µg/ml) >200 130 110 90 70 50 30 15 10 EDAD (días) 1 2 3 7 14 21 28
seriada de la PCR eleva la sensibilidad a más del 95%(16,19). La IL-8, aunque poco estudiada, muestra un perfil similar a la IL-6, con sen-sibilidad del 83% y especificidad del 76% en la primera determi-nación y se obtiene mejor rendimiento al combinarla con la PCR(20). La IL-1ra es liberada por los monocitos y en el RN no es útil para el diagnóstico precoz(16). La ICAM-1, es una molécula de la membrana celular que interviene en la adhesión de los leucoci-tos al endotelio y su fracción (SICAN-1) puede medirse en el suero. Estudios recientes le otorgan una especificidad del 61% y una sensibilidad del 80%(2) que mejora en combinación con la PCR(22). La e-selectina tiene una función similar a la ICAM-1 y estudios preliminares muestran sensibilidad del 70% y especifici-dad del 79% en RN a término(22). La IL2Rs ha sido estudiada como marcador de sepsis neonatal y en estudios iniciales se le adjudica una sensibilidad del 71% y una especificidad del 100%(23). La
IL-1ra es una molécula que se une al receptor de la IL-1 sin
acti-varlo, alcanza el pico a las 2-4 horas del estímulo inflamatorio y permanece elevada más de 24 horas. Un estudio realizado en pre-maturos mostró una sensibilidad del 92,9% y una especificidad del 92,1%(24). Santana Reyes et al realizan un estudio comparativo de PCR, IL-1, IL-6, IL-8, TNF e IL-2Rs y encuentran que la sensibi-lidad, la especificidad y el área bajo la curva ROC son más altos con la PCR(25). La procalcitonina (PCT) es un péptido de 116 ami-noácidos con una masa de 12.793 daltons que aún no se conoce bien donde se origina, aunque hay indicios que es producida en monocitos, macrófagos y en células neuroendocrinas del pulmón e intestino(26). No se conocen bien los efectos de la PCT en la sepsis, y es posible que tenga alguna consecuencia sobre el metabolismo del fósforo y el calcio(26), también podría ser un factor inductor del shock séptico(27). En los últimos años la PCT ha surgido como mar-cador precoz y fiable de sepsis neonatal(28-30), pero hay que tener en cuenta que hay una elevación fisiológica en las primeras 48 horas de vida(29), que no parece relacionarse con su paso a través de la placenta, pues se encuentran valores de PCT más elevados en los RN que en las madres o en sangre de cordón umbilical(29), que se han encontrado valores de PCT por encima del rango de referencia en neonatos con enfermedad de membrana hialina(31)y en RN de madre con diabetes gestacional(29). Aunque algunos estudios(29) conceden a la PCR un gran valor diagnóstico, otros autores encuentran una baja especificidad por los problemas que acabamos de comentar(30). En nuestra experiencia del «Grupo de Hospitales
Castrillo», la PCT seriada (realizada en el momento de la sospecha
diagnóstica y a las 12 y 24 horas) mostró una sensibilidad y una especificidad cercanas al 90% (resultados provisionales).
Detección rápida de bacterias
La tinción de Gram, permite en ocasiones el diagnóstico etiológi-co inmediato (detección de bacterias en LCR o material purulento en un foco infeccioso). Debido al elevado número de bacterias en la sangre del RN con sepsis, pueden ser objetivadas de forma direc-ta e inmediadirec-ta en el interior de los neutrófilos, para ello se centrífu-ga un pequeño volumen de sangre heparinizada y la capa sobrena-dante (rica en neutrófilos) se extiende sobre un porta y se tiñe con azul de metileno o naranja de acridina, con esta técnica se puede conseguir una sensibilidad del 80%(32). Menor valor tiene el estu-dio del aspirado gástrico o traqueal. En el aspirado gástrico el resul-tado de la tinción de Gram es poco fiable ya que existen muchos falsos negativos (no se objetivan bacterias en presencia de infec-ción). El análisis del aspirado traqueal tiene poco valor, pues el 25% de los RN con sepsis vertical presentan resultados negativos(33).
Detección de antígenos bacterianos
En sangre, orina y LCR se pueden detectar antígenos bacterianos mediante inmunoelectroforesis contracorriente (ICC), aglutinación
con látex o inmunoanálisis enzimático (ELISA). En la IEC se colo-ca en una placolo-ca de Agar el espécimen a estudiar (habitualmente orina) y enfrente se coloca el anticuerpo contra el antígeno que se investiga (habitualmente antígeno del S. agalactiae), se pasa corriente y entonces si existe antígeno se desplaza hacia el anti-cuerpo y se produce una línea de precipitación por unión de antíge-no y anticuerpo. La detección de antígeantíge-no mediante IEC se puede realizar en sangre, LCR y orina centrifugada, pudiéndose obtener el resultado en 24 horas y siendo especialmente eficaz para el diag-nóstico de infecciones por S. agalactiae(33). La aglutinación sobre látex se fundamenta en el empleo de partículas de látex recubiertas de anticuerpo específico, de tal manera que si en el espécimen estudiado (habitualmente suero) existe el antígeno testado se pro-duce una aglutinación de las partículas. Los resultados de la prue-ba se obtienen en pocos minutos y es eficaz para el diagnóstico de las sepsis por S. agalactiae y en menor medida de las causadas por
E. coli(33). En el inmunoanálisis enzimático, se introduce una enzi-ma en el anticuerpo que da lugar a una reacción colorimética si se produce la reacción del anticuerpo con el antígeno presente en el suero testado. Esta reacción se puede medir por espectrofotometría y tiene sobre todo valor para el diagnóstico precoz de las sepsis por
E. coli(33).
Métodos enzimáticos
Se basan en la detección en suero de enzimas leucocitarias (lácti-co-deshidrogenasa, fosfatasa alcalina) y en el test de nitroazul de tetrazolio (NAT). La fosfatasa alcalina leucocitaria puede estar dis-minuida en la sepsis(33). El test de NAT se basa en que los leucoci-tos activados por antígenos producen peroxidasas que reducen el NAT que tiene color azul a formazán que tiene color púrpura, pero en el RN como los neutrófilos tienen una actividad metabólica ele-vada, puede existir un elevado porcentaje de neutrófilos con el NAT reducido sin que exista sepsis (falsos positivos)(33).
Punción lumbar
En el 10% de las sepsis verticales existe además meningitis(2)y por este motivo cuando exista sospecha de sepsis se debe realizar pun-ción lumbar. En el RN inestable o con distrés grave se debe retra-sar la punción lumbar, hasta que el RN esté estabilizado desde el punto de vista pulmonar y cardíaco.
Urinocultivo
Se debe realizar por punción suprapúbica o cateterización uretral. En las sepsis verticales es muy raro el hallazgo de urinocultivo positivo(2)y por ese motivo pensamos que en los tres primeros días de vida no es operativo realizar urinocultivo.
Radiografía de tórax
Puede tener gran interés en las sepsis verticales, ya que se pueden objetivar alteraciones similares a las de la enfermedad de membra-nas hialimembra-nas.
Exudados periféricos
Los resultados de los cultivos de exudados periféricos (ótico, con-juntival, nasofaríngeo, cutáneo, umbilical y perineal) informan de la situación de contaminación del RN pero no serán indicativos de infección(2).
En la actualidad no existe ninguna técnica ideal que permita hacer el diagnóstico con el 100% de sensibilidad, para que así en todas las sepsis neonatales se haya iniciado un tratamiento provi-sional y que además tenga el 100% de especificidad que permita no iniciar la terapéutica provisional hasta obtener los resultados definitivos. En los estudios comparativos la PCR se confirma como una técnica muy sencilla y rápida y que tiene la mayor
sen-sibilidad y especificidad, su principal inconveniente es que en las infecciones graves puede tardar en alcanzar valores patológicos y, por tanto, se puede demorar el diagnóstico precoz(10,11). Debido a que la PCT, la IL-6 y la IL-8 se elevan precozmente la combina-ción de alguna de estas técnicas con la PCR permite mejorar el rendimiento diagnóstico(16,19,20). Es posible que en un futuro se confeccione un score que adjudique a cada una de las técnicas una puntuación y que el diagnóstico precoz se realice con casi el 100% de sensibilidad, cuando se pase de determinada puntuación y per-mita también excluir (cerca del 100% de especificidad) el diag-nóstico precoz de sepsis cuando la puntuación esté por debajo de un valor mínimo.
DIAGNÓSTICO DEFINITIVO
El diagnóstico definitivo se fundamenta en el estudio del hemo-cultivo que debe ser realizado ante la sospecha diagnóstica, pero que tarda al menos 48-72 horas en conocerse el resultado y por lo tanto retrasa el diagnóstico. La muestra de sangre para hemoculti-vo debe de obtenerse de una vena periférica no canalizada y se ha de extraer al menos 0,5 ml de sangre para mejorar el rendimiento bacteriológico(34). El hemocultivo realizado con sangre obtenida de arteria o vena umbilical recientemente canalizada es fiable, sin embargo, cuando los vasos umbilicales llevan más de 24 horas canalizados, cuando se utiliza sangre capilar arterializada y en san-gre obtenida a través de un catéter invasivo, los hemocultivos dan lugar a muchos falsos positivos y, por lo tanto, son poco fiables(34). Una vez que se tiene el resultado del hemocultivo ya se puede realizar el diagnóstico definitivo que puede ser de sepsis
confir-mada, sepsis clínica, de bacteriemia y de falsa sospecha de sepsis. Sepsis vertical confirmada
Según los criterios del «Grupo de Hospitales Castrillo» será sepsis confirmada cuando el hemocultivo sea positivo por germen patóge-no (habitualmente S. agalactiae y E. coli), haya sospecha diagpatóge-nos- diagnos-tica (clínica o factor riesgo positivo) y que algún marcador infec-cioso sea sugerente de infección. En el caso de que la sospecha diagnóstica tenga lugar en los 3 primeros días de vida la sepsis se considera de transmisión vertical, pues excepcionalmente la sepsis nosocomial puede iniciar la sintomatología en este período de tiem-po (sólo 6 casos en 730 sepsis nosocomiales referidas tiem-por
Castrillo)(35). En el caso de que la sospecha diagnóstica se realice después del 3erdía de vida únicamente la sepsis será considerada de transmisión vertical cuando se aísle la misma bacteria en el hemo-cultivo y en exudado vaginal o en tres o más exudados periféricos tomados en las primeras 24 horas de vida(1).
Sepsis vertical clínica
Según los criterios del «Grupo de Hospitales Castrillo» será sep-sis clínica cuando exista sospecha diagnóstica (clínica o factores riesgo positivos), algún marcador infeccioso sea sugerente de infección de forma reiterada y el hemocultivo sea negativo. Para considerar la sepsis clínica como de transmisión vertical es nece-sario que la sospecha diagnóstica tenga lugar en los tres primeros días de vida ya que posteriormente al ser el hemocultivo negativo no es posible saber si la infección es de origen vertical o nosoco-mial. La causa principal de que el hemocultivo sea negativo es la administración de ATB profilácticos a la madre, durante el parto, de forma que el ATB pasa el feto y permanece en la sangre del RN y es suficiente para negativizar el hemocultivo pero no para impe-dir la progresión de una infección invasiva. Con menor frecuencia la causa de la negatividad del hemocultivo sería una extracción insuficiente de sangre (menos de 0,5 ml), o una mala técnica bac-teriológica en el transporte o procesamiento de la muestra.
Bacteriemia vertical
Es poco frecuente y teóricamente se debe a que las bacterias pató-genas alcanzan la sangre (hemocultivo positivo), pero los meca-nismos de defensa del RN impiden la progresión de la infección. El diagnóstico se realiza cuando existe sospecha de infección (algún síntoma sugerente o presencia de factor riesgo de transmi-sión vertical), y se realiza el estudio de diagnóstico y al llegar los resultados se constata que la sintomatología no persiste y no hay ningún marcador sugerente de infección pero el hemocultivo es positivo por germen patógeno (habitualmente S. agalactiae y E.
coli). Según los criterios del «Grupo de Hospitales Castrillo» para
considerar una bacteriemia como vertical el hemocultivo tiene que ser obtenido en las 7 primeros días de vida, ya que después lo habi-tual es que la bacteria sea de transmisión nosocomial, no obstante, si se aísla la misma bacteria en el hemocultivo y en exudado vagi-nal o en tres exudados periféricos tomados las primeras 24 horas, la bacteriemia podría ser considerada de transmisión vertical(1).
Falsa sospecha de sepsis
Cuando existe sospecha de infección y se realizan las técnicas de diagnóstico precoz, pero posteriormente se comprueba que la sin-tomatología no persiste, los marcadores de infección llegan reite-radamente negativos y el hemocultivo es también negativo. BIBLIOGRAFÍA
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