1 ES A1 2 DESCRIPCION

Texto completo

(1)

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19 OFICINA ESPA ˜NOLA DE

PATENTES Y MARCAS

ESPA ˜NA

N´umero de publicaci´on:

2 155 349

k 21umero de solicitud:

009802177

k 51Int. Cl.7:

C07D 501/22

C07D 501/04

//A61K 31/546

k 12

SOLICITUD DE PATENTE

A1

k

22Fecha de presentaci´on: 08.10.1998 k

71 Solicitante/s: J.K. INDUSTRIES LTD.

Kasturi Building IIIrd. floor, Jamshedji, Tata Road, Bombay 400020, IN

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30Prioridad: 08.10.1997 PT 102062

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43Fecha de publicaci´on de la solicitud: 01.05.2001 k

72 Inventor/es: Kumar Sharma, Anil;

Malhotra, Arun; Raj, Baldey;

Chauhan Sisodia, Anuja y Das, Debashis

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43 Fecha de publicaci´on del folleto de la solicitud:

01.05.2001

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74 Agente: Manresa Val, Manuel

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54T´ıtulo: Procedimiento de preparaci´on de un antibi´otico de cefalosporina oralmente activo, Cefixime.

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57Resumen:

Procedimiento de preparaci´on de un antibi´otico de cefalosporina oralmente activo, Cefixime.

La presente invenci´on se refiere a un procedimiento para la preparaci´on de antibi´otico de cefalosporina oralmente activo - Cefixime, de f´ormula I en el que, a temperatura ambiente y durante 30 a 90 minutos se hace reaccionar el ´ester de la f´ormula II en disolvente org´anico con soluci´on acuosa de base inorg´anica en presencia de un catalizador de transferencia de fase, permitiendo que la mezcla resultante se asiente hasta la separaci´on de las fases acuosa y org´anica, aislando el Cefixime de la pureza requerida, por acidificaci´on y a partir de la fase acuosa.

ES

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349

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ES 2 155 349 A1

2 DESCRIPCION

Procedimiento de preparaci´on de un antibi´ o-tico de cefalosporina oralmente activo, Cefixime.

La presente invenci´on se refiere a un procedi-miento de preparaci´on de un antibi´otico de cefa-losporina oralmente activo - Cefixime.

Antecedentes

La primera de una nueva serie de cefalospo-rinas que presenta la mayor´ıa de las propieda-des propieda-deseables en un compuesto que vaya a uti-lizarse en el tratamiento emp´ırico fue la Cefota-xima, una metoxi-iminocefalosporina que posee un grupo 2-iminotiazol-4-ilo, que fue r´apidamente seguida por cierto n´umero de metoximas muy si-milares con diversos sustituyentes en 3 como el compuesto Ceftizoxima, Cefmenoxima, Ceftria-xona y Ceftazidima (Am. J. Med. (1985), Suppl. 2A, 14; Am. J. Med. (1985), Suppl. 2A, 21; Clin. Pharm. (1987), 6 59; Recent Aduances in the Chemistry of β-Lactam Antibioties, Special pu-blication N◦ 52, The Royal Society of Chemistry, London, July 1984, p.1).

La mayor´ıa de las aminotiazolil-cefalosporinas no son absorbidas a partir del tracto GI y no son oralmente activas. El Cefixime es una de estas excepciones que posee un grupo carboximetoxima con sustituyentes lipof´ılicos peque˜nos en 3. En la s´ıntesis del Cefixime, el grupo 3-acetoxi de 7-ACA se transforma a trav´es de una sal de 3-fosfonio y por una reacci´on de Wittig en un intermedio vi-nilo, que es entonces convertido en Cefixime de f´ormula I por el procedimiento tipo descrito en J. Antibiotics (1985), 38, 1738. El citado procedi-miento tipo comprende las siguientes fases:

- hidr´olisis del ´ester de metilo de la f´ormula II con base inorg´anica en soluci´on acuosa a 40◦C durante 7 horas;

- ajuste del pH de la soluci´on resultante a 6,0 con HCl al 10 % y someti´endola a cromato-graf´ıa de columna en Diaion HP-20 para su purificaci´on;

- eluci´on de la columna con agua y acidifi-caci´on de la fracci´on que contiene el com-puesto deseado (Cefixime) al pH 2,1 con HCl al 10 %;

- agitaci´on de la soluci´on resultante durante una hora y recogida del precipitado de Ce-fixime por filtraci´on.

El rendimiento en el producto de este procedi-miento es del 41 %. Este procediprocedi-miento presenta los siguientes inconvenientes:

- La reacci´on se realiza a una temperatura elevada, es decir 40◦C y se completa en 7 ho-ras. Esto conduce a la formaci´on de muchas impurezas indeseables y, por consiguiente, disminuye la pureza del producto final en la soluci´on.

- Para obtener la pureza deseada del pro-ducto final, se somete la referida soluci´on a cromatograf´ıa de columna en Diaion HP-20 (Resina). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

- La t´ecnica de purificaci´on implica la utili-zaci´on de la cromatograf´ıa de columna que utiliza Diaion HP-20 y que es costosa y no resulta econ´omica a nivel industrial. En la Patente EUA 440924, se obtiene el Ce-fixime mediante hidr´olisis del ´ester de butilo ter-ciario conjuntamente con otros sustituyentes pro-tegidos tales como el benzhidrol y la formamida, utilizando ´acido trifluoroac´etico. Este procedi-miento implica un mayor n´umero de fases com-plicadas.

Los objetivos de la presente invenci´on son: - Reducir el tiempo de reacci´on mediante el

aumento de la velocidad de reacci´on. - Disminuir la temperatura de reacci´on - Solventar la formaci´on de impurezas

inde-seables y aumentar el rendimiento.

- Eliminar la utilizaci´on de t´ecnicas de puri-ficaci´on costosas, no econ´omicas y, por con-siguiente, disminuir el costo de producci´on. - Reducir el n´umero de fases complicadas en

el procedimiento.

(I)

(II)

Para alcanzar los objetivos anteriormente mencionados, la presente invenci´on proporciona un procedimiento de preparaci´on del antibi´otico de cefalosporina oralmente activo, Cefixime, de f´ormula I caracterizado porque comprende:

- una reacci´on del ´ester de la f´ormula II en disolvente org´anico con soluci´on acuosa de base inorg´anica en presencia del catalizador de transferencia de fase, a temperatura am-biente, durante 30-90 minutos;

- permitir que la mezcla resultante se asiente hasta la separaci´on de las fases acuosa y org´anica;

(3)

- el aislamiento del Cefixime con la pureza requerida a partir de la fase acuosa por aci-dificaci´on de la referida fase acuosa. El ´ester de f´ormula II es un ´ester de metilo y el disolvente org´anico es un hidrocarburo alif´atico halogenado, de preferencia, cloruro de metilo. La base inorg´anica est´eril utilizada en el procedi-miento es un carbonato de alcal´ı, de preferen-cia K2CO3. La temperatura ambiente durante

la reacci´on es preferentemente de entre los 10◦y 25◦C y la acidificaci´on de la referida fase acuosa es realizada por HCl al 10 % hasta un pH de 2,1. El catalizador de transferencia de fase mejora la condici´on de reacci´on as´ı como la calidad del pro-ducto final sin utilizar t´ecnicas de purificaci´on. El catalizador de transferencia de fase utilizado en el procedimiento es(son) la(s) sal(es) de amonio cuaternaria(s) de f´ormula general R4N+X−,

en la cual, R = n-butilo (CH3(CH2)3−) = n-pentilo (CH3(CH2)4−) = n-hexilo (CH3(CH2)5−) y X = Cl−, Br−, I− u OH−

La referida sal de amonio cuaternario es ha-lita o hidr´oxido de tetralquilamonio. El cati´on contiene grupos alquilo grandes que confieren su solubilidad en los disolventes org´anicos. El ani´on es una halita o un grupo hidr´oxido, que es solu-ble en agua. Dicho cati´on transportar´a el ani´on (i´on hidr´oxido) como su contrai´on para la fase org´anica, a partir de la fase acuosa. Esto facilita mucho la reacci´on que de otro modo solamente podr´ıa tener lugar en la interfase.

La invenci´on se describir´a a continuaci´on con referencia a los siguientes ejemplos:

Ejemplo 1

Se a˜nadi´o K2CO3(166 mg, 1,2 mmol) disuelto

en agua a una soluci´on agitada de ´ester de f´ormula II (500 mg, 1,07 mmol) y bromuro de tetrabutila-monio (3,2 mg, 0,01 mmol) en CH2Cl2, a 20◦C. La 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

reacci´on se hab´ıa completado al cabo de 40 min. (control por HPLC). El pH de la fase ac. despu´es de la separaci´on se ajust´o a 2,1 por HCl al 10 % para dar 286 mg de Cefixime de f´ormula I. Se realizaron pruebas en este compuesto de f´ormula I mediante procedimientos tipo, y los resultados encontrados fueron los siguientes:

Pureza (HPLC) = 98,5 %, [α]25 D= -78,76◦; IV (KBr): 1771, 1669 cm−1; RMN de 1H (DMSO-d 6):δ 3,55-3,88 (2H,q, J=17, 66Hz; 4,6 (2H,s); 5,21 (1H,d, J=4, 79Hz); 5,32 (1H, d, J=11,39Hz); 5,6 (1H, d, J=17,47Hz); 5,81 (1H, dd, J=4,78Hz, 8,18 Hz), 6,81 (1H,s); 6,91 (1H, dd, J= 11,27Hz, 17,52Hz), 7,29 (2H, s largo, D2O permuta-ble); 9,61 (1H, d, J=8, 2Hz, D2O permuta-ble). Ejemplo 2

Se a˜nadi´o K2CO3(166 mg, 1,2 mmol) disuelto

en agua a una soluci´on agitada de ´ester de f´ormula II (500 mg, 1,07 mmol) y cloruro de tetrahexila-monio (3,9 mg, 0,01 mmol) en CH2Cl2, a 20◦C. La

reacci´on se hab´ıa completado al cabo de 75 min. (controlado por HPLC). Se ajust´o el pH de la fase ac. despu´es de la separaci´on a 2,1 por HCl al 10 % para dar 297 mg de Cefixime de f´ormula I. Se realizaron pruebas en este compuesto de f´ormula I con procedimientos tipo y los resultados encon-trados fueron los siguientes:

Pureza (HPLC)= 98,7 %, [α]25 D= -79,52◦; IV (KBr): 1769, 1670 cm−1; RMN de1H (DMSO-d6): δ 3,54-3,88 (2H, q, J= 17,5Hz; 4,59 (2H,s); 5,21 (1H, d, J=4,76 Hz); 5,32 (1H, d, J=17,36Hz); 5,6 (1H, d, J=17,48 HZ); 5,81 (1H, dd, J=4,76Hz, 7,99 Hz), 6,8 (1H,s); 6,90 (1H, dd, J=11, 36Hz, 17,49Hz), 7,30 (2H, s largo, D2O permuta-ble); 9,60 (1H, d, J=8,15Hz, D2O permuta-ble).

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ES 2 155 349 A1

6 REIVINDICACIONES

1. Procedimiento de preparaci´on de un anti-bi´otico de cefalosporina oralmente activo, Cefi-xime, de f´ormula I caracterizado porque com-prende:

- la reacci´on de ´ester de f´ormula II en disol-vente org´anico con soluci´on acuosa de base inorg´anica en presencia de un catalizador de transferencia de fase, a temperatura am-biente, durante un periodo de 30-90 minu-tos;

- permitir que la mezcla resultante se asiente hasta la separaci´on de las fases acuosa y org´anica;

- el aislamiento del Cefixime de la pureza re-querida a partir de la fase acuosa por acidi-ficaci´on de la referida fase acuosa.

2. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 1, caracterizado porque el citado ´ester de f´ormula II es un ´ester de metilo.

3. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 1, caracterizado porque la base inorg´anica est´eril es carbonato de alcal´ı, de preferencia K2CO3.

4. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 1, caracterizado porque el disolvente org´anico es

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

un hidrocarburo alif´atico halogenado.

5. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 4, caracterizado porque el referido hidrocarburo alif´atico halogenado es cloruro de metileno.

6. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 1, caracterizado porque la temperatura ambiente durante la reacci´on se sit´ua entre 10 y 25◦C.

7. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 1, caracterizado porque la acidificaci´on de la fase acuosa se realiza por HCl al 10 % hasta un pH de 2,1.

8. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 1, caracterizado porque el citado catalizador de transferencia de fase es sal de amonio cuaternario de f´ormula general R4N+X−, en la cual R = n-butilo (CH3(CH2)3−) = n-pentilo (CH3(CH2)4−) = n-hexilo (CH3(CH2)5−) y X = Cl−, Br−, I− u OH−

9. Procedimiento seg´un la reivindicaci´on 8, caracterizado porque el catalizador de transfe-rencia de fase es bromuro de tetrabutilamonio o cloruro de tetrahexilamonio.

(5)

OFICINA ESPA ˜NOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPA ˜NA k 21 N.◦ solicitud:

009802177

k

22 Fecha de presentaci´on de la solicitud: 08.10.1998

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32 Fecha de prioridad: 08.10.1997

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

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51 Int. Cl.7: C07D 501/22, 501/04 // A61K 31/546

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categor´ıa Documentos citados Reivindicaciones

afectadas

A WO 9617847 A (PFIZER) 13.06.1996, p´agina 12, l´ıneas 9-25. 1-9 A Synthesis, Vol. 1, p´aginas 52-54, Enero 1986, I. GANBOA et al., 1

”Phase-Transfer Esterification of the Alkali Metal Salts of Cephalosporius and Penicillius”. P´agina 52.

Categor´ıa de los documentos citados

X: Y:

A:

de particular relevancia

de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categor´ıa

refleja el estado de la t´ecnica

O: P:

E:

referido a divulgaci´on no escrita

publicado entre la fecha de prioridad y la de presentaci´on de la solicitud

documento anterior, pero publicado despu´es de la fecha de presentaci´on de la solicitud

El presente informe ha sido realizado

× para todas las reivindicaciones para las reivindicaciones n◦:

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