E
n la última década, el hallazgo de mutaciones en los genes que codifican los canales iónicos cardía-cos provocó gran interés para comprender los mecanis-mos del síndrome de QT largo (SQTL) congénito. Esta entidad clínica se caracteriza por una repolarización ventricular prolongada (QTL) y propensión a la pre-sentación de arritmias ventriculares malignas (torsades de pointes) que resultan en síncope y muerte súbita.Existen dos formas clínicas hereditarias. Una varian-te autosómica recesiva (rara) asociada con sordera (Jerwel y Lange-Nielsen) y otra autosómica dominante (más común) con audición normal (Romano Ward). Desde 19751 se denomina a estas entidades "síndrome
de QT largo". La verdadera incidencia del SQTL es desconocida, porque muchos individuos son asin-tomáticos y permanecen sin diagnóstico durante todo su vida.
En la actualidad se estima que el síndrome de Roma-no-Ward se produce en 1/10.000 individuos, y el Jerwell y Lange-Nielsen entre 1-6 por millón de personas, y
producen entre 3.000 y 4.000 muertes súbitas por año en los Estados Unidos2,3.
El SQTL secundario a un trastorno electrolítico o a terapias con drogas se denomina SQTL adquirido4.
Existen varias razones por las que debemos recono-cer precozmente a esta patología. Una de ellas es la sintomatología con la que se manifiesta (síncope y muer-te súbita) que generalmenmuer-te se produce en niños o ado-lescentes y ante situaciones de estrés físico o emocio-nal. Otra de las razones es que esta enfermedad tiene una muy alta mortalidad si no es tratada. En la actuali-dad existen terapias muy eficaces, por lo cual es ina-ceptable que existan pacientes sin diagnóstico. Final-mente, con el advenimiento de la biología molecular, se puede identificar a los genes responsables que codifi-can los codifi-canales iónicos, cuyas mutaciones determinan las diferentes variedades de SQTL. Además, el SQTL conforma un paradigma único que correlaciona el genotipo con el fenotipo y permite tender un puente entre la biología molecular y la cardiología clínica en el área de la muerte súbita cardíaca5.
GENETICA
Desde 1991-1996 (años en que se descubrieron las mutaciones que generan el SQTL)6-8 hasta el presente
hubo grandes avances científicos en la determinación de las bases genéticas del SQTL. Hoy se conocen ocho variedades de esta enfermedad (Tabla 1). El análisis genético permite identificar la mutación involucrada en el 60% de los casos, pero en el resto de los pacientes
Síndrome de QT largo congénito. De la genética al
tratamiento
OSCAR A. PELLIZZON, SEBASTIAN NANNINI, ANTONIA CATALANO
Centro de Arritmias. Servicio de Cardiología. Hospital Pro-vincial del Centenario.
Cátedra de Patología Médica I. Area Cardiología. Facultad de Ciencias Médicas. Universidad Nacional de Rosario.
Dirección postal: Oscar A. Pellizzón. Ocampo 1969. 2000
Ro-sario. Santa Fe. Argentina.
e-mail: opeli@ciudad.com.ar
La versión digitalizada de este trabajo está disponible en www.fac.org.ar
El síndrome de QT largo congénito se caracteriza por un QT corregido prolongado, taquicardia ventri-cular polimorfa (torsade de pointes), síncope y muerte súbita. La identificación de mutaciones en varios genes que codifican los canales iónicos generó un gran impacto en el manejo de los portadores y sus familiares. Las causas de QT largo adquirido incluyen drogas, alteraciones electrolíticas, isquemia, bradiarritmias. El tratamiento agudo de las torsades de pointes se realiza con magnesio intravenoso y marcapasos transitorio, con el objetivo de prevenir las recurrencias. Para el tratamiento crónico se utilizan betabloqueantes, denervación simpática izquierda, marcapasos definitivo y cardiodesfibrilador implantable. La impresionante relación entre las mutaciones específicas y las alteraciones en el control iónico de la repolarización ventricular convierte a este síndrome en un paradigma de la correlación entre genotipo y fenotipo, determinando un nexo entre la biología molecular y la cardiología clínica en el área de la muerte súbita cardíaca. Rev Fed Arg Cardiol 2008; 37: 118-129
Palabras clave: Síndrome de QT largo. Genética. Muerte súbita cardíaca. Tratamiento.
todavía no se puede ubicar dónde se encuentra la ano-malía.
Entre el 40% y el 45% de los pacientes con diagnósti-co genétidiagnósti-co presenta la variedad LQT1; aproximada-mente el 40-45% tiene el tipo LQT2 y el 5-8% de los casos tiene LQT3.9 El resto de las formas de SQTL, que
incluye LQT4, LQT5, LQT6, LQT7 (síndrome de Andersen-Tawil) y LQT8 (síndrome de Timothy) es muy infrecuente y representa menos del 1% de los casos.
El LQT1 está causado por mutación del gen KCNQ1 (KvLQT1) que codifica una subunidad del canal de potasio, el llamado componente lento de la corriente repolarizante rectificadora tardía: IKs.9
En el LQT2, la mutación se encuentra en el gen KCNH2 (HERG) que codifica en el canal iónico de potasio al componente rápido de la corriente repolari-zante rectificadora tardía: IKr.10 En la década del 90 se
observó que varias drogas, como la terfenadina y el cisapride, provocaban QTL por disminución de esta corriente.11
El tipo LQT3 está causado por mutaciones en el gen SCN5A que codifica el canal de sodio. Estas mutacio-nes demoran la inactivación de la corriente tardía del sodio, prolongando la fase 2 del potencial de acción.6,12
El LQT4 es genética y fenotípicamente diferente de las otras variantes de QTL y resulta de una mutación en la ankyrina B, provocando una alteración en la or-ganización celular de la bomba de sodio, el intercam-biador sodio-calcio y en la señalización del ion calcio en el cardiomiocito.13
El LQT5 es una forma rara. El gen involucrado es el KCNE2 y codifica el canal de potasio minK alterando la función de la corriente IKs.14
El LQT6 también es una variedad infrecuente y está causado por mutaciones en el gen KCNH2. Las mis-mas provocan, en la corriente IKr, una apertura más lenta y un cierre más rápido que las corrientes normales.15
El LQT7 (síndrome de Andersen-Tawil) se manifies-ta por mumanifies-taciones en el gen KCNJ2 que codifica la co-rriente rectificadora de entrada de la coco-rriente de potasio Kir2.1 y está asociado a QTL, parálisis periódica y alte-raciones morfológicas óseas (Figura 1).16
El LQT8 (síndrome de Timothy) está causado por mutación del gen CACNA1C y es responsable de la modulación del canal de calcio. Se manifiesta con QTL, arritmias, sindactilia y cardiopatías congénitas.17
El síndrome de Jerwell y Lange-Nielsen está relacio-nado con dos mutaciones genéticas: JLN1, causado por mutaciones homocigotas de KCNQ1 (las mutaciones heterocigotas producen el LQT1), y JLN2, causado por mutaciones homocigotas del KCNE1 (las mutaciones heterocigotas provocan el LQT5). Ambas mutaciones están relacionadas con pérdida de función de la co-rriente IKs.18
Los tipos de QTL mencionados, excepto el LQT4, deben ser considerados dentro de las canalopatías.
DIAGNOSTICO
No existen dudas diagnósticas cuando un paciente se presenta con un síncope o un paro cardíaco resucita-do relacionaresucita-do con un esfuerzo físico o estrés emocio-nal y el electrocardiograma (ECG) muestra un intervalo QTL. De todas maneras, el intervalo QT debe ser corre-gido (QTc) de acuerdo a la frecuencia cardíaca, a través de la fórmula de Bazzet (QTc = QT/raíz cuadrada del RR) cuyo valor 460 mseg es considerado prolongado (Tabla 2).19,20
Sin embargo, en muchos casos el valor del QT es borderline o limítrofe, y ante esta situación se requiere la evaluación de variables provistas por la historia clíni-ca y el ECG. Schwartz y colaboradores21 otorgaron un
puntaje a cada una de estas variables y, de acuerdo con la suma de puntos, determinaron una baja ( 0 pun-tos), intermedia (1 a 3 puntos) o alta ( 3,5 puntos) proba-bilidad de padecimiento de este síndrome (Tabla 3).
El QTc puede ser sobrestimado a frecuencias cardía-cas elevadas; por lo tanto se debe tener cuidado en su interpretación cuando se trata de niños recién nacidos o muy pequeños.
Un QRc 470 mseg en el hombre y 480 mseg en las mujeres tiene un 100% de especificidad para el diag-nóstico, y valores de QTc 410 mseg son seguros para separar a los normales de los anormales. La dificultad existe entre QTc de 410 mseg y 460 mseg ya que el 10% de los portadores asintomáticos tienen QTc normal, y el 5% de los varones con historia de síncope o muerte súbita muestra un QTc 440 mseg.22
TABLA 1
TIPOS GENETICOS DE SQTL
Tipo Gen Canal iónico
LQT1 KCNQ1 IKs LQT2 KCNH2 IKr LQT3 SCN5A INa LQT4 ANKB Na/Ca LQT5 KCNE1 IKs LQT6 KCNE2 IKr LQT7 KCNJ2 IK1 (Kir 2.1) LQT8 CACNA1C ICa-L JLN1 KCNQ1 IKs JLN2 KCNE1 IKs TABLA 2
VALORES DE QTcNORMAL Y PROLONGADO
Valores de QTc según edad y sexo (mseg) 1-15 años Adultos masculino Adultos femenino
Normal < 440 < 430 < 450
Limítrofe 440-460 430-450 450-470
ESTUDIOS DIAGNOSTICOS EN QT LARGOS LIMITROFES
Prueba de esfuerzo. La prueba de ejercicio es usada para evaluación y diagnóstico en pacientes con QTc borderline.23-25 La hipótesis es que el esfuerzo incrementa las catecolaminas endógenas y puede simular los even-tos clínicos y distinguir a los portadores de QTL y los normales.
El incremento del QT con el ejercicio es un signo de mal pronóstico y característico del SQTL, como así tam-bién la presencia de muescas en la onda T durante la recuperación. El LQT1 puede presentar una respuesta cronotrópica disminuida y una exagerada prolonga-ción del QT después del ejercicio. El LQT2 puede tener acortamiento del QT y una frecuencia cardíaca normal ante el esfuerzo. El LQT3, como el LQT2, también tiene acortamiento del intervalo QT a frecuencias cardíacas elevadas. De todas maneras, el valor predictivo positi-vo del ejercicio para hacer diagnóstico es pobre.26
Test de epinefrina o isoproterenol. Los expertos han señalado que el 25% de los pacientes con SQTL tiene ECG no concluyente.27 Como ya se señaló, en muchas oportunidades no se puede realizar un diagnóstico pre-ciso porque: 1) las arritmias ventriculares relacionadas con el QTL pocas veces pueden ser documentadas, ex-cepto cuando se presentan en forma de "tormenta eléc-trica"; 2) la medición del QT no siempre es fácil y la presencia de arritmia sinusal respiratoria complica la estimación del QTc; 3) los intervalos QT de los indivi-duos sanos y de los portadores a veces se superponen,
TABLA 3 CRITERIOS DIAGNOSTICOS Puntos Electrocardiograma (1) QTc (mseg) (2) > 480 3 460-470 2 450 (masculino) 1 Torsades de pointes 2 Alternancia onda T 1
Muescas en onda T en 3 derivaciones 1 Frecuencia cardíaca baja para la edad 0,5 Historia clínica Síncope con estrés 2 sin estrés 1 Sordera congénita 0,5 Historia familiar (3)
A. Miembro familiar con SQTL 1
B. Muerte súbita inexplicada por debajo de
los 30 años entre miembros familiares directos 0,5 (1): en ausencia de medicamentos o alteraciones conocidas que afectan al ECG. (2): QT corregido según la fórmula de Bazzet. (3): el mismo familiar no puede ser contado en A y B.
tanto como un tercio de los portadores de los genes del SQTL tienen un QTc borderline (430-460 mseg); 4) obvia-mente, la determinación genética es útil para el diag-nóstico preciso, pero con la actual tecnología, hasta un 25-30% no puede ser determinado, y en nuestro medio no es posible hacer estos análisis. Por lo tanto, el diag-nóstico y el tratamiento proceden del análisis clínico y de las pruebas evaluativas a nuestro alcance.
Entre estos pacientes con QTL "ocultos", el mayor porcentaje tendrá genotipo LQT1.28 Dado que en estos pacientes los síntomas son provocados por estímulos adrenérgicos, es lógica la utilización de la estimula-ción simpática a través de la infusión de isoproterenol o epinefrina.29 Recientemente se incorporó la utiliza-ción de infusión o bolo endovenoso de epinefrina28-31 como un método útil para el diagnóstico de un QTL no bien definido. El protocolo de la Clínica Mayo o el de Shimizu puede poner de manifiesto un LQT1 con alto grado de exactitud. Esta prueba produce una respuesta paradójica del QT (prolongación > 30 mseg) y raramen-te induce arritmias ventriculares.32
Nosotros, históricamente, utilizamos infusión de iso-proterenol (1-10 microgramos/minuto) para evaluar el comportamiento del QT y de la repolarización ventri-cular (Figura 2).
DISPARADORES DE EVENTOS CARDIACOS
Los pacientes con LQT1 presentan síncope o muerte súbita con los esfuerzos (nadar u otra actividad atléti-ca). Los pacientes con LQT2 tienen eventos cardíacos con los estímulos auditivos (alarma del reloj, teléfono u otros). Los portadores de LQT3 presentan los síntomas antedichos mientras duermen.
Según el estudio de Schwartz, Priori y colaborado-res33, en el LQT1 el 63% de los eventos cardíacos se presentó durante el ejercicio y solamente 3% en el repo-so o durante el sueño; a diferencia del LQT2 y LQT3, que en el 13% ocurre durante el ejercicio y en el 29-30% en reposo o sueño.
Una bradicardia fetal sugiere fuertemente un LQT1, y el bloqueo auriculoventricular 2:1 en los neonatos nos hace sospechar un LQT2.34 También se han obser-vado torsades de pointes en el postparto en las mujeres portadoras de LQT2.
Las correlaciones clínicas y disparadores arritmo-génicos partieron de estudios en los que se realizaron pruebas genéticas a familias de portadores. La literatu-ra más reciente presenta datos de pacientes no relacio-nados que muestran la misma asociación entre la clíni-ca y los gatillos de eventos; esto es debido a una gran superposición entre los genotipos del SQTL.35
ELECTROCARDIOGRAMA
Los diferentes tipo de QTL no pueden ser diferencia-dos solamente por la duración del QTc ya que existe una sustancial superposición entre los genotipos y
en-tre los portadores y no portadores de las mutaciones.
Morfología de la onda T. Cuando analizamos ECGs de las 3 variedades más frecuentes de SQTL (LQT1, LQT2 y LQT3) observamos que presentan diferentes morfologías en la repolarización. El LQT1 presenta una onda T de base ancha; el LQT2 muestra una onda T de baja amplitud; el LQT3 se caracteriza por un ST largo y onda T picuda de gran amplitud. Estos hallazgos elec-trocardiográficos fueron descriptos por Moss y colabo-radores36 y confirmados en modelos experimentales por Anzelevitch y colaboradores37. Este autor documentó la importancia de la heterogeneidad transmural en la duración del potencial de acción y la forma de la onda
T. La duración del potencial de acción del epicardio (que es el más corto) coincide con el pico de la onda T. El potencial de acción de las células M (que es el más lar-go) refleja el final de la onda T y el endocardio no tiene expresión directa sobre el ECG, al menos que exista una importante heterogeneidad de la repolarización.
Zhang y colaboradores38 expandieron el análisis del ECG y el genotipo. Identificaron otros diez tipos de re-polarización en el SQTL congénito (4 en el genotipo LQT1, 4 en el genotipo LQT2 y 2 en el genotipo LQT3). Sin embargo, existe una gran superposición de los ti-pos de repolarización entre los genotiti-pos. Hasta un tercio de los portadores del LQT3 presentan una repo-Figura 1. Paciente de nuestra casuística con sín-drome de Andersen-Tawil. A. Taquicardia ven-tricular polimorfa bidireccional que motiva el ingreso a nuestro hospital. Múltiples regímenes terapéuticos fueron ineficaces para revertir di-cha arritmia. B. La administración de propranolol y flecainida provocó la reversión a ritmo sinusal, observándose un QTc 0,77 seg y onda U patológica típica de este síndrome. El análisis genético (Universidad de Utha) deter-minó una mutación en el gen KCNJ2 que codifi-ca la corriente rectificodifi-cadora de entrada de la co-rriente de potasio Kir2.1.
B A
larización similar a los del LQT1.
Las anormalidades en la onda U asociadas al SQTL se caracterizan por ser prominentes, de aspecto extra-ño y a veces de aparición alternante. Las anormalida-des en la onda T se deben a una exagerada estimula-ción simpática39.
Esta diversidad de morfologías de la onda T podría estar relacionada con diferentes efectos funcionales de las mutaciones, diferentes penetrancias y factores moduladores40.
Alternancia de la onda T. Esta alteración es poco frecuente y se caracteriza por cambios, latido a latido,
en la amplitud y la polaridad de la onda T durante el ritmo sinusal (Figura 3). Shimizu y Anzelevitch41 de-mostraron, en condiciones experimentales, que esas va-riaciones en la onda T se debían a cambios en la dura-ción de los potenciales de acdura-ción de las células M. En el SQTL existiría un comportamiento variable de la repo-larización en las diversas regiones del miocardio, por lo cual se generarían cambios de gradientes entre el epicardio y el endocardio, o entre estos y la región del subendocardio profundo donde abundan las células M.
La alternancia de la onda T puede asociarse a torsade Figura 2. Paciente de 12 años admiti-do en nuestro servicio por síncope durante el esfuerzo y sin cardiopatía estructural. Al ingreso se observó, en el electrocardiograma, trastornos de la repolarización con ondas T negati-vas y ondas U no patológicas, aun-que en V3 la onda T se continuaría con la onda U, conformando un QT-U prolongado; sin embargo, el QTc es de 0,39 seg en V5. La infusión de isopro-terenol produjo cambios en la repola-rización, apareciendo onda T bimodal y prolongación del intervalo QT (QTc 0,57 seg), el cual sería más prolonga-do ya que la onda T terminaría más allá de la onda P del latido siguiente.
Figura 3. Paciente (sexo femenino) que in-gresó a nuestro hospital por síncope. En tira electrocardiográfica (DII) continua se obser-va una clara alternancia macroscópica de la onda T con extrasístoles ventriculares que ocurren sobre la onda T y desencadenan un episodio de torsade de pointes.
de pointes y fibrilación ventricular por la presencia de una dispersión transmural exagerada de la repolariza-ción, ampliando la ventana de la vulnerabilidad mio-cárdica.
ESTRATIFICACION DEL RIESGO
El Jerwell y Lange-Nielsen tiene peor pronóstico que el Romano-Ward42, y dentro de este la estratificación del riesgo es compleja. Priori y colaboradores43 llevaron a cabo un estudio en 647 pacientes con diagnóstico genético de LQT1, LQT2 y LQT3. Dentro de este grupo de pacientes, el 13% había presentado un paro cardía-co o muerte súbita antes de los 40 años y previo al inicio de un tratamiento. Cuando se los comparó con los pa-cientes con LQT1, los papa-cientes con LQT2 y LQT3 tu-vieron mayor probabilidad de presentar un paro car-díaco o muerte súbita antes de los 40 años. El QTc fue predictor de riesgo independiente entre los pacientes con LQT1 y LQT2 pero no en el LQT3. En el grupo total no hubo diferencias respecto del sexo; pero cuando se analizó de acuerdo con la variedad, las mujeres pre-sentaron más riesgo que los hombres en el LQT2, y lo inverso ocurrió con el LQT3. En función de estos resul-tados, los autores propusieron un esquema de estratifi-cación del riesgo basado en el defecto genético, la dura-ción del QTc y el sexo. Las categorías fueron divididas en alto riesgo (50%: QTc 500 mseg, LQT1, LQT2, va-rones con LQT3), riesgo intermedio (30-40%: QTc 500 mseg: mujeres con LQT2, mujeres y hombres con LQT3; QTc 500 mseg: mujeres con LQT3) y bajo riesgo (< 30%: QTc 500 mseg y varones con LQT1 y LQT2).
TRATAMIENTO
Las terapias actualmente aceptadas para los pacien-tes con un SQTL son: betabloqueanpacien-tes, restricción de actividades atléticas competitivas, denervación simpá-tica izquierda, marcapasos definitivos e implante de un cardiodesfibrilador (CDI).44 Además, todos los fami-liares directos deben ser evaluados, y en los países de-sarrollados el análisis genético determina la terapia gen-específica.
A continuación analizamos la terapéutica de urgen-cia y crónica para el paciente que se nos presenta sinto-mático y con arritmias ventriculares malignas (Tabla 4).
Tratamiento de urgencia
Sulfato de magnesio. El magnesio es un modulador de la actividad eléctrica transmembrana e intracelu-lar de la célula cardíaca. El sulfato de magnesio endovenoso es efectivo en las arritmias por postdespo-larizaciones precoces o tardías, como la torsade de pointes (arritmia típica del SQTL congénito y adquirido) pero no es eficaz en la taquicardia ventricular polimorfa no rela-cionada con el QTL. La administración de 2 g de magnesio seguida, si es necesario, por un segundo bolo a los 5-15 minutos, finaliza la mayoría de las torsades de pointes.45
Isoproterenol y marcapasos transitorio. El isoprote-renol incrementa la frecuencia cardíaca y es efectivo para prevenir recurrencias de torsades de pointes. La do-sis habitual es de 2-10 microgramos/minuto. Esta dro-ga debe ser usada solamente cuando la torsade de pointes se debe a un SQTL adquirido y un marcapasos transi-torio no puede ser implantado inmediatamente.46 En modelos experimentales, la estimulación betaadrenér-gica induce torsade de pointes por incrementar la disper-sión transmural de la repolarización en LQT1 y LQT2 pero la suprime por disminuirla en el LQT3.47
Tratamiento crónico
Betabloqueantes. La mayor información sobre la efi-cacia de los betabloqueantes (BB) en el tratamiento del SQTL proviene del Registro Internacional de SQTL48,49, que incluyó 869 pacientes, el 69% de los cuales era sin-tomático. En este gran grupo la mortalidad fue del 2%. El 68% de los fallecidos no estaba bajo tratamiento o la terapia había comenzado dentro del primer año de vida por haber padecido un evento cardíaco. Esto demostró que los pacientes que se tornan sintomáticos precoz-mente constituyen un grupo de muy alto riesgo de muer-te súbita. Cuando el análisis se realizó considerando pacientes que presentaron síncope y los síntomas co-menzaron después del primer año de vida, la mortali-dad en los tratados con BB fue sólo del 1,6% anual. Esta mortalidad es muy baja, ya que antes del tratamiento con BB era del 50%. Los BB deben ser usados a dosis plena en todos los pacientes (propranolol 3 mg/kg/ día o nadolol 1 mg/kg/día); el atenolol es menos eficaz y no debe ser administrado. No debemos preocuparnos si la frecuencia cardíaca disminuye hasta 45 lat/min.
Denervación simpática izquierda. Este procedi-miento quirúrgico tiene un efecto antifibrilatorio y es utilizado en pacientes de muy alto riesgo de muerte
TABLA 4
RECOMENDACIONES ACC/AHA/ESC (1)
Clase Evidencia
Evitar grandes esfuerzos físicos y deportes competitivos Sintomáticos I B Asintomáticos I B Betabloqueantes Sintomáticos I B Asintomáticos Denervación simpática izquierda + betabloqueantes
Síncope, torsade de pointes o
paro cardíaco con BB IIB B
Cardiodesfibrilador + betabloqueantes
Paro cardíaco resucitado I A
Síncope a pesar de betabloqueantes IIA B
LQT2 y LQT3 IIB B
súbita. Schwartz, Priori y colaboradores50 evaluaron re-cientemente a la denervación simpática izquierda en 147 pacientes con SQTL, el 90% de los cuales era sinto-mático y el 48% había presentado un paro cardíaco. El QTc era muy largo (543 ± 65 mseg) y el 75% de los casos estaba tratado con BB. El tiempo medio de seguimiento fue de 8 años. Durante ese lapso el 46% de los pacientes estuvo asintomático, el 31% presentó síncope, el 16% tuvo un paro cardíaco resucitado y el 7% padeció una muerte súbita. El promedio anual de disminución de eventos fue del 91% (p < 0,001). Como se puede anali-zar de este trabajo, la denervación simpática izquierda disminuye significativamente la frecuencia del paro car-díaco y del síncope, pero no es totalmente efectivo para prevenir la muerte súbita.
Este procedimiento terapéutico parece muy eficaz, pero debe ser realizado en centros de referencia y por personal con mucho entrenamiento, elementos con los que no contamos en nuestro medio. A nuestro juicio podría realizarse en los pacientes portadores de un CDI y choques eléctricos por tormentas arrítmicas.
Marcapasos definitivos. En la actualidad el marca-pasos definitivo desempeña un papel bastante limita-do.5 Aunque existen excepciones. Una de ellas está re-presentada por pacientes altamente sintomáticos den-tro del primer año de vida, en cuyo caso el marcapasos permite administrar dosis plena de BB y ayudar a pos-tergar el implante de un CDI, que en niños muy peque-ños es un problema complejo. En pacientes de mayor edad, características específicas del marcapasos pue-den complementar la utilidad del CDI y la estimula-ción rápida postchoque reduce la probabilidad de tor-menta eléctrica.
El marcapasos está claramente indicado en los SQTL adquiridos. Las drogas que prolongan la repolariza-ción generan torsades de pointes denominadas pausa o bradicardia dependiente y el implante de un marcapa-sos transitorio salva vidas. Los SQTL congénitos tam-bién cursan con bradicardia sinusal o paros sinusales espontáneos o inducidos por los betabloqueantes, y puede producirse torsade de pointes.
La relación directa entre la longitud de ciclo y el in-tervalo QT hace que el marcapasos deba ser programa-do con frecuencias de estimulación rápidas (80 lat/ min). En los casos en que se decide implantar un mar-capasos definitivo, este debe ser DDD (doble cámara) ya que en algunos pacientes puede haber bloqueo auriculoventricular funcional. Nosotros programamos a estos marcapasos con retardos AV prolongados (si la conducción nodal AV está conservada) para evitar la estimulación ventricular a frecuencias elevadas e in-ducir taquimiocardiopatía. Otras precauciones que se deben tomar es la inactivación de las funciones de histéresis y sueño para evitar los episodios de pausas o bradicardias.51
Cardiodesfibrilador implantable. En la actualidad
el CDI tiene indicaciones precisas. Datos recientes in-dican que la terapia BB es efectiva en el 70% de los casos, pero el 30% continúa en riesgo de muerte súbi-ta.52 Los pacientes que presentaron un paro cardíaco resucitado son de extremo riesgo, con una probabili-dad del 13% de fallecimiento a los 5 años, a pesar del tratamiento con BB. Este riesgo es aún mayor en niños menores de 10 años. El estudio más grande sobre CDI y SQTL realizado hasta el momento es el de Zareba y colaboradores53 quienes analizaron a un grupo de 125 pacientes a quienes se les implantó un CDI por haber presentado un paro cardíaco (54 pacientes), síncope recurrente a pesar de BB (19 pacientes), o síncope y/o muerte súbita de algún familiar directo (52 pacientes). Este grupo fue comparado con otro integrado por pa-cientes a quienes no se les indicó un CDI. La mortali-dad a los 3 años fue del 1,3% en aquellos que recibieron un CDI y del 16% en quienes no se implantó dicho dis-positivo durante el seguimiento (8 años). Los autores concluyeron que el CDI tiene una gran eficacia en la disminución de mortalidad, aunque se necesitará un estudio prospectivo para determinar su verdadero be-neficio.
TERAPIAS DE ACUERDO CON EL GENOTIPO LQT1. Dado que en estos pacientes todos los even-tos malignos se producen durante activación simpáti-ca, deben ser protegidos con betabloqueantes. Priori y colaboradores54 evaluaron a 335 pacientes y observa-ron que la mortalidad fue del 0,53% y el porcentaje de eventos combinados (paro cardíaco y muerte súbita) fue del 1,6%, cifra muy baja que torna difícil justificar el implante de un CDI en aquellos que no han presentado un paro cardíaco o síncope recurrente a pesar del BB.
A estos pacientes no se les debe permitir la realiza-ción de actividades deportivas, particularmente la na-tación, ya que el 99% de los episodios arrítmicos se produce durante esta actividad.
LQT2. En este grupo de pacientes los BB son menos eficaces. En un informe de Schwartz y colaboradores55, en el cual todos los pacientes eran sintomáticos, no se produjo ninguna muerte súbita pero hubo un 4% de paros cardíacos entre 91 pacientes que recibían BB. Consideramos que esta cifra es alta para alguien que se encuentra medicado, por lo tanto el CDI debe ser tenido en cuenta en este grupo.
En relación con los estímulos auditivos, en estos pa-cientes es un tema de preocupación ya que deben ser evitados, especialmente mientras duermen.
Los pacientes con LQT2 son vulnerables cuando sus niveles de potasio son bajos, lo cual debe ser tenido muy en cuenta cuando sufren patologías en las que los mismos puedan alterarse. Se considera que siempre debe ser mayor de 4 mmol/L.
LQT3. El manejo terapéutico en estos pacientes es complejo, frustrante e incierto ya que los BB no los
pro-tegen. En 1995, después de haber sido descubierta la mutación en el gen SCN5A, se utilizó a la mexiletina con la intención de acortar el QT.56 Los resultados de las investigaciones indicaron que en el LQT1 y en el LQT2 no tiene utilidad, pero en el LQT3 podría acortar el QT hasta 90 mseg, aunque a pesar de eso la morta-lidad continúa siendo elevada. En muchos de estos pacientes la muerte súbita es el primer evento, por lo cual es razonable implantar un CDI aun en los asinto-máticos.57
Dilemas en la terapia
Uno de los aspectos más difíciles en la terapéutica del SQTL es la decisión de tratar o no tratar a los amáticos y a los familiares cercanos del paciente sinto-mático.
Se recomienda tratamiento de los asintomáticos en las siguientes condiciones: 1) pacientes con sordera con-génita, dado que en ellos el riesgo de eventos cardíacos es particularmente alto; 2) en neonatos y lactantes, de-bido a que en los primeros meses de vida el riesgo es especialmente elevado; 3) en hermanos de niños que han muerto súbitamente; 4) en pacientes con alternan-cia de la onda T, que es un signo de marcada inestabili-dad eléctrica; 5) en pacientes con QTc > 600 mseg, ya que no permanecen libres de síntomas.
SINDROME DE QT LARGO EN SITUACIONES ESPECIALES
Síndrome de muerte súbita del lactante. En este síndrome, lo inesperado e inexplicable de la muerte súbita hace que la causa arrítmica sea una hipótesis posible, y se ha propuesto que el SQTL podría produ-cirse entre un 5% y un 10% de los casos. Es un
fenóme-no raro, que se presenta en aproximadamente el 0,1% de los recién nacidos vivos. La incidencia pico se en-cuentra entre los 2 y los 4 meses.58 La prolongación del QT puede deberse a: 1) factores genéticos; 2) medica-mentos; 3) factores condicionantes, como el estado del sueño que interactúa con el sistema nervioso autóno-mo; 4) alteraciones del sistema nervioso central.
De los genotipos conocidos, el LQT3 por mutaciones inherentes al gen SCN5A es fenotípicamente el candi-dato más probable como causante del síndrome de muerte súbita del lactante, ya que los eventos cardíacos acontecen típicamente durante el sueño y asociados con bradicardia. Asimismo, el síncope es raro, y la pri-mera presentación es comúnmente la muerte súbita.55
Recientemente59 se ha establecido que las mutacio-nes de un nuevo gen, denominado caveolin-3 (CAV3), que interviene en la formación de las caveolas (peque-ñas invaginaciones de la membrana celular), produce ganancia de función en las corrientes tardías de sodio y similar al fenotipo celular y molecular del LQT3. Este estudio es el primero que demostró una evidencia molecular y funcional que implica patogénicamente al gen CAV3 con el síndrome de muerte súbita del lactante.
Síndrome de QT largo y embarazo. Durante el em-barazo y el parto no existe incremento de ocurrencias de eventos cardíacos en mujeres con SQTL. Sin embar-go, en el Registro Internacional del SQTL33,60 aproximada-mente el 10% de los pacientes tuvo su primer evento durante el período postparto. Las razones propuestas para explicar esa mayor probabilidad de eventos inclu-yen el incremento de la respuesta adrenérgica causada por estrógenos y progesterona, la acción directa de es-tas hormonas sobre el número y la función de los cana-les iónicos anormacana-les, la caída de la frecuencia
cardía-Figura 4. Paciente con síndrome de QTL adquirido secundario a la ad-ministración de roxitromicina. A. De-rivaciones electrocardiográficas (V3, V4, V5) que no muestran alteraciones morfológicas de la onda T y QTC 430 mseg. B. Al tercer día de haberse ad-ministrado roxitromicina presenta cambios morfológicos de la onda T y prolongación del QTc 580 mseg aso-ciado con episodios sincopales. C. Electrocardiograma realizado duran-te los episodios sincopales en el que se observa prolongación del QT, al-ternancia de la onda T y episodio de
torsade de pointes. La suspensión del
antibiótico produjo normalización del QT y desaparición de la taquiarritmia ventricular.
ca en comparación con la del tercer trimestre de gesta-ción, el estrés psicológico y los patrones de sueño alte-rados asociados con el cuidado del neonato. Se ha se-ñalado que la mayoría de las pacientes que han tenido eventos en este período presentaba ansiedad, anorma-lidades del sueño, depresión, nutrición inadecuada, me-dicamentos y exposición a ruidos inesperados (como el despertador). Recientemente, Seth, Moss y colaborado-res61 evaluaron a un grupo de mujeres durante y des-pués del primer embarazo (N = 391) y analizaron el riesgo de experimentar síncope, paro cardíaco resuci-tado y muerte súbita. Las conclusiones de este estudio determinaron que las mujeres tienen bajo riesgo de even-tos cardíacos durante el embarazo, pero el riesgo se incrementa durante los primeros nueve meses postparto, especialmente entre las portadoras del LQT2. También confirmaron el efecto beneficioso de los BB durante este período.
Síndrome de QT largo y drogas. El SQTL más co-mún es el adquirido, siendo el más frecuente secunda-rio a la administración de fármacos (Figura 4). Las otras causas que pueden inducir SQTL son: 1) cardiopatías (isquemia, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía dila-tada e hipertrófica, miocarditis); 2) anormalidades metabólicas; 3) bradiarritmias, como el bloqueo sinoauricular y el bloqueo auriculoventricular comple-to; 4) alteraciones en el metabolismo hepático de las drogas.
La arritmia ventricular que se produce en el SQTL adquirido es la torsade de pointes que se inicia con un complejo ventricular ectópico seguido por una pausa compensadora que termina con un latido sinusal, el cual frecuentemente tiene un QT muy prolongado y onda U muy exagerada. Una nueva extrasístole ventri-cular cae sobre la onda U del latido sinusal, producién-dose la torsade de pointes; esto es conocido como el fenó-meno de prolongación del QT pausa dependiente con ciclo corto-largo-corto que inicia la arritmia (Figura 5).20 El tratamiento de esta taquiarritmia ventricular es la suspensión de la droga, el incremento del potasio séri-co a 4,5-5 mmol/L y la infusión de magnesio (1-2 g/ EV). En casos resistentes se debe implantar un marca-pasos transitorio e incrementar la frecuencia cardíaca para acortar el QT.
En la utilización de drogas antiarrítmicas, especial-mente la quinidina, fue donde primero se observó pro-longación del intervalo QT y torsade de pointes. Sin em-bargo en la actualidad existen drogas no cardíacas que tienen potencialidad proarrítmica, pero representan solamente el 2-3% de las prescripciones. La lista de fármacos que pueden prolongar el QT es extensa y se puede consultar información sobre ellas en www.qtdrugs.org .
Las drogas que inducen SQTL adquirido invariable-mente afectan a una corriente de potasio específica, el componente rápido de la corriente de potasio rectifica-dora tardía (IKr)62, la cual es expresada genéticamente por el gen KCNH2 (HERG).
Hay una discordancia entre la potencia de prolon-gar el QT y la posibilidad de inducir torsade de pointes, ya que no todas las drogas generan esta arritmia. Esto hace pensar que la droga por sí sola no produce torsade de pointes sino que existen otros factores de riesgo, como hipopotasemia, bradicardia, cardiopatía preexistente, sexo femenino, QTc basal > 460 mseg o coadministración de drogas que prolongan el QT y pueden predisponer a esta arritmia ventricular maligna.63 Estas observacio-nes han derivado en el concepto de "reserva de la repo-larización" que propone que hay una gran capacidad del miocardio para efectuar la repolarización ordena-da y rápiordena-damente a través de un mecanismo normal. La presencia de los factores de riesgo, particularmente la hipopotasemia, reduce esta reserva y explica por qué algunos pacientes desarrollan torsade de pointes después de la administración de drogas que bloquean los cana-les IKr.64
Síndrome de QT largo y la historia. El 6 de mayo de 1821, tras una larga y penosa enfermedad, murió Napoleón Bonaparte, antiguo emperador de los france-ses, enemigo de los ingleses y uno de los estrategas más grandes de todos los tiempos. El fallecimiento tuvo lu-gar en Santa Elena, una isla británica del Atlántico Sur en la que llevaba más de cinco años de destierro. Napoleón enfermó a los pocos días de llegar a Santa Elena, y durante el tiempo que pasó en la isla nunca llegó a recuperarse. Todos los médicos que lo trataron (tanto ingleses como franceses) fueron incapaces de diagnosticar la enfermedad que lo aquejaba. La
verda-Figura 5. Electrocardiograma que muestra la típica secuencia de ciclos ventriculares cor-to-largo-corto que inicia una torsade de pointes. Los primeros cinco latidos son sinusales. El quinto complejo (A) es seguido por una extrasístole ventricular (B) con acoplamiento y pausa compensadora larga (*), luego otro latido sinusal (C) y una extrasístole ventri-cular que inicia la torsade de pointes.
dera causa de su muerte se desconoce, aunque se espe-cula que fue un cáncer gástrico. Napoleón sostenía que estaba siendo envenenado.
Un siglo y medio después de la muerte de Napoleón, el toxicólogo sueco Sten Forshufvud65 se interesó en el caso debido a que se habían realizado nuevos avances para detectar residuos de veneno en el cabello de los cadáveres. Forshufvud obtuvo una pequeña muestra y el análisis confirmó sus sospechas: el pelo contenía tre-ce vetre-ces más arsénico de lo normal. Más recientemente, Mari y colaboradores66, médicos forenses de la Univer-sidad de Florencia (Italia) señalaron que el arsénico bloquea los canales IKr e IKs y activa los canales IK-ATP provocando QT prolongado, torsade de pointes y muerte súbita. Esta situación es profundizada por la hipopotasemia.
A Napoleón se le administraron, el día antes de mo-rir, altas dosis de calomel (cloruro de mercurio) y ade-más, por sus dolores estomacales, ingería crónicamente eméticos. Estos medicamentos provocaban pérdida de potasio lo cual, asociado al arsénico, pudo provocar prolongación del QT. Por lo tanto, la causa inmediata de muerte del Emperador pudo haber sido una torsade de pointes debida a un SQTL.
CONCLUSIONES
El SQTL es una enfermedad genética infrecuente y a menudo letal en una población particularmente joven (niños y adolescentes). En la última década nuestros conocimientos sobre la genética y los mecanismos pa-tológicos progresaron significativamente. La genética molecular fortaleció nuestra comprensión sobre este síndrome y aumentó el interés en la terapia denomina-da gen-específica. Lamentablemente, en nuestra prácti-ca clíniprácti-ca la posibilidad de los análisis genéticos no están a nuestro alcance, pero los datos epidemiológi-cos, clínicos y el ECG nos permiten hacer diagnóstico de certeza e instaurar tratamientos altamente eficaces.
SUMMARY
CONGENITAL LONG QT SYNDROME
The congenital long QT syndrome is characterized by prolongation of the corrected QT interval, polymorphic ven-tricular tachycardia (torsade de pointes), syncope and sud-den death. The isud-dentification of several long QT syndrome genes, all encoding cardiac ion channels, has had a major impact on the management strategy for both patients and family members. Acquired causes of the long QT syndrome include drugs, electrolyte imbalance, bradyarrhythmias, myocardial ischemia. Short-term treatment is aimed at pre-venting the recurrences of torsade de pointes and includes intravenous magnesium and temporary cardiac pacing. Long-term management includes use of beta-blockers, left cardiac sympathetic denervation, permanent pacemaker placement, and cardioverter-defibrillator implantation. The impressive correlation between specific mutations and critical alterations
in the ionic control of ventricular repolarization makes this syndrome a unique paradigm which allows to correlate geno-type and phenogeno-type, thus providing a direct bridge between molecular biology and clinical cardiology in the area of sud-den cardiac death.
Key words: Long QT syndrome. Genetic. Sudden cardiac death. Treatment.
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