Agonistas GLP 1. Fernando Álvarez Guisasola Médico de Familia. Centro de Salud La Calzada, Gijón (Asturias)

Agonistas
GLP‐1


Fernando
Álvarez
Guisasola


Médico
de
Familia


TERAPIAS BASADAS

EN EL EFECTO

INCRETINA

Inhibidores de

la DPP-IV

Agonistas del

receptor del

GLP-1

Incretin-miméticos

(Exendina)

Análogo del

GLP-1 Humano

•

 

Infusión
crónica
de
rHu
GLP‐1


•

 

GLP‐1
receptor
miméGcos


–

 

Incluyendo
agonistas
de
los
receptores
de
GLP‐1
y
análogos


del
GLP‐1



•

 

DPP‐4
inhibidores




rHu
=
recombinant
human
 DPP‐4
=
dipepGdyl
pepGdase
IV
 Drucker
DJ.
Diabetes
Care.
2003;26:2929‐40.
 Dungan
K
and
Buse
JB.
Clin
Diabetes.
2005;23:56‐62.


Aproximaciones
farmacológicas
para


incrementar
el
efecto
del
GLP‐1



Liberación
y
acción
del
glucagon‐like
pepGde‐1
(GLP‐1)


Mentlein
et
al.
Eur
J
Biochem.
1993;214(3):829‐35.
 Eng
J,
et
al.
J
Biol
Chem.
1992;267:7402‐7405.


Liberación


intes-nal


GLP‐1


GLP‐1
(7‐36)




Ac-vo




DPP‐4


Rápida
InacGvación


Vida
media
del
GLP‐1



<2
minutos


Resistentes
a
inac-vación
por
DPP‐4


–

 

ExenaGde



–

 

ExenaGde
LAR*




–

 

LiragluGde*


–

 

TaspogluGde*


–

 

AlbigluGde*


Inhibidores
ac-vidad
DPP‐4



–

 

SitaglipGna


–

 

VildaglipGna




–

 

AloglipGna

†




–

 

SaxaglipGna*


*In
Phase
III
clinical
trials.
 †_{Submifed
to
FDA
for
drug
approval}

Drucker
DJ.
Diabetes
Care.
2003;26:2929‐40.
 Dungan
K
and
Buse
JB.
Clin
Diabetes.
2005;23:56‐62.


•

 

AcGvadores
de
los
receptores
del
GLP‐1


–

 

Poseen
las
caracterísGcas
fisiológicas
y
la
acGvidad
biológica
del
GLP‐1
naGvo


pero
resisten
la
degradación
por

DPP‐4



–

 

ExenaGda
(exendin‐4)




•

 

Análogos


–

 

Semi‐vida
incrementada
por
modificación
del
rHu
GLP‐1
para
resisGr
la


degradación
por

DPP‐4



–

 

AlbigluGde,
CJC‐1131,
liragluGde,
taspogluGde,
ZP10





Aproximaciones
farmacológicas
para


incrementar
el
efecto
del
GLP‐1



97%

de homología

con los Aas. del GLP-1

humano

53%

de homología

con los Aas. del GLP-1

humano

ExenaGde


Farmacología


•

 

AcGvador
de
los
receptores
GLP‐1


–

 

Aumenta
la
secreción
de
insulina
dependiente
de
la
glucosa


–

 

Suprime
la
secreción
de
glucagón
inapropiadamente
elevada


–

 

Enlentece
el
vaciamiento
gástrico


–

 

Disponible
en
jeringas
precargadas
de
5
o
10
µg
por
dosis


•

 

Metabolismo


–

 

Predominantemente
excretada
por
filtración
glomerular


•

 


Interacciones


–

 

Digoxina









–

 

Lisinopril


–

 

LovastaGna








–

 

paracetamol


•

 

FarmacocinéGca
no
afectada
por
edad,
sexo,
raza
u
obesidad


•

 

Contraindicaciones
y
precacuciones


–

 

Hipersensibilidad,
Diabetes
Gpo
1,
Enfermedad
renal
terminal
o
ERC
severa,



enfermedad
gastrointesGnal
severa,
pancreaGGs


Byefa®_{Package
Insert.
2007.
Amylin
PharmaceuGcals
Inc.}

ExenaGde


AMIGO
Programa
clínico


•

 

Acronimo
de


A

C2993
(nombre
inicial
de
exenaGde)


Diabetes


M

anagement
for


I

mproving


G

lucose


O

utcomes


–

 

Abril
2005:
aprobación
de
exenaGde
para
el
tratamiento
de
la
diabetes
Gpo
2


basado
en
los
resultados
de
estos
3
ensayos


•

 

ExenaGde
comparado
con
placebo
en
los
siguientes


grupos:


–

 

AMIGO
1:
Pacientes
tomando
memormina


–

 

AMIGO
2:
Pacientes
con
una
sulfonilurea


–

 

AMIGO
3:
Pac
ientes
en
tratamiento
combinado
(memormina
+
sulfonilurea)


DeFronzo
RA,
et
al.
Diabetes
Care.
2005;28:1092‐1100.
 Buse
JB,
et
al.
Diabetes
Care.
2004;27:2628‐35.
 Kendall
DM,
et
al.
Diabetes
Care.
2005;28:1083‐91.


ExenaGde




Effects
on
glycaemic
control
in
combinaGon
with
current
oral
therapies
(AMIGO)


Buse
JB,
et
al.
Diabetes
Care.
2004;27:2628‐2635.
 DeFronzo
RA,
et
al.
Diabetes
Care.
2005;28:1092‐1100.
 Kendall
DM,
et
al.
Diabetes
Care.
2005;28:1083‐1091.



Ex
+
Met
+
SU


Placebo
 5
µg
BID
 10
µg
BID
 *p<0.001
vs.
placebo;
†_{p<0.0001
vs
placebo.} Ex
=
ExenaGde;
Met
=
Memormin;
SU
=
Sulphonylurea


0.40


0.20


0.00


‐0.20


‐0.40


‐0.60


‐0.80


‐1.00


‐1.20


Chang e
in
HbA 1C 
fr om
Baseline
(%)


Ex
+
Met


Ex
+
SU


†


†


†


†


*


Baseline
HbA1c:
 8.2
+/‐
1.1%
[+/‐SD])

 Baseline
HbA8.6
+/‐
1.2%
[+/‐SD])

1c
:
 Baseline
HbA8.5
+/‐
1.0%
[+/‐SD])

1c:


ExenaGde


ProporGon
of
paGents
achieving
HbA

_1C


≤7%
(AMIGO)


50


45


40


35


30


25


20


15


10


5


0


Pr

oporGon
Achie

ving
HbA

1C




≤

7%


Ex
+
Met


Ex
+
SU


Ex
+
Met
+
SU


Placebo
 5
µg
BID
 10
µg
BID


†


*


†


†


†


†


Baseline
HbA1c:
 8.2
+/‐
1.1%
[+/‐SD])

 Baseline
HbA1c:
 8.6
+/‐
1.2%
[+/‐SD])

 Baseline
HbA1c:
 8.5
+/‐
1.0%
[+/‐SD])

 Buse
JB,
et
al.
Diabetes
Care.
2004;27:2628‐35.
 DeFronzo
RA,
et
al.
Diabetes
Care.
2005;28:1092‐1100.
 Kendall
DM,
et
al.
Diabetes
Care.
2005;28:1083‐91.

 *p<0.001
vs
placebo;
†_{p<0.0001
vs
placebo.} Ex
=
ExenaGde;
Met
=
Memormin;
SU
=
Sulphonylurea


ExenaGde
+
oral
agents



Summary
of
hypoglycaemia
data
(AMIGO)




Buse
JB,
et
al.
Diabetes
Care.
2004;27:2628‐35.
 DeFronzo
RA,
et
al.
Diabetes
Care.
2005;28:1092‐1100.
 Kendall
DM,
et
al.
Diabetes
Care.
2005;28:1083‐91.

 0%




10%




20%




30%




40%




Exena-de
+
SU
+
Met


(n=733;
ITT
populaGon)


Exena-de
+
SU


(n=337;
ITT
populaGon)


Exena-de
+
Met



(n=336;
ITT
populaGon)


Incidence
of
Hypogly caemia
 3%
 14%
 36%
 13%
 19%
 28%
 5%
 5%
 Placebo


30‐Week,
Randomised,
Placebo‐controlled


ExenaGde
5
µg
 5%
 
ExenaGde
10
µg


ExenaGde
:
AMIGO




Efectos
adversos




•

 

Frequent
treatment‐emergent
adverse
events



(>5%
incidence
and
greater
incidence
with
byefa
treatment)
excluding


hypoglycaemia*


Byefa®_{Package
Insert.
2007.
Amylin
PharmaceuGcals
Inc.}





Exena-de
injec-on


Placebo


–

 

Nausea


44%


18%


–

 

VomiGng


13%



4%


–

 

Diarrhoea



13%




6%


–

 

Feeling
Jifery


9%


4%


–

 

Dizziness


9%


6%









–

 

Headache



9%


6%










–

 

Dyspepsia



9%


6%



















*In
three
30‐week
placebo‐controlled
trials.




 

Post‐markeGng
cases
of
acute
pancreaGGs
have
been
reported
in
paGents
treated
with


exenaGde
injecGon.


ExenaGde



Sustained
HbA

_1c


reducGons
over
82
Weeks


*
82‐week
completer
populaGon
(open
label,
uncontrolled
extension,
n=314)
 †_{82‐week
ITT
populaGon
(placebo‐controlled
study,
n=551)} Mean
(SE)


0


10


20


30


40


50


60


70


80


90


‐1.5


‐1.0


‐0.5


0.0


Time
(Weeks)


Placebo‐Controlled


Open‐Label
Extension


‐1.1
±
0.1%


‐0.8
±
0.1%


8.3%


8.4%


82
Week
Completer*


82
Week
ITT


†


Δ




HbA

1C


(%)


(All
paGents
10


µ

g
BID)


Blonde
L,
et
al.
Diabetes
Obes
Metab.
2006;8:436‐447.


Change
in
body
weight
following
82
weeks
of
exenaGde
treatment


0
 ‐1
 ‐2
 ‐3
 ‐4
 ‐5
 Chang e
in
Body
W eigh t
(kg)
 0
 10
 20
 30
 40
 Treatment
(weeks)
 50
 60
 70
 80
 90
 Blonde
L
et
al.
Diabetes
Obes
Metab.
2006;8:436‐47.


Baseline
(BL)
BMI
(kg/m

2

₎

<25
 25
to
 <30
 30
to
<35
 35
to
 <40
 ≥40
 0
 ‐2
 ‐4
 ‐6
 ‐8
 ‐10
 Chang e
in
Body
W eigh t
(kg)
 82‐week
completer
(n=314)
 Intent‐to‐treat
(n=551)
 Placebo‐controlled


trials
 Open‐label
extensions
(10
µg
BID
EXE)


n=11
 n=91
 n=97
 n=64
 n=51
 ‐2.9
 ‐3.6
 ‐4.6
 ‐4.3
 ‐5.5
 Δ
From
BL:


Nuevos
GLP‐1
miméGcos



•

 

GLP‐1
receptores
agonistas


–

 

ExenaGde
long‐acGng
release
(LAR)


•

 

GLP‐1
análogos



–

 

LiragluGde


–

 

TaspogluGde


–

 

AlbigluGde


LiragluGda


•

 

Análogo
del
GLP‐1
de
acción
prolongada



–

 

Actúa
como
un
agonista
total
de
los
receptores
GLP‐1



–

 

EsGmula
la
síntesis
y
liberación
de
insulina


–

 

Inhibe
la
liberación
de
glucagón
y
así
disminuye
los
niveles


de
glucemia


•

 

En
fase
de
registro
(Victoza)


•

 

Disponible
en
inyección
subcutánea


Madsbad.
Diabetes
Care.
2004;27:1335‐42.




Reducción de HbA1c con Liraglutida

Liraglutida

Efecto sobre la HbA1c de los agonistas del GLP-1

Liraglutida y exenatida reducen el peso

corporal

(pacientes en tratamiento solamente con metformina)

0

4

26

Tiempo desde aleatorización (semanas)

Cambios en peso (kg)

-5

-3

-2

-1

0

Exenatida 10 µg BID

Liraglutida 1.8 mg OD

8

12

16

20

-4

NS

Garber et al. The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3).

Reducción de peso prolongada a lo largo

de 52 semanas con liraglutida

Nauck et al, Diabetes Care 2008 published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2).

Una cuarta parte de los pacientes pierde

una media de 7,7 kg con liraglutida

Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care 2008 published online 10.23 37/

dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia

2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5).

Nauseas
como
efecto
secundario:



AMIGO


vs.


LEAD





Tratamiento

activo

Comparador

Exenatida

- AMIGO Studies (30-week data)

1

_44.0

_18.0

_(placebo)

Liraglutida

- LEAD-1 (26-week data; 1.2mg)

2

- LEAD-2 (26-week data; 0.6mg / 1.2mg / 1.8mg)

3

- LEAD-3 (52-week data; 1.2mg / 1.8mg)

4

10.5

11 / 16 / 19

27.5 / 29.3

1.8

(placebo)

n/a

8.5

(glimepiride)

Incidencia
de
Nausea
(%)


1.
Byefa
Package
Insert.
2007.
Amylin
PharmaceuGcals
Inc.


2.
Marre
M
et
al.
Diabet
Med.
2009,
DI
10.1111/j.1464‐5491.2009.02666.x.


3.
Nauck
M
et
al.
Diabetes
Care.
2009;32:84‐90.


4.
Garber
A
et
al.
Lancet.
2009;373:473‐81.


n/a
=
Not
available.


Agonistas GLP-1 Inh. DPP-4

Producción insulina

+++

++

Inhibición glucagón

+++

+

Vacíado gástrico

enlentecimiento

-

Ingesta

disminución

-

Peso

pérdida

-

Náuseas/vómitos

+++

-

Reducción HbA

_1c

1-1,5%

0,8-1%

Administración

inyección

oral

Diferencias entre Agonistas GLP-1 e Inhibidores DPP-4

Insulina
en


monoterapia


(dos
o
más
inyecciones)


Criterios
mayores
de


Insulinización


•

 




Hiperglucemia
severa






•

 




Cetosis


•

 




Pérdida
de
peso


•

 




Embarazo


MeSormina




A1c>7%


Dieta
+
ejercicio


MeSormina




+
insulina



(dos
o
más
inyecciones)


A1c>7%


A1c>7%


A1c>7%



A1c>7%


Algoritmo
de
tratamiento
de
la
DM2.
GEDAPS
2009




Disponible
en
hfp://www.redgedaps.org


Añadir
Sulfonilurea*




o
glitazona,
o
glinida,
o
inhibidor
DPP‐4,
o


inhibidor


α

‐glucosidasas


Añadir
insulina
basal





o
tercer
fármaco
oral



o
agonista
GLP‐1*


El
objeGvo
de
A1c
<7%

(o
<53
mmol/mol)
se
debe
individualizar
en
cada
paciente.



*
En
algunos
casos
se
puede
optar
por
añadir
insulina
basal
en
el
segundo
escalón.
Ocasionalmente,
como
alternaGva
a


la
insulinización,
puede
uGlizarse
un
agonista
de
GLP1
en
asociación
con
memormina
y/o
sulfonilurea
si
IMC>35
kg/m

2