Utilidad de los marcadores inflamatorios en el control del asma pediátrica

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ARTÍCULO

DE

REVISIÓN

Utilidad

de

los

marcadores

inﬂamatorios

en

el

control

del

asma

pediátrica

Alberto

Vidal

G.

Pediatra,Broncopulmonar,DepartamentodePediatría,ClínicaLasCondes,Santiago,Chile

Recibidoel8demayode2013;aceptadoel20deenerode2015 DisponibleenInternetel7dejuliode2015

PALABRASCLAVE

Asma;

Biomarcadores; Pediatría

Resumen Laevaluacióndelcontroldelasmaconsideralamedicióndelasintomatología,la calidaddevida, lafunción pulmonarylosmarcadoresinflamatorios.Enlosúltimosañosse hanmultiplicadolaspublicacionesrelacionadasconelestudiodebiomarcadoresenelmanejo delasma pediátrica.A pesarde la gran variedadde marcadores inflamatorios descritosen estudiosdeinvestigación,solounpequeñogrupohademostradoserútil enelcontroldela enfermedad.Loseosinófilosenesputoinducidotienenlaevidenciamássólidaenlamedición delcontroldeasma.Elcondensadodeaireexhaladoylosleucotrienosurinariospodríantener utilidadenelfuturosiselogranestandarizarsusprocedimientoseinterpretaciónderesultados. Elóxidonítrico,laproteínacatiónicabásica deleosinófiloy labiopsiabronquialconlavado broncoalveolarparecierantenerutilidadsoloenungruporeducidodepacientes.

KEYWORDS

Asthma; Biomarkers; Pediatrics

Useofinﬂammatorymarkersformonitoringpaediatricasthma

Abstract Theassessmentofasthmacontroltakesintoaccountthesymptoms,qualityoflife, lungfunction,andinﬂammatorymarkers.Inthelastfewyears,therehasbeenalargeincreasein thenumberofpublicationsrelatedtothestudyofbiomarkersinthemanagementofpaediatric asthma.Despitethelargevarietyofinﬂammatorymarkersdescribedinresearchstudies,onlya smallgrouphasshowntobeusefulinmonitoringthedisease.Inducedsputumeosinophilsoffer themostsolidevidenceinassessingasthmacontrol.Exhaledbreathcondensateandurinary leucotrienescouldbeuseful inthefuture ifthereisstandardisationintheirproceduresand interpretationoftheresults.Nitricoxide,basiceosinophilcationicprotein,andbronchialbiopsy withbronchoalveolarlavage,onlyappearedtobeusefulinareducedgroupofpatients. ©2015SociedadChilenadePediatría.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.U.Thisisanopenaccess articleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Correoelectrónico:[email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.rchipe.2015.06.005

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Introducción

Losbiomarcadoressonsignosfísicosomedicionesde labora-torioquesirvencomoindicadoresdelprocesoﬁsiopatológico delaenfermedadodelarespuestadeestaalas intervencio-nesfarmacológicas.Enelasmabronquialsehandetectado múltiplesbiomarcadores,loscualesparticipanactivamente enlapatogeniadelaenfermedad1_.

Unbuenbiomarcadordeberíaestablecerunaclara rela-ciónconlosprocesosﬁsiopatológicosquecausaneldeterioro clínico, un adecuadonivel de precisión, reproducibilidad, sensibilidadyespeciﬁcidad, ademástener unatécnica de mediciónsimplequepermitasuusomasivo2_._Los

marcado-resinflamatoriosenasmaoinflamómetrospuedendividirse en locales o sistémicos. Los locales son aquellos obteni-dosdirectamentedelsistemarespiratorio.Estospuedenser divididossegún lametodologíademuestreoen:no invasi-vos,semiinvasivos einvasivos. Los sistémicossonaquellos quereflejanadistanciaelfenómenoinflamatoriooriginado enlavíaaéreadeunasmático.

Marcadores

inﬂamatorios

locales

no

invasivos

Óxidonítricoexhalado

Elóxidonítrico(ON)endógenoesunmarcadorquereflejala inflamacióndelavíaaéreaenelasmabronquial.Es produ-cido apartir de laoxidación de L-arginina acitrulina por acción de la enzima óxido nítrico sintetasa, la cual a su vez essintetizada enlascélulas epiteliales,macrófagosy eosinófilos de la vía aérea por estímulo de las citoquinas proinflamatorias3_.

Losconsensosinternacionales(ATS/ERS)hanestablecido claramentelasrecomendacionestécnicasparalarealización delestudiodelONexhaladoenadultosyniños.Esunexamen noinvasivo yfactible derealizar en niños apartir de los 4-5añosconalgunasmaniobrasespecíficasparasuedad4---7_.

Enni˜nosconasma,eltratamientoconcorticoides inha-ladosreducelosvaloresdeONexhaladoacortoplazopor loquehasidorecomendadoparalamedirlaadherenciaal tratamiento8_._Además, _el _ON_exhalado_ha _demostrado _ser

efectivoenevaluarelriesgoderecaídasenni˜nosconasma controlada,quienestienenindicaciónderetirogradualdel tratamientoconcorticoidesinhalatorios9_.

Más que valores normales,la recomendación actual es utilizar el mejor valor personal, el cual debe ser inter-pretado en base a puntos de corte relacionados con el diagnósticoolasituaciónclínicadecadapaciente.Los valo-resdeONexhaladomenoresa20partesporbillón(ppb)en unniñoasmáticoconsíntomasindicanescasaprobabilidad derespuestaacorticoidesoplanteardiagnósticodiferente alasma.Enlosniñosasmáticoscontratamientocorticoidal yausenciadesíntomas,estosnivelespodríanindicarbuena adherenciaodosis correctadecorticoidesinhalatorios.El rangodevaloresentre20y35ppbdeberíaserinterpretado concautela,yaqueenunniñosintomáticopodríareflejar exposiciónpersistenteaalérgenos,bajaadherenciaal trata-miento,dosisbajasoresistenciaaltratamientocorticoidal inhalatorio. En los niños asintomáticos este rango indica buenaadherenciao adecuada dosis decorticoides inhala-dos.Valores porencima de35ppb enunniñosintomático

muestran exposición elevada y persistente a alérgenos, pobreadherenciao mala técnicainhalatoria, dosis inade-cuadaoresistenciaaltratamientocorticoidalinhalatorioo undiagnóstico diferencialextremadamente raro como las eosinoﬁliaspulmonares.Valoressobre35ppbenunpaciente asintomático no deberían ser causa de aumento de dosis de tratamiento corticoidal ya que esta situación clínica puedeserencontradaconciertafrecuenciaenunpaciente controlado.Sinembargo,sedebeevaluarcorrectamentela adherenciay técnica inhalatoria antes de la retiradadel tratamiento corticoidal, en especial con valores cercanos a50ppbdeONexhalado,enlosquesehademostradouna mayortasaderecaídasenelseguimientoacortoplazo10_.

Recientemente se han realizado una serie de estudios aleatorizadosymetaanálisisquehandemostradoqueeluso delONexhaladoenasmapediátricanohalogradomejorarel control de síntomas, ni el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) al compararse con manejo convencionalquehabitualmentees guiadoporsíntomas y funciónpulmonar.Paradójicamente,sehanotiﬁcadoqueel manejoguiadoporONenni˜nosasmáticostiendeaaumentar lasdosispromediodecorticoidesinhalatorios,situaciónque debeconsiderarseporelriesgoenlarestriccióndelatalla comoprincipalefectocolateral11---16_.

Porotraparte,existenvariosfactoresquepueden alte-rarlosresultadosdelasmedicionesdeONexhalado,muchos deellospresentes enelasma pediátricacomo: laatopía, laedad,el género olatalla, el gradodecooperacióndel paciente,lainﬂamaciónnasal,lasinfeccionesrespiratorias virales (rinovirus), el ejercicio y el uso de fármacospara eltratamiento delasma10,16_._Por _estas_razones,_la

utiliza-cióndelONexhaladoenni˜nosnodebieraseruna recomen-daciónde rutina para el manejo delasma y solodebería reservarseparacasospuntualesenlosquelasituación clí-nicaloamerite.

Condensadodeaireexhalado

El condensado de aire exhalado (CAE) es un método no invasivoque permiterecolectarmuestras deaireespirado desde el sistema respiratorio. El aire exhalado se com-ponede 2fases: la fasegaseosa, quecontiene sustancias volátilescomo el ONy el dióxido de carbono y una fase líquidadecompuestosnovolátiles,incluyendovarios meta-bolitos inﬂamatorios solubles en agua. El procedimiento requiererespiraciónavolumencorrienteporlaboca utili-zandounaboquillayunclipnasalparaevitarlarespiración nasal. Se obtiene una muestra de aproximadamente 2ml enun periodo que no debiera superar los 10min. El CAE selogramedianteelenfriamientodelamuestraypermite detectarlas concentraciones de mediadoresinﬂamatorios como adenosina, amonio, peróxido de hidrógeno (H2O2), isoprostanos, leucotrienos, péptidos y citoquinas17_. _En _la

ﬁsiopatologíadel asmasehan reconocido unaimportante cantidaddemediadoresinﬂamatorios,cuyas concentracio-nespuedensermedidascuantitativamenteatravésdeeste método.

En el CAE de ni˜nos y adolescentes con asma por ejercicio se han encontrado mayores concentraciones de 8-isoprostanoyde cisteinilleucotrienos que enlos asmá-ticos que no se obstruyen con la actividad física18,19_. _Las

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concentraciones de 8-isoprostano yde cisteinil leucotrie-nostambiénsehanencontradoelevadasenni˜nosconasma severa, asma de difícil manejo y en aquellos que fueron hospitalizadosenunidadesdepacientecríticoporcrisisde asma20---22_._Estos_metabolitos_participan_en_la_vía_del_estrés

oxidativo del sistema respiratorio y solo disminuyen par-cialmenteconeltratamientocorticoidalsistémicodurante las crisis, lo que explica su relacióncon la severidaddel asma bronquial23_. _Los _niveles _de _leucotrienos _B4

exhala-dossehanencontradosigniﬁcativamentemáselevados en ni˜nos y adolescentes con asma persistente que en asma intermitente24,25_._En_ni˜_nos_y_adolescentes_con_asma_leve_los

valoresdeleucotrienos E4(LTE4) exhaladosse correlacio-nannegativamenteconlacaída delVEF1enlapruebade hiperreactividadbronquialconmetacolina26_.

Lasconcentracionesdealgunasprostaglandinas exhala-dascomo laPGF2␣sehanencontradoelevadasenni˜nosy adolescentesasmáticosconVEF1disminuido,mostrandouna correlacióninversaconesteparámetroespirométrico27_.

Los niveles exhaladosdealgunas citoquinasimplicadas enlapatogeniadelasmacomoelinterferóngammae inter-leuquinas4y5(IL-4,IL5)sehanidentificadocomobuenos marcadoresdelcontroldelasmaenniñosyadolescentes, especialmente la IL5, cuyos valores normales se asocian a menor riesgo de exacerbaciones de asma a un año de seguimiento28,29_.

Las metaloproteinasas de la matriz, enzimas expresa-dasenel epiteliobronquial,tienengranrelevancia enlos cambiosestructuralescrónicosdelavíaaéreadelpaciente asmático,participando en la ﬁbrosis de la vía aérea yla proliferacióndelmúsculoliso.Enmuestrasdeaireexhalado lametaloproteinasa 9 seha correlacionadopositivamente conlosvaloresexhaladosdeIL4eIL10ynegativamentecon algunosvaloresdelaespirometríacomoelﬂujoespiratorio máximo)yelVEF130_.

El H2O2 es una molécula oxígeno reactiva producida porlas célulasinﬂamatoriasdela víaaérea queparticipa como mediador en la patogenia del estrés oxidativo en asmabronquialyotrasenfermedadespulmonarescrónicas. Un metaanálisis que incorporó 8 estudios (6 en adultos y 2pediátricos),demostróquelospacientesasmáticos contro-ladoso parcialmentecontroladostenían valorespromedio de H2O2 exhalado más bajos que aquellos con asma no controlada.Asuvezlosasmáticostratadosconcorticoides inhalatoriosregistraronnivelesmásbajosquelosno trata-dos.Aunqueseha concluidoque elH2O2es unadecuado marcadordecontrolenelasmabronquial,existela necesi-dadderealizarmásestudiosaleatorizadosycontroladosque evalúensuutilidadreal31_,_ya_que_estudios_recientes_llevados

acaboenni˜nosyadolescentesasmáticoshandemostrado queelH2O2exhaladoseeleva principalmenteenlas exa-cerbacionesynodisminuyecon eltratamiento corticoidal enlascrisis.Además,lafraccióndeH2O2exhalado alveo-lartendríamejorcorrelacióncon lasencuestasdecontrol desíntomasdeasma,quelafraccióndelavíaaéreadelos adolescentesconasma32,33_.

ElCAEesunmétodopromisorio,especialmenteen inves-tigación,yaquepermiterelacionarunaseriedemarcadores inﬂamatorios con el manejo del asma en los ni˜nos, pero noestá exento delimitaciones. La primera deellas esla grancantidadyvariabilidaddelosmetabolitosestudiados, cuyosnivelesnonecesariamentepudiesencorresponderal

proceso fisiopatológico del asma, existiendo otras condi-cionescomola contaminaciónoeldañopulmonarcrónico que compartirían la misma vía inflamatoria. La segunda estárelacionadaconlatécnicayaqueesunprocedimiento que consumetiempo, recursoseconómicosyque requiere de poca variabilidadpara mantenerla sensibilidadde sus resultados. Por estas razones, este método necesita una interpretaciónyestandarizaciónadecuadasparaser intro-ducidoenelmanejodelasmainfantil.Latabla1resumelas ventajasydesventajasdeestos2biomarcadoreslocalesno invasivos.

Marcadores

inﬂamatorios

locales

semiinvasivos

Eosinóﬁlosenesputoinducido

Elesputopuedeserinducidoenniñosdesdelos6años,sin embargoantesdelos8añosesmuydifícilobteneruna mues-tradebuenacalidad.Latasadeéxitofluctúaentreel68y 100%.Paralainduccióndelesputoseutilizasoluciónsalina hipertónicade3-4,5%ennebulizaciónyexisteunriesgode broncoespasmo cercanoal 8%durante las 24h posterior a la tomadelamuestra. Latécnicade laboratorioes labo-riosa, requierede unprofesional entrenadoytoma cerca de3h.Ellímitesuperiornormaldeeosinófilosenelesputo obtenidodelavíaaéreadeunniñoesel2,5%deltotalde célulasinflamatorias,valorquefrecuentementeseve sobre-pasadoenelasmabronquial34---36_._En_ni˜_nos_asmáticos_se_ha

demostrado queel aumento delporcentaje deeosinóﬁlos enesputoinducido(EEI)serelacionaconasmaatópica,con elempeoramiento delossíntomas,eldeteriorodela fun-ciónpulmonar,conusomásfrecuentedecorticoidesorales yconmayorseveridaddelaenfermedad37_._En_ni˜_nos_y

ado-lescentes asmáticosnocontrolados ocon asmasevera,se hanencontradonivelesmásaltosdeEEIqueenasmáticos controladosoconasmaleve.Ademássehademostradoque la función pulmonarempeora en losasmáticos que regis-tran un mayor número de EEI38_. _El _tratamiento _del _asma

en ni˜nos con corticoides inhalatorios junto con la mejora dela sintomatologíaydela funciónpulmonar,ha demos-tradodisminuirelporcentajedeEEIenvíaaérea.Másaún, losadolescentesconasmayniveleselevadosdeEEItienen mayor riesgode exacerbaciones y menor probabilidad de disminuireltratamientoconcorticoidesinhalatoriosalargo plazo39,40_.

En revisiones sistemáticas y metaanálisis recientes se concluyó que los adultos con asma cuyo tratamiento es guiado por la medición de EEI tienen menor número de exacerbaciones que aquellos que son manejados solo con síntomas clínicos. En dichos estudios, las publicaciones pediátricas se excluyeron por no cumplir con un dise˜no adecuado para este tipo deanálisis. Sinembargo, por la contundente evidencia enadultos,losautores promueven eldesarrollodeestudiosenasmapediátrica14,41_.

LamedicióndelporcentajedeEEI seha utilizado cada vezmásparaguiarloscambioseneltratamientocorticoidal inhalatorio delasma bronquial,cuyoobjetivo principales disminuirelnúmerodeexacerbaciones.Suusoenelmanejo del asma ha demostrado ser eﬁcaz y costo-efectivo en ladisminucióngradualoretirodeltratamientocorticoidal,

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Tabla1 Ventajasydesventajasdelosbiomarcadoreslocalesnoinvasivosenelcontroldelasmapediátrica Biomarcador Ventajas Desventajas

ON Valoresbajosreﬂejanbuenarespuestaal tratamientocorticoidalinhalatorio(Refs. 8,10)

Permitereducirelriesgoderecaídasa cortoplazoenlosni˜nosconretirogradual decorticoidesinhalatorios(Refs.9,10)

Nomejoraelcontroldesíntomasodelafunción pulmonaralcompararseconmanejoconvencional (síntomasyfunciónpulmonar)

Siesutilizadoparaguiarencontroldeasma,los ni˜nosrecibendosispromediomáselevadasde corticoidesinhalatoriosqueconelmanejoguiado porsíntomasofunciónpulmonar

Noesespecíﬁco,enfermedadesycondiciones delni˜nopuedenalterarsuvalor

(Refs.11-16). CAE Nivelesde8-isoprostanoycisteinil

leucotrienossehanencontradoelevadosen asmaporejercicio,asmasevera,asmade difícilmanejoyhospitalizadosporcrisis deasmasevera(Refs.18-22)

Nivelesdeleucotrienosseencuentran elevadosenni˜nosconmássintomatología ypeorfunciónpulmonar(Refs.24-26) Losniveleselevadosdeprostaglandinasse hancorrelacionadocondeteriorodela funciónpulmonarylosvaloresbajosde algunascitoquinasseasocianamenor riesgoderecaídasalargoplazo(Refs. 27-29)

Losniveleselevadosdelas metaloproteinasasdelamatrizse correlacionancondeteriorodelafunción pulmonarylosvaloreselevadosdeperóxido dehidrogenosehanasociadoaasmano controladayexacerbaciones(Refs.30-32)

Métodoqueconsumetiempo,personalhumano ytienealtocosto

Latomademuestrayelprocesamientodela mismapuedeverseafectadaporcondiciones ambientalesydelpaciente

Lagrancantidaddemarcadoresymetabolitos estudiadosprovocavariabilidadenla

interpretacióndelosresultados

Otrascondicionescomolacontaminación ambientalyelda˜nopulmonarcrónicopueden elevarlosvaloresdeestosbiomarcadores (Refs.17,31)

CAE:condensadodeaireexhalado;ON:óxidonítrico.

asícomoenelajustedelasdosisenlosasmáticosseveros. Enlaactualidadesconsideradoelbiomarcadorconla evi-denciamássólidaencuantoalautilidadclínicaenelmanejo delasmabronquial42,43_.

Marcadores

inﬂamatorios

locales

invasivos

Estosbiomarcadoresporlogeneralestánreservadosparalos ni˜nosoadolescentesconasmaseveraodedifícilmanejo,ya queutilizanprocedimientosinvasivoscomola ﬁbrobronco-scopiaquenoestánexentosdecomplicaciones.Estatécnica permitetomarmuestrasporbiopsiaolavado broncoalveo-lar,mediantelas cualesesposibleestudiarlosmediadores inmunológicos y células implicadas en la patogenia del asma bronquial. Algunos marcadores obtenidos con este procedimiento se han relacionado con una mayor severi-daddelasmabronquialporloquefueronincluidosenesta revisión.

Biopsiabronquialylavadobroncoalveolar

Enni˜nosyadolescentesasmáticosconobstrucciónbronquial persistenteenlaespirometría,sehanencontrado anormali-dadesestructuralesdelavíaaérea,aumentoenlaexpresión

dealgunasproteínascontráctilesydelascélulas inﬂamato-rias,cuandosehancomparadoconaquellosasmáticos sin obstrucciónpersistenteenlaespirometría44,45_.

Además, losniños asmáticos con obstrucciónbronquial persistentequerefierenmayorsintomatologíatienen con-centracionessignificativamentemáselevadasdeeosinófilos yneutrófilosenellavadobroncoalveolarquelosasmáticos quereportanmenossintomatología46_.

En muestras obtenidas por lavado broncoalveolar de asmáticospersistentesseverosypobrementecontroladosse demostróqueteníandisminuidalafagocitosisyaumentada laapoptosisdelosmacrófagos alveolarescuando se com-pararonconlospersistentesmoderados47_._Por_último,_en_el

lavadobroncoalveolardeni˜nosconasmapersistentesevera sehademostradounaproporciónsigniﬁcativamentemayor dedisfunciónmacrofágicaalveolarsecundariaalas altera-cionesdelahomeostasisdelglutatiónqueenlosasmáticos persistentesmoderados48_.

Pormediodeestosmétodossehalogradoentenderuna serie de procesos ﬁsiopatológicos implicados en el asma severa o de difícil manejo, que corresponde a un grupo minoritariodepacientes.Enelcontrolclínicorutinariode lamayoría delosni˜nos asmáticos estetipo deestudio no está indicado y solo debe plantearse para un grupo muy seleccionadodepacientes.

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Tabla2 Ventajasydesventajasdelosbiomarcadoreslocalessemiinvasivoseinvasivosenelcontroldelasmapediátrica Biomarcador Ventajas Desventajas

EII Nivelesaumentadoshansidoencontrados enasmanocontrolada,conmayoruso decorticoidesorales,conpeorfunción pulmonaryconmayorseveridaddela enfermedad

(Refs.37,38)

Existeunabuenacorrelaciónenla disminucióndelasintomatología, disminucióndeEEIymejoríadelafunción pulmonar,luegodeltratamientocorticoidal inhalatorio(Refs.39,40)

Losadultosasmáticosquesoncontrolados conestebiomarcadortienenmenoscrisis quecuandosecontrolansoloconsíntomas (Refs.14,41)

Enasmaseveraeseﬁcazycosto-efectivo paraelajustedelasdosisyenelretiro deloscorticoidesinhalados

(Refs.42,43)

Técnicadelaboratoriolaboriosa,larga(3h)yque requieredeunprofesionalentrenado

Útilsoloparapacientesasmáticosquelogranuna buenamuestradeesputo(>6a˜nos)

Riesgodebroncoespasmoposprocedimientohasta enel8%(generalmenteasmáticosseveros) (Refs.34,36)

Bb.yLBA Enni˜nosasmáticosconmássíntomasy obstrucciónpersistenteenlaespirometría sehanencontradoconmayorfrecuencia cambiosestructuralesdelavíaaérea yaumentodecélulasinﬂamatorias (Refs.44-46)

Enni˜nosasmáticosseverosopobremente controladossehanencontradoenmayor proporciónalteracionesenelnúmeroyla funcióndelosmacrófagosalveolares (Refs.47,48)

Procedimientoinvasivoconcomplicaciones relacionadasconelprocedimientoylaanestesia general

Diﬁcultadparalograrunamuestraquepermitaun adecuadoanálisishistopatológico

(Refs.1,44-46)

Bb:biopsiabronquial;EEI:eosinóﬁlosenesputoinducido;LBA:lavadobroncoalveolar.

Enlatabla2seenumeranlasventajasydesventajasde losbiomarcadoressemiinvasivoseinvasivosutilizadosenel controldelasmapediátrica.

Marcadores

inﬂamatorios

periféricos

Enestegrupolos2métodosmásestudiadossonlaproteína catiónicabásicadeleosinóﬁlo(PCBE)ylosleucotrienos uri-narios.

Proteínacatiónicabásicadeleosinóﬁlo

LaPCBEesunamoléculaheterogéneaqueseoriginadela activaciónde loseosinófilos y que refleja indirectamente laintensidaddelainflamacióneosinofílica.Hasidoutilizada paraevaluarlarespuestaaloscorticoidesinhalatoriosyse haplanteadosuutilidadenelseguimientoalargoplazode niñosasmáticos49_._Los_pacientes_con_crisis_de_asma_tendrían

mayoresnivelessanguíneosdePCBEcomparadoscon asmá-ticos sin crisis50_. _Se _han _propuesto _algoritmos _de _manejo

deltratamientocorticoidalinhalatoriomonitorizando nive-lessanguíneosdePCBE,lograndounabuenacorrelacióncon lossíntomasylafunciónpulmonar51_._También_se_ha

demos-trado queni˜nos asmáticos con indicación desuspender el

tratamientocorticoidalquepersistenasintomáticostienen menoresnivelessanguíneosdePCBEqueaquellosque conti-núanconsíntomas52_._En_una_revisión_sistemática_reciente_se

concluyequelaPCBEnoesespecíﬁcaparaasmayquesolo serviríaparaelmanejodeaquellosasmáticos con compo-nentepredominantementeeosinofílico.Sedebenconsiderar ademásalgunas condiciones que aumentanla variabilidad desusresultadoscomo:laedaddelpaciente,elhumodel tabaco, el ciclo circadiano y la estacionalidad. Pese a lo anterior,podría teneralguna utilidad paraevaluarla res-puestaaltratamientocorticoidalylapredicciónderecaídas futurasenpacientesseleccionados53_.

Leucotrienosurinarios

Los leucotrienos son ácidos grasos derivados del metabo-lismo oxidativo del ácido araquidónico por la vía de la enzima5-lipooxigenasa.Pormediodeestaenzimase sinte-tizanlosleucotrienosA4(LTA4),quepuedenserhidrolizados porlaLTA4hidrolasaaleucotrienosB4oconvertidosporla LTC4 sintetasa acisteinilleucotrienos (LTC4, LTD4,LTE4), loscualestienenunimportanterolenlaﬁsiopatologíadel asmabronquial.

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Tabla3 Ventajasydesventajasdelosbiomarcadoressistémicosenelcontroldelasmapediátrica Biomarcador Ventajas Desventajas

PCBE Losnivelessanguíneosseelevanenlas crisisdeasma(Ref.50)

Podríaservircomoparámetro

complementarioalossíntomasylafunción pulmonarenlamonitorizacióndel

tratamientocorticoidalinhalatorio(Ref.51) Podríatenerutilidadenlamonitorización delosni˜nosasmáticoscontratamiento corticoidalinhalatoriosuspendido(Ref.52)

Requieretomademuestrasanguínea Noesespecíﬁcaparaasmabronquial

Soloserviríaparaguiareltratamientoenelasma atópica

Algunascondicionescomolaedad,elhumodel tabaco,elciclocircadianoylaestacionalidad puedenalterarsumedición

(Ref.53) LTU Métodonoinvasivo

Enasmamoderadayseverasehan encontradonivelesmáselevadosque enasmaleve(Ref.56)

Esunbuenparámetroparapredecirla pérdidadecontrolporhumodetabaco ycontaminación(Refs.57,58)

Elaumentodesusnivelesenlosni˜nos asmáticosprediceunamejorrespuesta clínicaaantileucotrienos(Refs.59-61)

Requieredeunequipocomplejoycostoso Laedaddelpaciente,presenciadepolimorﬁsmos genéticosyusodeaspirinaaumentanla

variabilidaddelresultado

Serequierenmásestudiosdeinvestigaciónpara validarelmétodoenelcontrolrutinariodelasma pediátrica

(Ref.54,55)

LTU:leucotrienosurinarios;PCBE:proteínacatiónicabásicadeleosinóﬁlo.

Aproximadamenteel5%delosleucotrienosseeliminan porlaorinaylamayoríaenlaformaLTE4.Existen2métodos parasucuantiﬁcaciónenorina:elenzimoinmunoanálisisyla espectrometríademasasentándem,ambosconunatécnica complejayuncostoelevado.Laedaddelpaciente,algunos polimorﬁsmosgenéticosparalasíntesisdeenzimaso recep-toresdeleucotrienos yeluso deaspirina soncondiciones que pueden aumentarla variabilidadenlosresultados de este biomarcador.Laespectrometríademasas entándem pareciera ser la técnica más recomendada en la actuali-dad por su mayor precisión, mayor sensibilidad y menor variabilidad54,55_.

Losleucotrienosurinariossonbiomarcadoresquesehan utilizado paraidentificarlaexposición delasmabronquial alacontaminaciónyalasinfeccionesvirales.Enniñoscon asmamoderadaaseverayVEF1disminuidosehan encon-tradonivelesmásaltosdelosLTE4urinarios,queenlosniños conasmaleve56_.

Estudiosrecienteshanpermitidodemostrarlautilidadde losLTE4urinariosparadiagnosticarlapérdidadecontroldel asmaatribuiblealaexposiciónalhumodetabacoyla pre-diccióndecrisisasociadasaestetipodecontaminación55,57_.

LosLTE4tambiénhandemostradoserútilespara identifi-caralosniñosasmáticosconmejorrespuestaaltratamiento con antileucotrienos. Se ha demostrado que en los niños asmáticosconvaloreselevadosdeLTE4urinariossepuede predecir un aumento de hasta 3 veces en la respuesta a los antileucotrienos como el montelukast58_. _Una _elevada

relaciónLTE4urinarios/ONexhaladoprediceunamayor res-puesta a montelukast que a ﬂuticasona59_. _Además, _en _el

tratamientoescalonadodelasmaquepersiste sincontrol, losniveles elevados de LTE4urinarios podríanservir para elegirlaterapiacontroladoracomplementaria60_.

Aunque la medición de leucotrienos urinarios es un métodofácil,reproducible,noinvasivoyútilenla investiga-ciónclínica,serecomiendaunamayorcantidaddeestudios

clínicosparaencontrarsurolenelmanejorutinariodelasma pediátrica.

Latabla3resumelasventajasydesventajasdelos bio-marcadoressistémicosenelcontroldelasmapediátrica.

Conclusiones

Variossonlosbiomarcadoresquesehanrelacionadoconel manejodelasma bronquialdeniñosyadolescentes. Aun-que sele consideraun método semiinvasivo,la medición deEEIparecieraserelquetienemayorutilidadclínicayla evidenciamássólidaenelseguimientodelasma infantoju-venil.OtrosmétodosnoinvasivoscomoelCAEylosniveles deleucotrienos enorina podríantenerun rol más impor-tanteenelfuturosisusprocedimientosseestandarizarany lainterpretacióndesusresultadossecorrelacionaramejor conlaclínicaenestudiosdeinvestigación.Lamediciónde ON,PCBEymarcadoresinflamatoriosporfibrobroncoscopia parecequesolotieneutilidadenungruposeleccionadode pacientes.

Conﬂicto

de

intereses

Este trabajo cumple con los requisitos sobre consenti-miento/asentimientoinformado,comitédeética, ﬁnancia-miento,estudiosanimalesysobrelaausenciadeconﬂictos deinteresessegúncorresponda.

Referencias

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