Objetivo. Determinar en el ámbito de atención primaria la frecuencia de potenciales interacciones farmacológicas de las estatinas.
Diseño.Estudio observacional transversal. Emplazamiento. Centro de salud de características urbanas.
Participantes. Se seleccionó a 384 pacientes consumidores de estatinas mediante muestreo sistemático a partir de las cartillas de largo tratamiento (nivel de confianza del 95%, precisión del ± 5% y proporción esperada de posibles interacciones desconocida).
Mediciones principales. Consumo de estatinas, medicación concomitante, presencia de interacciones según las fichas técnicas de las estatinas (Agencia Española del Medicamento. Ministerio de Sanidad y Consumo) y variables sociodemográficas. Resultados. En 55 pacientes (14,3%; IC del 95%, 10,8-17,8%) se comprobó alguna de las interacciones de las estatinas con el resto de los fármacos, sobre todo con
acenocumarol, digoxina y antiácidos. Entre los pacientes con alguna interacción, el número medio de otros medicamentos fue significativamente superior (DE, 4,5 ± 1,5 frente a 3,3 ± 1,9; p < 0,001). Presentaron interacciones el 19,1% de los varones y el 10,8% de las mujeres, resultando la diferencia estadísticamente significativa (p = 0,02). Mediante regresión logística, tanto el sexo masculino (OR= 1,8) como el consumo de otros medicamentos en número de 5 o más (OR = 2,7) aparecieron como variables asociadas a la presencia de interacciones. Conclusiones. Las potenciales interacciones farmacológicas de las estatinas alcanzan al 14,3% de los pacientes con
hipercolesterolemia que consumen
medicación de forma crónica. La posibilidad de alcanzar concentraciones plasmáticas elevadas de estatinas o de modificar el efecto terapéutico de diversos fármacos permite aconsejar un uso más apropiado de aquéllas, prescribiendo las que utilizan en menor medida el citocromo P-450 para su metabolismo.
Palabras clave: Estatinas. Interacciones farmacológicas. Hipercolesterolemia. Polimedicación.
PHARMACOLOGICAL INTERACTIONS OF STATINS Objective. To determine in primary care the frequency of pharmacological interactions of statins.
Design. Transversal observational study. Setting. Urban health centre.
Participants. 384 patients taking statins who were chosen by systematic sampling based on long-treatment cards (95% CI, accuracy ±5% and expected proportion of possible interactions unknown).
Main measurements. Consumption of statins, the accompanying medication taken, presence of interactions according to the technical details of statins (Spanish Medication Agency, Ministry of Health and Consumption) and social and demographic variables.
Results. In 55 patients (14.3%) (95% CI, 10.8%-17.8%) one of the statin interactions with the other drugs was checked, especially with acenocoumarol, digoxin and anti-acid drugs. In patients with some interaction, the mean number of other drugs was significantly higher (4.5±1.5 vs 3.3±1.9 SD; P<.001). 19.1% of men and 10.8% of women showed interactions, the difference being statistically significant (P=.02). By means of logistic regression, both masculine gender (OR=1.8) and taking of other medication in quantities of 5 or more (OR=2.7) appeared as variables associated with the presence of interactions. Conclusions. The potential pharmacological interactions of statins reach 14.3% of patients with hypercholesterolaemia who take medication long-term. The possibility of reaching high plasma concentrations of statins and/or of modifying the therapeutic effect of various drugs enables a more appropriate use of statins to be recommended, with prescription of those statins that metabolise less through the P450 cytochrome. Key words: Statins. Pharmacological interactions. Hypercholesterolaemia. Multi-medication.
aMédico residente de Medicina Familiar y Comunitaria. bEspecialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Profesor asociado de la Facultad de Medicina de Castilla-La Mancha.
cLicenciada en Farmacia. Diplomada en Enfermería.
Centro de Salud Universitario Zona IV de Albacete. España. Correspondencia:
Juan Manuel Álvarez Gutiérrez. C/ Lérida, 24, 4.º A. 02006 Albacete. España. De este estudio ha sido presentada una comunicación oral en el III Congreso de Atención Primaria de Castilla-La Mancha, celebrado en Albacete durante los días 9, 10 y 11 de mayo de 2002.
Manuscrito recibido el 9 de abril de 2002.
Manuscrito aceptado para su publicación el 2 de septiembre de 2002.
Interacciones farmacológicas de las estatinas
Introducción
L
as interacciones entre fármacos son la causa de casi el 25% de las reacciones adversas a los medicamentos que presentan los pacientes y cerca del 7% de los ingresos hospitalarios pueden deberse a dichos efectos adversos1,2.Como factor predisponente cabe señalar el problema de la polimedicación, sobre todo en ancianos con múltiples patologías, que son precisamente los mayores
consumidores de estatinas. Unido al incremento de la esperanza de vida de nuestros mayores, la incidencia de estas interacciones puede incrementarse en un futuro próximo.
Recientemente se ha descrito en extensión una interacción potencialmente peligrosa por el uso concomitante de un inhibidor del 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) tipo reductasa (cerivastatina) y el gemfibrozilo3que ha condicionado la
retirada del mercado de esta estatina en todo el mundo, pero, además, se han documentado interacciones del gemfibrozilo con otras estatinas4. En la actualidad, la
terapia combinada de inhibidores de la HMG-CoA y fibratos5,6incrementa el riesgo de miopatía en un 0,12%.
Al plantearse la necesidad de usar asociaciones de estatina y fibrato para tratar las hiperlipemias mixtas, parece ser que la asociación de fluvastatina y gemfibrozilo es efectiva para reducir las cifras de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia de forma más intensa que si se usa sólo la fluvastatina7. Otros medicamentos interaccionan
con las estatinas perdiendo efecto unas veces y
potenciando sus reacciones adversas en otras ocasiones. Antibióticos de uso diario en la consulta de atención primaria, como los macrólidos, y otros fármacos como los antihistamínicos pueden inducir rabdomiólisis cuando se usan junto a lovastatina8. En la actualidad, la
pravastatina, que no se metaboliza a través del citocromo P-450, y la fluvastatina, que lo hace mínimamente, aparecen en la bibliografía médica como responsables de un menor número de interacciones significativas9,10.
El uso de estatinas, debido a su demostrada utilidad en la reducción de acontecimientos isquémicos11,12, se ha
incrementado significativamente durante las últimas décadas. En recientes publicaciones se plantea que el efecto antiinflamatorio de las estatinas sobre los vasos arteriales puede ser beneficioso para reducir las lesiones que produce la arteriosclerosis; por tanto, la tendencia ascendente de su consumo podría continuar en lo sucesivo. Frente al riesgo potencial de sus
interacciones13-15, el médico de atención primaria debe
considerar, cada vez más, la compatibilidad de las estatinas con el resto de los fármacos.
El objetivo del estudio es determinar, en el ámbito de atención primaria, la frecuencia de interacciones farmacológicas de las estatinas en pacientes que consumen fármacos de uso prolongado16.
Material y métodos
Se trata de un estudio observacional y transversal diseñado para estimar la prevalencia de interacciones farmacológicas potencia-les de las estatinas en los pacientes con hipercopotencia-lesterolemia del Centro de Salud Zona IV de Albacete. En él se integran 11 con-sultas de medicina general y 4 de pediatría que atienden a una población de 22.915 usuarios, entre los que predomina una clase social media-baja. Durante los meses de septiembre a diciembre de 2001 un total de 384 pacientes, consumidores de estatinas, fueron seleccionados mediante muestreo sistemático a partir de las cartillas de largo tratamiento (nivel de confianza del 95%, pre-cisión del ± 5% y proporción esperada de interacciones descono-cida). En cada caso, siguiendo las interacciones descritas en las fi-chas técnicas de las diversas estatinas (Agencia Española del Medicamento,. Ministerio de Sanidad y Consumo), se
compro-11 consultas de medicina de familia
Pacientes tratados con estatinas y consumidores de otros medicamentos de forma crónica
(n = 384)
Detección de interacciones farmacológicas potenciales a partir de las tarjetas
de tratamientos prolongados
Detección de interacciones en 55 pacientes (14,3%). En 9 casos existía más de una
interacción simultánea
Esquema general del estudio
Estudio observacional transversal para detectar posibles interacciones farmacológicas en pacientes tratados con estatinas y otros medicamentos, sobre todo acenocumarol, digoxina y antiácidos.
bó la existencia o no de las mismas y se obtuvieron datos sobre medicación concomitante y variables sociodemográficas. Los datos fueron codificados e introducidos en el programa esta-dístico SPSS. Se realizó un análisis descriptivo de cada variable y se utilizaron pruebas de comparación de medias (t de Student) y proporciones (χ2) en grupos independientes. Posteriormente se construyó un modelo de regresión logística para evaluar la rela-ción entre las variables consideradas y la presencia de interacrela-ción farmacológica, ajustando por las posibles variables de confusión.
Resultados
La edad media de los 384 sujetos estudiados fue de 67,9 ± 10,4 años (65,6% con edad igual o superior a 65 años y rango de edad entre 24 y 92 años) y la proporción de mu-jeres fue del 57,8%. La distribución de las estatinas consu-midas se presenta en la figura 1. El número medio de otros medicamentos, diferentes de las estatinas, consumidos fue
de 3,46 ± 1,87 (5 o más medicamentos en el 28,9% de los pacientes). La distribución de los mismos se describe en la tabla 1.
En 55 pacientes (14,3%; intervalo de confianza [IC] del 95%, 10,8-17,8%) se comprobó alguna de las potenciales interacciones de las estatinas con el resto de los fármacos (una interacción en 46 casos y dos en 9 casos). La distri-bución de dichas interacciones se recoge en la tabla 2. En los pacientes con alguna de las interacciones descritas, el número medio de otros medicamentos fue significativa-mente superior (4,5 ± 1,5 frente a 3,3 ± 1,9; p < 0,001). Presentaron alguna interacción el 19,1% de los varones (31 casos) y el 10,8% de las mujeres (24 casos), resultando la diferencia estadísticamente significativa (p = 0,02). En cuanto a la edad, no se observaron diferencias entre los su-jetos con o sin interacciones farmacológicas. Mediante re-gresión logística, tanto el sexo masculino (OR = 1,8) como el consumo de otros medicamentos en número de 5 o más (OR = 2,7) aparecieron como variables asociadas a la pre-sencia de interacciones (fig. 2).
Discusión
Aunque los resultados se han obtenido a partir de las pres-cripciones realizadas por todos los médicos de un centro de salud, en total 11, las conclusiones pueden no ser genera-lizables al resto de los médicos de atención primaria. A pesar de estar ampliamente documentadas las interac-ciones farmacológicas de las estatinas17,18, en nuestros
resultados comprobamos que aquellas en las que con más frecuencia ocurre esta circunstancia son precisamente las más prescritas, probablemente en relación con un coste inferior y con más tiempo de permanencia en el merca-do.
Distribución de los fármacos consumidos diferentes de las estatinas
Grupo terapéuticoa Número (%)b
Aparato digestivo 167 (43,5) Hematología 157 (40,9) Aparato cardiovascular 227 (59,1) Dermatológicos 4 (1,0) Aparato genitourinario 17 (4,4) Hormonoterapia 9 (2,3) Aparato locomotor 41 (10,7) Sistema nervioso 75 (19,5) Sistema respiratorio 44 (11,5) Órganos de los sentidos 34 (8,9)
aSegún orden de 13 de octubre de 1989 de Clasificación Anatómica de
Medicamentos.
bPorcentaje de pacientes que consumen fármacos de cada grupo.
TABLA
1
Distribución de las interacciones farmacológicas de las estatinas Estatina N.º de interacciones (%) Atorvastatina Digoxina 8 (2,1) Acenocumarol 16 (4,2) Hormonas tiroideas 2 (0,5) Antiácidos 7 (1,8) Fluvastatina Antiácidos 2 (0,5) Omeprazol 3 (0,8) Simvastatina Digoxina 6 (1,6) Acenocumarol 13 (3,4) Lovastatina Acenocumarol 7 (1,8) TABLA
2
Distribución de las estatinas consumidas por los pa-cientes. FIGURA
1
2% 29% 27% 22% 20% Fluvastatina Simvastatina Atorvastatina Lovastatina PravastatinaEn los sujetos estudiados no hemos observado consumo de estatinas y fibratos simultáneamente, por lo que no hemos detectado interacciones potencialmente peligrosas14. Sin
embargo, otras potenciales interacciones se siguen produ-ciendo cuando se utilizan a la vez algunas estatinas como la atorvastatina, simvastatina o lovastatina y agentes inhi-bidores de la actividad del citocromo P-450, provocando concentraciones plasmáticas elevadas de dichas estatinas que pueden llegar a producir rabdomiólisis13. Además,
es-tas interacciones son capaces de modificar el efecto tera-péutico de diferentes fármacos. En nuestro estudio, el por-centaje de potenciales interacciones sobrepasa el 14% de los casos observados, lo que permite recomendar un uso más apropiado de estos fármacos. En cada caso deberá prescribirse la estatina que presente una mayor compatibi-lidad con el resto del tratamiento farmacológico y, en ge-neral, las que utilizan en menor medida el citocromo P-450 para su metabolismo, como es el caso de la fluvastatina y pravastatina. No obstante, en posteriores estudios debe-rá establecerse la total seguridad de las mismas, conside-rando su coste y su efectividad clínica.
Aunque la edad no parece constituir un factor predictor de interacciones farmacológicas con las estatinas, el sexo mas-culino se presenta, en nuestros resultados, asociado esta-dísticamente con la presencia de dichas interacciones. En el caso de la interacción con fibratos, se ha descrito5una
mayor frecuencia de éstas en mujeres y en personas de edad avanzada, entre otras circunstancias.
La distribución de estatinas con potencial interacción me-dicamentosa es similar a la descrita en un estudio previo16,
predominando la simvastatina y atorvastatina sobre el res-to. Es conocido que la pravastatina19-21, gracias a que no
sufre un metabolismo significativo por el citocromo P-450, presenta menos interacciones farmacológicas que las de-más. Por otra parte, la fluvastatina, que utiliza una subvía de metabolización del mismo, evita también muchas inte-racciones en enfermos polimedicados.
Aunque algunas publicaciones indican que no existe peli-gro en el tratamiento combinado entre fluvastatina y gem-fibrozilo22-24, no se hace referencia a los efectos
secunda-rios a largo plazo. Son afortunadamente muy pocos los pacientes que, presentando una hiperlipemia familiar com-binada, no responden satisfactoriamente a la monoterapia, ya sea con una estatina o con un fibrato.
Las estatinas interaccionan con medicamentos de uso fre-cuente en la consulta de atención primaria, como es la eri-tromicina11, pero esta interacción no se ha tenido en
cuen-ta en nuestro estudio porque ningún paciente escuen-taba siendo tratado con antibióticos de manera prolongada. Tampoco hemos detectado a pacientes trasplantados car-díacos ni renales que estuvieran en tratamiento con ciclos-porina25y estatinas.
A pesar de estas interacciones, las estatinas se usan cada vez con más frecuencia porque son los fármacos de prime-ra elección en la prevención y el tprime-ratamiento de la arterios-clerosis26,27. En la actualidad, se afirma la utilidad de la
pravastatina en la disminución del riesgo de presentar dia-betes28.
Variables asociadas, mediante regresión logística, a la presencia de interacciones farmacológicas con es-tatinas. FIGURA
2
10 1 3,252 1,808 1,006 Sexo masculino 5 o más medicamentos 4,82 2,675 1,485Lo conocido sobre el tema
•
Algunos medicamentos interaccionan con las estatinas, perdiendo efecto unas veces y potenciando sus reacciones adversas en otras ocasiones.•
La pravastatina, que no se metaboliza a través del citocromo P-450, y la fluvastatina, que lo hace mínimamente, aparecen como causantes de un menor número de interacciones significativas.Qué aporta este estudio
•
La presencia de interacciones de las estatinas en consumidores de medicación crónica sobrepasa el 14% de los casos. Los fármacos implicados con más frecuencia son el acenocumarol, la digoxina y los antiácidos.•
El sexo masculino y el consumo de otros medicamentos en número de 5 o más constituyen factores asociados a la existencia de interacciones.•
Frente al riesgo potencial de las interacciones de lasestatinas, el médico de atención primaria debe considerar, cada vez más por su mayor utilización, la compatibilidad de las estatinas con el resto de los fármacos.
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