María Jesús Lamas
Complexo Hospitalario de Santiago de Compostela [email protected]
VARIACIÓN EN LA RESPUESTA A FÁRMACOS Enfermedad, función renal, hepática, edad INTERACCIONES medicamentos,alimentos, herboristería… FACTORES GENÉTICOS Transportadores Metabolismo C CÉÉLULALULA Diana terapéutica farmacodinamia Farmacoci nética farmacodinamia Farmacoci nética
VARIACIÓN EN LA RESPUESTA A FÁRMACOS Enfermedad, función renal, hepática, edad INTERACCIONES medicamentos,alimentos, herboristería… FACTORES GENÉTICOS Transportadores Metabolismo C CÉÉLULALULA Diana terapéutica farmacodinamia Farmacoci nética farmacodinamia Farmacoci nética
Somáticas, tumor germinales Somáticas,
Farmacogenética: el estudio de variaciones
interindividuales en secuencia de DNA relacionadas con
respuesta a fármacos.
Farmacogenómica: el estudio de variaciones en la
expresón de genes relevantes en el tratmiento de la
• Polimorfismos: variación en secuencia de DNA que ocurre al menos en 1% población
SNPs
SSLPS:
SNP: SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM
ATCGGCGTACCTGATTCCGAATCCGTATCG
ATCGGCGTACCTGAATCCGAATCCGTATCG
•1 cada 250‐300 pb
•10 millones SNPs
•haplotipo
STRs (short tandem repeats o microsatélites)
• válido
Aceptado por comunidad científica como predictor de resultados clínicos o preclínicos.
Her2 (HERCEPTIN), Bcr‐Abl (GLIVEC), CYP2C9/VKORC1 (warfarina), K‐RAS (cetuximab, panitumumab), UGT1A1
• Probablemente válido
Parece tener un valor predictivo pero no está ampliamente aceptado
Mutaciones EGFR, CYP2D6 para tamoxifeno
• Exploratorios
Generadores de hipótesis
VEFG
hipótesis
• La eficacia de los tratamientos oncológicos es modesta y su toxicidad notable
• La variabilidad interindividual en respuesta a
los fármacos y tolerancia ha sido ampliamente
descrita
• El estudio farmacogenético de los pacientes con cáncer puede contribuir a mejorar los
resultados de la quimioterapia tanto en
• Eficacia Æ genes enzimas dianasÆ selección Fs (gefinitib, EGFR) • SEGURIDAD Æ •EXCLUIR •DOSIFICAR?
Interpretar,
orientar
•HLAs •Enzimas metabolizadoras •transportadores de Fs• regulación de la expresión génica
Epigenética
permission has been given by PharmGKB and Stanford University
•Association of Variant ABCG2 and the Pharmacokinetics of Epidermal Growth factor Receptor
Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Patients. Cancer Biol Ther. 2007. Li Jing, et al.
•Pharmacogenetics of ABCG2 and adverse reactions to gefitinib. J Natl Cancer Inst. 2006. Cusatis
George, et al.
•Gefitinib modulates the function of multiple ATP‐binding cassette transporters in vivo. Cancer
• Controvertida asociación con neutropenia y
diarrea
Dosis distintas, combinaciones diferentes
Pacientes patologías diferentes
Variables seleccionadas:
Toxicidad medida en el 1er ciclo vs peor
Neutropenia en nadir vs día siguiente ciclo
No estratificado por etnias
No se consideran otras variables UGT1A1
• Metanálisis neutropenia‐genotipo (Hoskins, JNCI 2007) • Metánalisis neutropenia‐ genotipo (Hu, CCR 2010) RR 95% CI, p Dosis bajas 2.43 1.34‐4.39 p=0.003 Dosis medias 2.00 Dosis altas 7.22 RR 95% CI, Dosis bajas 0.65 0.27‐1.58 Dosis medias 1.79 1.08‐2‐97 Dosis altas 2.32 1.25‐4.28
MTD *1/*1 Æ 370 mg/m2 *1/*28 Æ 310 mg/m2 DLT Diarrea G3/4 Neutropenia G3/4 PK lineal irinotecan SN38 Eficacia: n=44 RR= 43% (19) RR *28 = 65% OR=3.18, 95% CI, 0.80 ‐12.67, P .03 RR dosis > MTD = 65% OR=4.38, 95% CI, 1.13 ‐17.03, P .007
• Metaboliza 25% fármacos
• Fácilmente inducible, inhibible (IRSS)
• Codeína Æ morfina
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Sideras, K. et al. J Clin Oncol; 28:2768-2776 2010
ESTUDIO DISEÑO N ASOCIACIÓN
CYP2D6/RESULTADOS NIVEL EVIDENCIA
Goetz et al 2007 Retrosp EC adyuv 225 ++ 2 Schroth et al 2009 EC Retrosp observac 1325 ++
Kiyotani et al 2008 Retrosp observacional 67 ++ Xu et al 2008 Retrosp observacional 152 ++ *Newman et al 2008 Retrosp observacional 68 ++ Gzlez‐Santiago et al 2007 Retrosp observacional 84 ++
Schroth et al 2007 Retrosp observacional 206 ++ Bijl et al 2009 Retrosp cohortes (Roterdam) 85 ++ Ramón y Cajal 2009 Retrosp observacional 91 ‐‐ Nowell et al 2005 Retrosp observacional 165 ‐‐
Wegman et al 2005 Retrosp EC adyuv 76 ‐‐ 2 Wegman et al 2005 Retrosp observacional 111 ‐‐
Okishiro et al 2009 Retrosp observacional 173 ‐‐ *Aubert et al 2009 Retrosp registro americano 1653 ++ *Dezentje et al
2009
• Amplia variabilidad interindividual Css tamoxifeno/metabolitos
• Distintas dosis, duración entre ensayos
• Distinto fenotipo tumor, + agresivos (HER2) • Extensión genotipado*4 vs panel CYP2D6 */* • Tamoxifeno + metabolitos compiten con
estrógeno en ratio:
• 250.000 : 1 postmenopausia
Controversias
CYP2D6
‐
clínica
tamoxifeno:
asociación
+
• No hay alternativa en adyuvancia H+premeno/CIS
– No hay ensayos de dosis estratificados por genotipo o fenotipo
• No está recomendada en ninguna guía clínica: No debe
recomendarse para seleccionar tratamiento hormonal.
• Debe evitarse interacciones
– IRSS aptos: venlafaxina, citalopram
• Individualmente, si puede elegirse IA o Tam, puede
considerarse.
farmacogenética
• Otra herramienta en la toma de decisiones
– Se aprueban biomarcadores‐diana, (eficacia): K‐RAS en cetuximab, L858R y/o del 19 en gefitinib
– No se aprueban biomarcadores‐farmacocinética
(seguridad):
Por
qué?
• Debilidad estudios Genes Candidatos
• Respuesta a fármacos Æ trazo complejo
• Estudios GWAS (Genome Wide Association
Studies) +bioinformáticaÆ mejor
información
• Faltan análisis económicos
• Falta el “switch” de pensamiento: excesivo pragmatismo Æ vicio de la aplicabilidad.
Interruptor
‐
farmacogenética
Se requiere: La visión del SF Entrenamiento PK/PD Formación PGt Equipos establecidos Liderazgo Se obtiene: optimización terapéutica Gestión riesgos Æ prevenir toxicidad
y también… gestión oportunidades GESTIÓN CONOCIMIENTO ACTIVO INTELECTUAL VALOR AÑADIDO Cambio inercias
Misi
Misi
ó
ó
n
n del SF
del
SF
Optimización farmacoterapéutica Eficacia‐seguridad Selección medicamentos unidosis Farmacia clínica Atención farmacéutica
CFT, GFT Monitorización PK Tests farmacogenéticos
70’s 80’s 90’s 2000… Distribución,fabricación Integración equipos paciente PGt