Contribuciones de la IL-6 a la
resorción ósea en la AR
Sanofi Genzyme y Regeneron están comprometidas en proveer
recursos para mejorar la comprensión de la patogénesis de la
artritis reumatoide, e investigar en las necesidades no cubiertas
Índice
•
Remodelación ósea en la AR
–
Alteración de la homeostasis ósea
–
Erosiones focales y degradación del cartílago
–
Patrones distintivos del remodelado óseo
•
Citoquinas inflamatorias y remodelación ósea en la AR
–
La IL-6 y la expresión del RANKL
–
La IL-6 y la producción de autoanticuerpos
–
El estado biológico y el papel de la IL-6 en el metabolismo óseo
–
Estudios en modelos animales sobre la incidencia de la IL-6 en la resorción ósea
Interrupción de la homeostasis ósea en la AR
•
La AR se caracteriza por manifestaciones articulares debilitantes y sistémicas
1-3
•
El trastorno en la regulación de la resorción ósea contribuye a la pérdida ósea articular y a
las erosiones articulares focales
3
•
La masa ósea está regulada por dos poblaciones de células clave:
1
–
Osteoblastos: células que crean masa ósea
4
–
Osteoclastos: células que reabsorben masa ósea
4
AR: artritis reumatoide.
1. Jung SM et al. J Immunol Res. 2014;2014:263625. doi:10.1155/2014/263625. 2. Forsblad d’Elia H et al. Ann Rheum Dis. 2003;62:617-623. 3. Goldring SR. Ann Rheum Dis.
2009;68:297-299. 4. O’Brien CA et al. J Biol Chem. 1999;274:19301-19308.
Osteoblasto
Osteoclasto
Formación ósea
Resorción ósea
AR
Condiciones normales
En condiciones normales, la remodelación ósea
está estrechamente regulada para garantizar
que la resorción y la formación ósea estén
equilibradas, de forma que se mantenga la
homeostasis.
1En la AR aparece un trastorno de la
homeostasis ósea, lo que causa un exceso
de resorción.
1,2
Las erosiones focales y la degradación del cartílago se
producen desde el entorno inflamatorio del pannus sinovial
•
En las articulaciones sanas, la membrana sinovial y el cartílago proporcionan
amortiguación y ayudan a las articulaciones a moverse de manera fluida.
1,2
•
En la AR, la erosión ósea está causada principalmente por el pannus sinovial invasor,
una capa anómala de tejido sinovial que consta de células inmunitarias, vasos
sanguíneos y células de la capa fibrosa, que se encuentra en la superficie de contacto
entre hueso y el cartílago.
1,3
–
La angiogénesis es fundamental para la formación del pannus sinovial y está estimulada por el
VEGF.
3
•
El pannus sinovial provoca
la resorción ósea al secretar
moléculas que pueden reclutar
y estimular osteoclastos
así como degradar el cartílago,
contribuyendo al estrechamiento
del espacio articular.
1,4,5
VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor).
1. Jung SM et al. J Immunol Res. 2014;2014:263625. doi.10.1155/2014/263625. 2. Fox AJS et al. Sports Health. 2009;1:461-468. 3. Choy E. Rheumatology (Oxford).2012;51:v3-v11. 4. Goldring SR. Bone. 2015;80:143-149. 5. Goldring SR.Rheumatology (Oxford). 2003;42(suppl 2):ii11-ii16.
Osteoclasto
Membrana sinovial
inflamada y engrosada
con formación de
pannus sinovial
Estrecha-miento del
espacio
articular
Erosión
focal
Articulaciones
sanas
Articulación con AR
Membrana sinovial
Cartílago articular
Osteopenia
periarticular
3
Erosión
articular focal
2
©2015 ACR ©2015 ACR
La AR presenta distintos patrones de remodelado óseo
•
Los patrones de remodelado óseo patológico observados en la AR se pueden
categorizar como:
–
Erosiones óseas focales, donde se produce una pérdida ósea localizada en la
articulación o las regiones subcondrales.
1
–
Osteopenia periarticular, donde se produce una pérdida de densidad mineral ósea
localizada en la superficie de contacto entre el hueso y el cartílago en las diartrosis
1
1. Goldring SR. Bone. 2015;80:143-149. 2. ACR Rheumatology Image Library. Referencia de la imagen: 99-05-0074. http://images.rheumatology.org/. Consultado en noviembre
Las citoquinas inflamatorias pueden aumentar la resorción
ósea y contribuir a la degradación del cartílago en la AR
•
El aumento de la resorción ósea y una ausencia virtual de reparación ósea dan
lugar a daños articulares irreversibles en la AR
1
•
Las citoquinas, incluidas la IL-6, el TNF-α y la IL-1, regulan la remodelación ósea en
la AR al estimular la resorción y disminuir la formación de la masa ósea
1,2
DKK-1: proteína Dickkopf-1; IL: interleucina; RANKL: ligando del receptor activador del factor nuclear κB (receptor activator of nuclear factor κβ ligand); TNF-α: factor de necrosis tumoral α (tumor necrosis factor α).
1. Schett G, Gravallese E. Nat Rev Rheumatol. 2012;8:656-664. 2. Jung SM et al. J Immunol Res. 2014;2014:263625. doi.10.1155/2014/263625. 3. Boyce BF, Xing L. Arthritis Res
Ther.2007;9(suppl 1):S1. 4. McInnes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007;7:429-442. 5. Mimata Y et al. Int J Rheum Dis. 2012;15:36-44. 6. Goldring SR. Rheumatology (Oxford).2003;42(suppl 2):ii11-ii16.
•
IL-6, TNF e IL-1:
–
Aumentan la resorción ósea al
inducir la osteoclastogénesis
mediante el incremento de la
expresión del RANKL en las células
del paño sinovial
1-3–
Reducen la formación ósea al inhibir
la diferenciación osteoblástica
mediante el incremento de la
expresión de inhibidores de la vía de
señalización WNT (p. ej., DKK-1 o
esclerostina)
1–
Contribuyen a los daños en el
cartílago mediante la inhibición de
la síntesis del cartílago y la
inducción de la expresión de
enzimas de degradación matricial
4-6Osteoclasto
Precursor de
osteoclasto
Esclerostina
Osteocito
RANKL
TNF
IL-6
IL-1
DKK-1
Osteoblasto
Célula mesenquimal
Preosteoclasto
La IL-6 contribuye a la expresión de RANKL anómala en
la AR
•
La producción osteoblástica de RANKL ayuda a mantener el equilibrio entre la resorción y la formación
ósea
1–
En condiciones normales, los osteoblastos son la fuente principal de RANKL
2•
En la AR, el RANKL producido por los STF y las células inmunitarias contribuye a la interrupción de la
homeostasis ósea
2•
En modelos de cultivo celular humano in vitro, se ha observado que la IL-6 induce la expresión de RANKL
en muchos tipos de células, como osteoblastos y STF
3,4STF: sinoviocitos tipo fibroblasto.
1. Kular J et al. Clin Biochem. 2012;45:863-873. 2. Jung SM et al. J Immunol Res.2014;2014:263625. doi:10.1155/2014/263625. 3. O’Brien CA et al. J Biol Chem.1999;274:19301-19308. 4. Hashizume M et al. Rheumatology (Oxford). 2008;47:1635-1640.
RANKL
Osteoclasto
Monocito
Osteoblastos
IL-6
Cond
ic
io
n
es
n
o
rmales
Linfocitos T
Linfocitos B
Células
plasmáticas
STF
Neutrófilos
Macrófagos
Pr
oc
esos
p
at
ol
ógi
cos
Células
dendríticas
Osteoblastos
La IL-6 promueve la producción de autoanticuerpos y la
pérdida ósea asociada en la AR
•
Los autoanticuerpos, tales como los ACPA, son un factor pronóstico
independiente de desarrollo de erosión ósea en la AR y pueden estar
directamente implicados en la inducción de la pérdida ósea
1-3
ACPA: anticuerpos antiproteínas citrulinadas.
1. Kleyer A, Schett G. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:80-84. 2. Hecht C et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:2151-2156. 3. Meyer O et al. Ann Rheum Dis. 2003;62:120-126. 4. Muraguchi A et al. J Exp Med.1988;167:332-344. 5. Jego G et al. Blood. 2001;97:1817-1822. 6. Dienz O et al. J Exp Med. 2009;206:69-78. 7. Harre U et al. J Clin Invest.
2012;122:1791-1802.
Linfocitos B
Células
plasmáticas
ACPA
Precursores
de osteoclastos
Preosteoclasto
Osteoclasto
IL-6
Los ACPA producidos por células plasmáticas
pueden estimular la diferenciación
osteoclástica uniéndose a la vimentina
citrulinada en la superficie de los precursores
osteoclásticos
7
La IL-6 promueve la producción de
autoanticuerpos al permitir la
diferenciación de los linfocitos B en
células plasmáticas adultas
productoras de anticuerpos
4-6
El papel de la IL-6 en el metabolismo óseo podría
depender del estado biológico
•
Durante la situación de equilibrio, la IL-6 podría suprimir la función osteoclástica,
evitando así la resorción ósea
1
•
En el periodo de inflamación, el aumento de los niveles del sIL-6R (receptor soluble de
la IL-6) pueden inducir la osteoclastogénesis a través de la expresión aberrante del
RANKL, favoreciendo así la resorción ósea
1
PCR: proteína C reactiva; Th17: linfocitos T helper (cooperadores), subtipo 17. Véase la diapositiva 12 para consultar la bibliografía.
Efecto de la IL-6 sobre el metabolismo óseo
Pruebas que lo avalan
R e sor ci ó n ó sea
Con el sIL-6R, induce la expresión del RANKL en los osteoblastos, lo que lleva a la
diferenciación de osteoclastos.2 Modelo de cultivo celular murino in vitro En presencia del sIL-6R, induce la expresión en los STF3 Modelo de cultivo celular humano in vitro Potencia la diferenciación de linfocitos Th17 que secretan IL-17,4,5 la cual estimula
la osteoclastogénesis6 Modelo de cultivo celular murino in vitro Mantiene la formación de osteoclastos independientes de RANKL7 Modelo de cultivo celular humano in vitro En ratones prepuberales, potencia la osteoclastogénesis8 Ratones transgénicos que sobreexpresan IL-6 Importante para mantener la microarquitectura trabecular 3D8 Ratones transgénicos que sobreexpresan IL-6 Induce la expresión de la PCR en hepatocitos,9 lo que lleva a un aumento de
expresión de RANKL y de la diferenciación de osteoclastos10 Modelo de cultivo celular humano y murino in vitro Induce la diferenciación de linfocitos B en células plasmáticas que secretan DKK-1,
que inhibe la formación de osteoblastos11-13 Modelos murinos y modelo de cultivo celular murino in vitro Protege frente a la pérdida ósea inducida por ovariectomía14 Modelo murino con genes inactivados para IL-6
Con sIL-6R, inhibe directamente la diferenciación de osteoblastos15 Modelo de cultivo celular murino in vitro
Fo rm ac ió n ó sea
Potencia la diferenciación de osteoblastos in vitro16,17 Modelo de cultivo celular murino y humano in vitro En ausencia de otras células de apoyo, IL-6 por sí sola suprime directamente la
diferenciación y facilita la proliferación de progenitores de osteoclastos1 Modelo de cultivo celular murino in vitro Suprime la expresión de DKK-1 inducida por TNF-α en los STF18 Modelo de cultivo celular humano in vitro
Algunos ensayos preclínicos indican una función para la
IL-6 en la resorción ósea
•
Los ratones con deficiencia de IL-6 estaban protegidos contra una pérdida
ósea inducida por ovariectomía
1
•
Por el contrario, en ratones transgénicos creados para sobreexpresar IL-6 se
observó un aumento de la cantidad y la actividad osteoclástica y una
disminución de la microarquitectura ósea trabecular 3-D
2
En ratones, la sobreexpresión de IL-6 reduce la microarquitectura
ósea
2Natural
IL-6 de transgénico
3D: tridimensional.
Conclusiones
•
La sinovitis crónica asociada con la AR puede dar lugar, en última instancia, a
la destrucción irreversible de la integridad y de las propiedades funcionales
del tejido articular
1
•
En la AR, el equilibrio entre formación y resorción ósea está sesgado a favor
de la resorción a través de incrementos en la cantidad y la actividad de los
osteoclastos en relación con los osteoblastos
1,2
•
IL-6 contribuye a la formación del pannus sinovial, el principal impulsor de la
erosión ósea en la AR, a través de los efectos sobre los STF
3
•
IL-6 puede aumentar la osteoclastogénesis directa e indirectamente al
exacerbar la expresión de RANKL en una amplia variedad de células, incluidos
los STF y los osteoblastos
1,2,4,5
•
IL-6 también estimula la actividad de los osteoclastos mediante la modulación
de la expresión de citoquinas implicadas en el daño articular
6-8
Para más información, véase el monográfico “Contribuciones de IL-6 a la resorción ósea
en la AR”.
1. Goldring SR. Bone. 2015;80:143-149. 2. Jung SM et al. J Immunol Res. 2014;2014:263625. doi:10.1155/2014/263625. 3. Choy E. Rheumatology (Oxford). 2012;51:v3-v11. 4. O’Brien CA et al. J Biol Chem. 1999;274:19301-19308. 5. Hashizume M et al. Rheumatology (Oxford). 2008;47:1635-1640. 6. Kim KW et al. Arthritis Res Ther. 2015;17:41. 7. Ogura H et al. Immunity. 2008;29:628-636. 8. Sato K et al. J Exp Med.2006;203:2673-2682.
Bibliografía de la diapositiva 10
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