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Contribuciones de la IL-6 a la resorción ósea en la AR

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(1)

Contribuciones de la IL-6 a la

resorción ósea en la AR

(2)

Sanofi Genzyme y Regeneron están comprometidas en proveer

recursos para mejorar la comprensión de la patogénesis de la

artritis reumatoide, e investigar en las necesidades no cubiertas

(3)

Índice

Remodelación ósea en la AR

Alteración de la homeostasis ósea

Erosiones focales y degradación del cartílago

Patrones distintivos del remodelado óseo

Citoquinas inflamatorias y remodelación ósea en la AR

La IL-6 y la expresión del RANKL

La IL-6 y la producción de autoanticuerpos

El estado biológico y el papel de la IL-6 en el metabolismo óseo

Estudios en modelos animales sobre la incidencia de la IL-6 en la resorción ósea

(4)

Interrupción de la homeostasis ósea en la AR

La AR se caracteriza por manifestaciones articulares debilitantes y sistémicas

1-3

El trastorno en la regulación de la resorción ósea contribuye a la pérdida ósea articular y a

las erosiones articulares focales

3

La masa ósea está regulada por dos poblaciones de células clave:

1

Osteoblastos: células que crean masa ósea

4

Osteoclastos: células que reabsorben masa ósea

4

AR: artritis reumatoide.

1. Jung SM et al. J Immunol Res. 2014;2014:263625. doi:10.1155/2014/263625. 2. Forsblad d’Elia H et al. Ann Rheum Dis. 2003;62:617-623. 3. Goldring SR. Ann Rheum Dis.

2009;68:297-299. 4. O’Brien CA et al. J Biol Chem. 1999;274:19301-19308.

Osteoblasto

Osteoclasto

Formación ósea

Resorción ósea

AR

Condiciones normales

En condiciones normales, la remodelación ósea

está estrechamente regulada para garantizar

que la resorción y la formación ósea estén

equilibradas, de forma que se mantenga la

homeostasis.

1

En la AR aparece un trastorno de la

homeostasis ósea, lo que causa un exceso

de resorción.

1,2

(5)

Las erosiones focales y la degradación del cartílago se

producen desde el entorno inflamatorio del pannus sinovial

En las articulaciones sanas, la membrana sinovial y el cartílago proporcionan

amortiguación y ayudan a las articulaciones a moverse de manera fluida.

1,2

En la AR, la erosión ósea está causada principalmente por el pannus sinovial invasor,

una capa anómala de tejido sinovial que consta de células inmunitarias, vasos

sanguíneos y células de la capa fibrosa, que se encuentra en la superficie de contacto

entre hueso y el cartílago.

1,3

La angiogénesis es fundamental para la formación del pannus sinovial y está estimulada por el

VEGF.

3

El pannus sinovial provoca

la resorción ósea al secretar

moléculas que pueden reclutar

y estimular osteoclastos

así como degradar el cartílago,

contribuyendo al estrechamiento

del espacio articular.

1,4,5

VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor).

1. Jung SM et al. J Immunol Res. 2014;2014:263625. doi.10.1155/2014/263625. 2. Fox AJS et al. Sports Health. 2009;1:461-468. 3. Choy E. Rheumatology (Oxford).2012;51:v3-v11. 4. Goldring SR. Bone. 2015;80:143-149. 5. Goldring SR.Rheumatology (Oxford). 2003;42(suppl 2):ii11-ii16.

Osteoclasto

Membrana sinovial

inflamada y engrosada

con formación de

pannus sinovial

Estrecha-miento del

espacio

articular

Erosión

focal

Articulaciones

sanas

Articulación con AR

Membrana sinovial

Cartílago articular

(6)

Osteopenia

periarticular

3

Erosión

articular focal

2

©2015 ACR ©2015 ACR

La AR presenta distintos patrones de remodelado óseo

Los patrones de remodelado óseo patológico observados en la AR se pueden

categorizar como:

Erosiones óseas focales, donde se produce una pérdida ósea localizada en la

articulación o las regiones subcondrales.

1

Osteopenia periarticular, donde se produce una pérdida de densidad mineral ósea

localizada en la superficie de contacto entre el hueso y el cartílago en las diartrosis

1

1. Goldring SR. Bone. 2015;80:143-149. 2. ACR Rheumatology Image Library. Referencia de la imagen: 99-05-0074. http://images.rheumatology.org/. Consultado en noviembre

(7)

Las citoquinas inflamatorias pueden aumentar la resorción

ósea y contribuir a la degradación del cartílago en la AR

El aumento de la resorción ósea y una ausencia virtual de reparación ósea dan

lugar a daños articulares irreversibles en la AR

1

Las citoquinas, incluidas la IL-6, el TNF-α y la IL-1, regulan la remodelación ósea en

la AR al estimular la resorción y disminuir la formación de la masa ósea

1,2

DKK-1: proteína Dickkopf-1; IL: interleucina; RANKL: ligando del receptor activador del factor nuclear κB (receptor activator of nuclear factor κβ ligand); TNF-α: factor de necrosis tumoral α (tumor necrosis factor α).

1. Schett G, Gravallese E. Nat Rev Rheumatol. 2012;8:656-664. 2. Jung SM et al. J Immunol Res. 2014;2014:263625. doi.10.1155/2014/263625. 3. Boyce BF, Xing L. Arthritis Res

Ther.2007;9(suppl 1):S1. 4. McInnes IB, Schett G. Nat Rev Immunol. 2007;7:429-442. 5. Mimata Y et al. Int J Rheum Dis. 2012;15:36-44. 6. Goldring SR. Rheumatology (Oxford).2003;42(suppl 2):ii11-ii16.

IL-6, TNF e IL-1:

Aumentan la resorción ósea al

inducir la osteoclastogénesis

mediante el incremento de la

expresión del RANKL en las células

del paño sinovial

1-3

Reducen la formación ósea al inhibir

la diferenciación osteoblástica

mediante el incremento de la

expresión de inhibidores de la vía de

señalización WNT (p. ej., DKK-1 o

esclerostina)

1

Contribuyen a los daños en el

cartílago mediante la inhibición de

la síntesis del cartílago y la

inducción de la expresión de

enzimas de degradación matricial

4-6

Osteoclasto

Precursor de

osteoclasto

Esclerostina

Osteocito

RANKL

TNF

IL-6

IL-1

DKK-1

Osteoblasto

Célula mesenquimal

Preosteoclasto

(8)

La IL-6 contribuye a la expresión de RANKL anómala en

la AR

La producción osteoblástica de RANKL ayuda a mantener el equilibrio entre la resorción y la formación

ósea

1

En condiciones normales, los osteoblastos son la fuente principal de RANKL

2

En la AR, el RANKL producido por los STF y las células inmunitarias contribuye a la interrupción de la

homeostasis ósea

2

En modelos de cultivo celular humano in vitro, se ha observado que la IL-6 induce la expresión de RANKL

en muchos tipos de células, como osteoblastos y STF

3,4

STF: sinoviocitos tipo fibroblasto.

1. Kular J et al. Clin Biochem. 2012;45:863-873. 2. Jung SM et al. J Immunol Res.2014;2014:263625. doi:10.1155/2014/263625. 3. O’Brien CA et al. J Biol Chem.1999;274:19301-19308. 4. Hashizume M et al. Rheumatology (Oxford). 2008;47:1635-1640.

RANKL

Osteoclasto

Monocito

Osteoblastos

IL-6

Cond

ic

io

n

es

n

o

rmales

Linfocitos T

Linfocitos B

Células

plasmáticas

STF

Neutrófilos

Macrófagos

Pr

oc

esos

p

at

ol

ógi

cos

Células

dendríticas

Osteoblastos

(9)

La IL-6 promueve la producción de autoanticuerpos y la

pérdida ósea asociada en la AR

Los autoanticuerpos, tales como los ACPA, son un factor pronóstico

independiente de desarrollo de erosión ósea en la AR y pueden estar

directamente implicados en la inducción de la pérdida ósea

1-3

ACPA: anticuerpos antiproteínas citrulinadas.

1. Kleyer A, Schett G. Curr Opin Rheumatol. 2014;26:80-84. 2. Hecht C et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:2151-2156. 3. Meyer O et al. Ann Rheum Dis. 2003;62:120-126. 4. Muraguchi A et al. J Exp Med.1988;167:332-344. 5. Jego G et al. Blood. 2001;97:1817-1822. 6. Dienz O et al. J Exp Med. 2009;206:69-78. 7. Harre U et al. J Clin Invest.

2012;122:1791-1802.

Linfocitos B

Células

plasmáticas

ACPA

Precursores

de osteoclastos

Preosteoclasto

Osteoclasto

IL-6

Los ACPA producidos por células plasmáticas

pueden estimular la diferenciación

osteoclástica uniéndose a la vimentina

citrulinada en la superficie de los precursores

osteoclásticos

7

La IL-6 promueve la producción de

autoanticuerpos al permitir la

diferenciación de los linfocitos B en

células plasmáticas adultas

productoras de anticuerpos

4-6

(10)

El papel de la IL-6 en el metabolismo óseo podría

depender del estado biológico

Durante la situación de equilibrio, la IL-6 podría suprimir la función osteoclástica,

evitando así la resorción ósea

1

En el periodo de inflamación, el aumento de los niveles del sIL-6R (receptor soluble de

la IL-6) pueden inducir la osteoclastogénesis a través de la expresión aberrante del

RANKL, favoreciendo así la resorción ósea

1

PCR: proteína C reactiva; Th17: linfocitos T helper (cooperadores), subtipo 17. Véase la diapositiva 12 para consultar la bibliografía.

Efecto de la IL-6 sobre el metabolismo óseo

Pruebas que lo avalan

R e sor ci ó n ó sea

Con el sIL-6R, induce la expresión del RANKL en los osteoblastos, lo que lleva a la

diferenciación de osteoclastos.2 Modelo de cultivo celular murino in vitro En presencia del sIL-6R, induce la expresión en los STF3 Modelo de cultivo celular humano in vitro Potencia la diferenciación de linfocitos Th17 que secretan IL-17,4,5 la cual estimula

la osteoclastogénesis6 Modelo de cultivo celular murino in vitro Mantiene la formación de osteoclastos independientes de RANKL7 Modelo de cultivo celular humano in vitro En ratones prepuberales, potencia la osteoclastogénesis8 Ratones transgénicos que sobreexpresan IL-6 Importante para mantener la microarquitectura trabecular 3D8 Ratones transgénicos que sobreexpresan IL-6 Induce la expresión de la PCR en hepatocitos,9 lo que lleva a un aumento de

expresión de RANKL y de la diferenciación de osteoclastos10 Modelo de cultivo celular humano y murino in vitro Induce la diferenciación de linfocitos B en células plasmáticas que secretan DKK-1,

que inhibe la formación de osteoblastos11-13 Modelos murinos y modelo de cultivo celular murino in vitro Protege frente a la pérdida ósea inducida por ovariectomía14 Modelo murino con genes inactivados para IL-6

Con sIL-6R, inhibe directamente la diferenciación de osteoblastos15 Modelo de cultivo celular murino in vitro

Fo rm ac n ó sea

Potencia la diferenciación de osteoblastos in vitro16,17 Modelo de cultivo celular murino y humano in vitro En ausencia de otras células de apoyo, IL-6 por sí sola suprime directamente la

diferenciación y facilita la proliferación de progenitores de osteoclastos1 Modelo de cultivo celular murino in vitro Suprime la expresión de DKK-1 inducida por TNF-α en los STF18 Modelo de cultivo celular humano in vitro

(11)

Algunos ensayos preclínicos indican una función para la

IL-6 en la resorción ósea

Los ratones con deficiencia de IL-6 estaban protegidos contra una pérdida

ósea inducida por ovariectomía

1

Por el contrario, en ratones transgénicos creados para sobreexpresar IL-6 se

observó un aumento de la cantidad y la actividad osteoclástica y una

disminución de la microarquitectura ósea trabecular 3-D

2

En ratones, la sobreexpresión de IL-6 reduce la microarquitectura

ósea

2

Natural

IL-6 de transgénico

3D: tridimensional.

(12)

Conclusiones

La sinovitis crónica asociada con la AR puede dar lugar, en última instancia, a

la destrucción irreversible de la integridad y de las propiedades funcionales

del tejido articular

1

En la AR, el equilibrio entre formación y resorción ósea está sesgado a favor

de la resorción a través de incrementos en la cantidad y la actividad de los

osteoclastos en relación con los osteoblastos

1,2

IL-6 contribuye a la formación del pannus sinovial, el principal impulsor de la

erosión ósea en la AR, a través de los efectos sobre los STF

3

IL-6 puede aumentar la osteoclastogénesis directa e indirectamente al

exacerbar la expresión de RANKL en una amplia variedad de células, incluidos

los STF y los osteoblastos

1,2,4,5

IL-6 también estimula la actividad de los osteoclastos mediante la modulación

de la expresión de citoquinas implicadas en el daño articular

6-8

Para más información, véase el monográfico “Contribuciones de IL-6 a la resorción ósea

en la AR”.

1. Goldring SR. Bone. 2015;80:143-149. 2. Jung SM et al. J Immunol Res. 2014;2014:263625. doi:10.1155/2014/263625. 3. Choy E. Rheumatology (Oxford). 2012;51:v3-v11. 4. O’Brien CA et al. J Biol Chem. 1999;274:19301-19308. 5. Hashizume M et al. Rheumatology (Oxford). 2008;47:1635-1640. 6. Kim KW et al. Arthritis Res Ther. 2015;17:41. 7. Ogura H et al. Immunity. 2008;29:628-636. 8. Sato K et al. J Exp Med.2006;203:2673-2682.

(13)

Bibliografía de la diapositiva 10

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