Manejo de Efectos Adversos
Inmunorelacionados:
Normas y Consejos
JULIO LAMBEA SORROSAL
ONCÓLOGO MÉDICO
Toxicidad Inmunológica. Premisas.
•
Hay asociación entre
toxicidad y respuesta
aunque no
ocurre siempre.
•
Toxicidad más frecuente
–
Rash
–
Diarrea (Colitis)
–
Endocrinopatias
–
Hepatitis
•
Cualquier efecto adverso no explicado se considerara
potencialmente inmuno-relaccionado.
•
La toxicidad es
reversible y controlable
con
inmunosupresores
•
Es necesaria una
buena comunicación
medico/paciente
Toxicidades más
frecuentemente reportadas
con IC son:
–
Astenia / Fatiga 37%
–
Toxicidad cutánea 34%
–
Pirexia / reacción infusional
–
Diarrea / colitis
–
Endocrinopatia 2-10%
–
Hepatotoxicidad 5%
–
Neumonitis <10%
Toxicidades por Inhibidores Checkpoints
Toxicidades
infrecuentes de IC
•
Síndromes
neurológicos
•
Toxicidad ocular
•
Toxicidad renal
•
Toxicidad
pancreática
Cinética de la toxicidad
Manejo de la toxicidad
Tratamiento sintomático
Leve
Leve persistente ó
moderado
Deterioro clínico
Síntomas graves
Moderada persistente
Corticoide oral 1 mg/kg
Omitir siguiente dosis de CPI
Corticoide intravenoso dosis
altas 2 mg/kg con reducción
en un mes si mejoría
Inmunosupresor si no
respuesta en 7 días
Finalizar CPI
La educación del paciente es critica
para el manejo de la toxicidad
Comunicar de forma inmediata
cualquier efecto adverso
inmuno-relaccionado
No autotratarse y consultar inmediatamente cualquier sintomatología con el medico
Diagnostico precoz y manejo adecuado son las claves para minimizar los efectos adversos severos o amenazantes para la vida
Toxicidad GASTROINTESTINAL
Signos y síntomas como:
• Diarrea
• Dolor Abdominal
• Moco o sangre en heces
• Perforación intestinal • Irritación peritoneal • Íleo Colonoscopic view of bowel edema and ulceration in the descending colon
Histopathologic analyses show focal active colitis (left) with crypt destruction, loss of goblet cells, and neutrophilic infiltrates in
Algoritmo de manejo de la toxicidad GI
1
CPI
CPI
Hepática
Síntomas y signos como:
• Alteración de enzimas
hepáticas(AST, ALT o bilirrubina total)
Cutánea
Síntomas como:
• Prurito
• Rash
NEUROLOGICA
Síntomas como:
• Debilidad unilateral o bilateral
•Alteraciones sensitivas
• Parestesia
Algoritmo de manejo de la toxicidad
neurológica
CPI
CPI
ENDOCRINA
Signos y síntomas como:
• Fatiga
• Cefalea
• Cambios mentales
• Dolor abdominal
• Cambios ritmo intestinal
• Hipotensión
•Alteraciones bioquímicas y hormonales
Algoritmo de manejo de la
toxicidad endocrinológica
CPI
Otras toxicidades por inmunoterapia
• En caso de reacción severa se iniciaran corticoides a dosis altas y se cesara la inmunoterapia
Caso Clínico Numero 1
• Paciente de 43 años de edad
– Antecedentes de Psoriasis
– diagnosticada en Junio de 2015 de melanoma de extensión superficial con Breslow de 3.5 mm.La biopsia de ganglio centinela demostró macrometástasis de melanoma por lo que se realizo disección inguinal con 4 de 11 adenopatías afectas quedando enfermedad residual.
• Se propuso participar en ensayo randomizado de Ipilimumab vs Nivolumab(Doble ciego) aceptando la paciente
Caso Clínico Numero 1
• Tras la segunda administración de tratamiento la paciente refiere
– Lesiones maculopapulares centradas en los folículos fuertemente pruriginosas con impetiginizacion secundaria, localizadas en tronco y cara flexora de
extremidades (25% de SC)
– Incremento de la descamación y prurito en lesiones preexistentes de psoriasis.
• La analítica de sangre fue normal
Caso Clínico Numero 1
Lesiones maculopapulares centradas en los folículos fuertemente pruriginosas con impetiginizacion secundaria, localizadas en tronco y cara flexora de extremidades Incremento de la descamación y prurito en lesiones preexistentes de psoriasis.
Caso Clínico Numero 1
La existencia de patologías autoinmunes se ha considerado criterio de exclusión para la inmunoterapia si bien la psoriasis controlada se ha permitido en la mayoría de
ensayos.
Es de esperar como en el caso de nuestra enferma un deterioro clínico de esta patología autoinmune de base. Por otra parte presenta toxicidad cutánea grado 2.
En este caso se decidió probar tratamiento exclusivamente tópico evitando
inmunosupresión sistémica asociando estrecha vigilancia
Caso Clínico Numero 1
•
Tras cuatro días de tratamiento la enferma no refiere ningún alivio de la
sintomatología
•
Se decidió iniciar
corticoterapia sistémica con prednisona a dosis de 1
mg/kg repartido en dos tomas
•
A la semana de tratamiento la paciente presento
mejoría
muy significativa
de las lesiones cutáneas por lo que se reinicio el tratamiento previsto.
•
A la semana volvió a consultar por agravamiento de las lesiones cutáneas
reconociendo haber interrumpido el tratamiento oral por tratarse de un
inmunosupresor
Caso Clínico Numero 1
Una vez se toma la decisión de iniciar inmunosupresores por un efecto adverso, se deben mantener al menos 4 semanas y hacer una reducción progresiva de la dosis
ya que están descritos los efectos rebote de la toxicidad.
Es importante informar al paciente que el tratamiento inmunosupresor no compromete el resultado terapéutico de la inmunoterapia de forma que se
Caso Clínico Numero 1
• Se pauto tratamiento de nuevo durante un mes con reducción progresiva de los corticoides y se continuo la inmunoterapia sin nuevas complicaciones cutáneas
• Tras la administración de la medicación correspondiente a la semana 9 la paciente comenzó con un incremento del numero de deposiciones hasta 7 al día alguna acompañada de sangre.
Caso Clínico Numero 1
• Se inicio dieta, difenoxilato y prednisona oral con muy rápida mejoría de la clínica diarreica y cese de las deposiciones a los 5 días de inicio de tratamiento.
• Se continuó el tratamiento inmunoterápico en la fecha prevista y se suspendieron corticoides a lo largo de un mes .
• La paciente continua recibiendo tratamiento sin evidencia de recidiva del melanoma y sin desarrollo de toxicidades adicionales
Caso Clínico Numero 1
La toxicidad cutánea suele ser la primera en aparecer y muchas veces la única si bien en ocasiones pueden aparecer otras toxicidades.
La colitis puede presentar complicaciones que amenacen la vida del paciente como la perforación por ello se considera que es fundamental el tratamiento precoz para
evitar esta complicación.
Las toxicidades de grado III o superior se han asociado en varios estudios a efecto beneficioso del tratamiento en el caso de toxicidades de grado II como las de esta
• Paciente mujer de 53 años remitida a nuestro centro por melanoma metastatico en agosto de 2013
• Refiere antecedentes de melanoma de extensión superficial en espalda, Breslow 3 mm ganglio centinela negativo en Noviembre 2012
• En la actualidad presenta múltiples lesiones subcutáneas de predominio en calota e incontables metástasis pulmonares de pequeño tamaño
• La LDH es de 245 (normal) por lo que se estadía como Ivb
• Se propone participar en ensayo CA-209-066 de nivolumab frente a DTIC correspondiendo rama de nivolumab
•
La paciente inicia tratamiento con
nivolumab
a dosis de
3 mg/kg en Septiembre de 2013
•
En Marzo de 2014 la paciente refiere astenia muy intensa, edema
de miembros inferiores y ronquera persistente
–
Analíticamente destaca TSH 69 y Hb de 10.9
•
Se diagnostica de hipotiroidismo asociado a tratamiento con
nivolumab e inicia tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea.
•
En agosto 2014 la TSH es de 5 y la paciente se encuentra
completamente asintomática
•
Radiológicamente se objetiva estabilización de la enfermedad
• La toxicidad endocrinológica ha sido frecuentemente reportada con los anticuerpos anti-PD1 la mas frecuente es el hipotiroidismo que puede afectar a un 10% de los pacientes tratados.
• No requiere interrupción de la inmunoterapia excepto en caso de complicaciones severas secundarias a hipofisitis o crisis adrenal. En el resto de casos se puede continuar la
inmunoterapia y realizar tratamiento sustitutivo. Además de hipotiroidismo también se han descrito frecuentemente hipertiroidismo y casos de tiroiditis.
•
En septiembre de 2014 la paciente refiere de nuevo astenia muy intensa.
•
Se solicita nueva TSH que es de 25 por lo que se incrementa la dosis de
levotiroxina
•
A los 15 días del aumento la paciente no refiere ninguna mejoría de la
astenia y se asocian vómitos
•
Se realiza una determinación de cortisol basal que es de 0. ACTH es
normal así como la IRM cerebral
•
Se diagnostica de insuficiencia suprarrenal y se inicia tratamiento
sustitutivo con hidrocortisona con resolución completa de la
sintomatología
• La paciente mejoro significativamente de las toxicidades presentadas y continua tratamiento
con nivolumab sin nuevas complicaciones
• La ultima evaluación radiológica en Marzo 2016 muestra reducción de algunas lesiones e
incremento de otras con volumen tumoral total estable
•
En septiembre de 2014 la paciente refiere de nuevo astenia muy intensa.
•
Se solicita nueva TSH que es de 25 por lo que se incrementa la dosis de
levotiroxina
•
A los 15 días del aumento la paciente no refiere ninguna mejoría de la
astenia y se asocian vómitos
•
Se realiza una determinación de cortisol basal que es de 0. ACTH es
normal así como la IRM cerebral
•
Se diagnostica de insuficiencia suprarrenal y se inicia tratamiento
sustitutivo con hidrocortisona con resolución completa de la
sintomatología
• La paciente mejoro significativamente de las toxicidades presentadas y continua tratamiento
con nivolumab sin nuevas complicaciones
• La ultima evaluación radiológica en Marzo 2016 muestra reducción de algunas lesiones e
incremento de otras con volumen tumoral total estable
•
La insuficiencia suprarrenal es difícil de diagnosticar ya que la clínica es
muy poco evidente y no se realizan determinaciones periódicas de nivel
hormonal como se hace con las hormonas tiroideas ya que su incidencia
es mucho mas baja.
•
Se requiere una alta sospecha clínica y solicitar determinación de cortisol
en pacientes con clínica compatible. La insuficiencia suprarrenal puede
ser primaria o secundaria y asociarse a hipofisitis por lo que se
recomienda estudio con IRM y determinaciones hormonales adicionales
si se sospecha esta.
• Las toxicidades endocrinológicas a diferencia del resto de toxicidades son irreversibles en mas del 60% de los pacientes y requieren tratamiento sustitutivo prolongado.
