11 knúmero de publicación: kint. Cl. 6 : A61K 31/405

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ESPA ˜NA

A61K 9/00

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

T3

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86 umero de solicitud europea: 96401842.8 k

86 Fecha de presentaci´on : 28.08.96 k

87 umero de publicaci´on de la solicitud: 0 761 217 k

87 Fecha de publicaci´on de la solicitud: 12.03.97

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54 T´ıtulo: Colirio a base de indometacina listo para su uso.

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30 Prioridad: 06.09.95 FR 95 10450 k

73 Titular/es: Laboratoire Chauvin S.A.

Parc Millenaire II, 416 Rue Samuel Morse 34009 Montpellier C´edex 1, FR

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45 Fecha de la publicaci´on de la menci´on BOPI:

16.07.98

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72 Inventor/es: Maurin, Florence;

Pages, Bernard y Coquelet, Claude

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45 Fecha de la publicaci´on del folleto de patente:

16.07.98

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74 Agente: Ungr´ıa L´opez, Javier

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas).

ES

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 DESCRIPCION

La presente invenci´on se refiere a un colirio a base de indometacina listo para la utilizaci´on.

Se sabe que la indometacina es un producto pr´acticamente insoluble en agua y que experimenta una

hidr´olisis en presencia de agua en medio alcalino.

Para solubilizar la indometacina se ha preconizado ya utilizar diferentes agentes tensioactivos pero la estabilidad de las soluciones obtenidas no es suficiente (Suleiman y col., Drug Development and Industrial

Pharmacy 16, 695, 1990) para permitir la fabricaci´on de colirios listos para la utilizaci´on.

Para resolver esta dificultades se ha propuesto utilizar formas liofilizadas que contienen fracciones de mezclas tampones que son redisueltas en agua conteniendo el resto mezclas tampones en el momento de

la utilizaci´on (Patente FR 2.598.081).

Se han descrito igualmente composiciones acuosas que contienen indometacina y una ciclodextrina.

As´ı, la Patente EP-A.0 119 737 describe un hidrogel que comprende indometacina yβ-ciclodextrina

sensiblemente en una relaci´on molar de 1/1 as´ı como L-arginina, y la Patente JP-A-57 200 361 describe

una composici´on del mismo tipo con una relaci´on molarβ-ciclodextrina/indometacina de

aproximada-mente 2/1.

Por otro lado se ha propuesto utilizar para solubilizar los principios activos inestables o poco solubles

en agua complejos de inclusi´on conβ-ciclodextrinas eterificadas (WO 85/02767), particularmente a unos

pH pr´oximos a 7.

Lasβ-ciclodextrinas eterificadas se utilizan en una relaci´on molar de principio activo/ciclodextrina de

4/1 a 1/6.

Ahora se ha descubierto que es posible solubilizar en agua indometacina y obtener soluciones

esta-bles con la ayuda de proporciones importantes deβ o γ-ciclodextrinas eterificadas y utilizando pH de

4 a 6. Sin querer limitar la invenci´on se ha permitido pensar que con fuertes concentraciones en β o

γ-ciclodextrinas eterificadas no se forma complejo sino se rodean las mol´eculas de indometacina de varios

n´ucleos deβ o γ-ciclodextrina eterificada.

La presente invenci´on tiene tambi´en por objeto un colirio de indometacina lista para la utilizaci´on

incluyendo en soluci´on acuosa

- indometacina

- unaβ oγ-ciclodextrina eterificada por grupos alquilo de C1-C4o hidroxialquilo de C1-C4,

encontr´andose la indicada ciclodextrina presente en una relaci´on molar con respecto a la indometacina

de al menos 10/1, y siendo el pH de la soluci´on de 4,0 a 6,0.

Las β y γ-ciclodextrinas eterificadas son compuestos ampliamente conocidos y comercializados. Se

trata de estructuras c´ıclicas constituidas respectivamente por 7 u 8 unidades de anhidroglucosa. Cada una de las unidades glucosa contiene 3 grupos hidroxi que son en parte eterificados por grupos alquilo

de C1-C4 o hidroxialquilo de C1-C4. El grado de sustituci´on por unidad de anhidroglucosa var´ıa

general-mente de 0,05 a 2, particulargeneral-mente de 0,2 a 2.

En la presente invenci´on se prefiere muy particularmente la hidroxipropil-β-ciclodextrina, pero se

puede igualmente utilizar en particular la hidroxietil-β-ciclodextrina, la hidroxibutil-β-ciclodextrina y la

hidroxipropil-γ-ciclodextrina. Para obtener la mejor estabilidad se prefiere utilizar las β y γ

ciclodex-trinas eterificadas, y muy particularmente la hidroxipropil-β-ciclodextrina, en una relaci´on molar de al

menos 25 con respecto a la indometacina.

El pH se ajusta preferentemente entre 4,5 y 5,5.

Para preparar los colirios seg´un la invenci´on, se puede particularmente disolver la indometacina en

presencia de laβ oγ-ciclodextrina eterificada en una soluci´on acuosa de un agente alcalino luego ajustar

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Como agente alcalino para preparar la soluci´on alcalina se puede utilizar particularmente la arginina,

el borato de sodio, el citrato de sodio o el acetato de sodio.

Como agente ´acido se puede utilizar particularmente el ´acido clorh´ıdrico, el ´acido fosf´orico, el ´acido

b´orico, el ´acido glutamico, el ´acido c´ıtrico, el ´acido ac´etico, el dihidrogenofosfato de sodio.

El colirio seg´un la invenci´on puede adem´as contener un conservante antimicrobiano tal como un

de-rivado de mercurio, un dede-rivado de tipo amonio cuaternario o la clorhexidina.

Los ejemplos siguientes ilustran la presente invenci´on.

Ejemplo 1

Se prepar´o la composici´on cuya f´ormula se facilita en la tabla dada a continuaci´on disolviendo la

indometacina y la hidroxipropil-β-ciclodextrina (con un grado de sustituci´on medio mediante grupos

hidroxipropilo de 0,4) en una soluci´on acuosa de arginina luego ajustando el pH con el ´acido:

Composici´on

Indometacina 0,100 g

Hidroxipropil-β-diclodextrina 10,00 g

Arginina 0,120 g

Acido clorh´ıdrico concentrado

en forma de soluci´on N cs pH 5,0

Agua purificada csp 100,000 ml

La relaci´on molar HPβCD/indometacina es de aproximadamente 27,5.

Se obtuvo en estas condiciones una disoluci´on completa de la indometacina a 25◦C y la soluci´on es

estable varios meses. Ejemplo 2

Se oper´o como en el ejemplo 1 utilizando los constituyentes siguientes:

Indometacina . . . 0,1 g

Hidroxipropil-γ-ciclodextrina

(con un grado de sustituci´on medio de 0,6) . . . 20,0 g

Arginina y ´acido clorh´ıdrico 1N csp . . . pH = 5,0

Agua destilada csp . . . 100,00 ml

Ejemplo comparativo 1

Se oper´o como en el ejemplo 1 pero utilizando la composici´on siguiente,

. Indometacina . . . 0,1 g

. β-ciclodextrina . . . 0,5 g

. Arginina - Acido clorh´ıdrico . . . cs . . . pH = 5,0

. Agua destilada . . . csp . . . 100,0 ml

Se observ´o una recristalizaci´on en el transcurso de la fabricaci´on, es decir que no es posible obtener

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Ensayos de estabilidad de los colirios seg´un la invenci´on

1. Estabilidad despu´es del sometimiento en autoclave:

Se prepararon composiciones como en el ejemplo 1 con diferentes concentraciones en hidroxipropil-β

-ciclodextrinas.

. Indometacina . . . 0,1 g

. HPβCD (grado de sustituci´on 0,4) . . . de 5 a 30 g

. Arginina - Acido clorh´ıdrico . . . cs . . . pH = 5,0

. Agua purificada . . . csp . . . 100,0 ml

Se estudi´o la estabilidad despu´es del sometimiento en autoclave 20 minutos a 120◦C. Los resultados

se facilitan en la tabla siguiente:

Concentraciones en HPβCD (g/100ml)

5 10 15 20 30

97,5 % 100 % 100 % 100 % 100 %

Esta tabla evidencia la excelente estabilidad de las composiciones, sobre todo para concentraciones a

partir de 10 g de hidroxi-β-ciclodextrina por 0,1 g de indometacina, o sea aproximadamente 27,5 veces

molar con relaci´on a la indometacina.

2. Estabilidad, a largo plazo a 25 y 40◦C

a) Se comprob´o la estabilidad de la composici´on siguiente:

. Indometacina . . . 0,1 g

. HPβCD (grado de sustituci´on 0,4) . . . 10,0 g

. Arginina - Acido clorh´ıdrico . . . cs . . . pH = 5,0

. Agua purificada . . . csp . . . 100,0 ml

Los resultados se facilitan en la tabla dada a continuaci´on:

T = (mes) Temperatura de conservaci´on

25◦C 40◦C

3 99,6 % 97,6 %

6 99,0 % 94,0 %

b) Se comprob´o la estabilidad de la composici´on del ejemplo 2. Los resultados son los siguientes al

cabo de 2 meses.

Temperatura de conservaci´on Porcentaje de indometacina

25◦C 95 %

40◦C 94 %

Ensayos comparativos de estabilidad a un pH de 7

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 . Indometacina . . . 0,1 g

. Hidroxipropil-β-ciclodextrina (grado

de sustituci´on de 0,4) . . . 0,5 a 50 g

. Borato de sodio - ´acido b´orico . . . cs . . . pH 7

. Agua purificada . . . csp . . . 100,0 ml

Los resultados de estabilidad a 40◦C son los siguientes:

T(mes) Concentraci´on en hidroxipropil-β-ciclodextrina

0,5 g 2,5 g 5 g 20 g 50 g

1 81,3 % 89,7 % 90,7 92,7 % 93,0 %

2 70,7 % 82,5 % 85,0 % 85,0 % 87,0 %

Estos resultados muestran que la hidroxipropil-β-ciclodextrina no permite obtener una estabilidad

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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 REIVINDICACIONES

1. Colirio de indometacina listo para la utilizaci´on que comprende en soluci´on acuosa:

- indometacina,

- unaβ oγ-ciclodextrina eterificada por grupos alquilo de C1-C4o hidroxialquilo de C1-C4,

caracterizadoporque la indicada ciclodextrina est´a presente en una relaci´on molar con respecto a la indometacina de al menos 10/1,

y siendo el pH de la soluci´on de 4,0 a 6,0.

2. Colirio seg´un la reivindicaci´on 1, en el cual la indicada ciclodextrina est´a presente en una relaci´on

molar de al menos 25 con respecto a la indometacina.

3. Colirio seg´un la reivindicaci´on 1 o la reivindicaci´on 2, en la cual la indicada ciclodextrina es el

hidroxipropil-β-ciclodextrina.

4. Colirio seg´un la reivindicaci´on 3, en el cual la hidroxipropil-β-ciclodextrina tiene un grado de

sus-tituci´on por los grupos hidroxipropilo de 0,4.

5. Colirio seg´un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el pH es de 4,5 a 5,5.

NOTA INFORMATIVA:Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)

y a la Disposici´on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la

aplicaci´on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a

Espa˜na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´an ning´un efecto en Espa˜na en

la medida en que confieran protecci´on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como

tales.

Esta informaci´on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada

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