Macrófagos asociados a tumores contribuyen a la progresión del cáncer de próstata

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ARTÍCULO

DE

REVISIÓN

Macrófagos

asociados

a

tumores

contribuyen

a

la

progresión

del

cáncer

de

próstata

Raúl

Solís-Martínez

_,

_Georgina

_{Hernández-Flores}

_,

_Francisco

_Javier

_{Ochoa-Carrillo}

_,

Pablo

Ortiz-Lazareno

y

Alejandro.

Bravo-Cuellar

a_{ProgramadeDoctoradoenCienciasBiomédicasOrientaciónInmunología,CentroUniversitariodeCienciasdelaSalud(CUCS),} UniversidaddeGuadalajara,Guadalajara,Jalisco,México

b_{DivisióndeInmunología,CentrodeInvestigaciónBiomédicadeOccidente(CIBO),InstitutoMexicanodelSeguroSocial(IMSS),} Guadalajara,Jalisco,México

c_{HospitalÁngelesdelPedregal,MéxicoDF,México}

d_{CentroUniversitariodelosAltos(CUALTOS),TepatitlándeMorelos,Jalisco,México}

Recibidoel2demarzode2015;aceptadoel6demarzode2015 DisponibleenInternetel16dejuliode2015

PALABRASCLAVE Cáncerdepróstata; Inflamación; Macrófagosasociados atumores; M1; M2; Atrofiainflamatoria proliferativa

Resumen Elcáncerdepróstataeslasegundacausademuerteporneoplasiasenhombres. Asícomoenotrostumoressólidos,elmicroambientetumoralestáemergiendocomounapieza fundamentalenlaprogresióndelaenfermedadycomounpotencialblancoterapéutico.Este microambientecontienelíneascelularesnomalignas,entreellaslosmacrófagosasociadosa tumores(TAM),loscualespuedencontrolarofavorecerelcrecimientotumoral.Porlotanto, elconocimientodelaformaenqueestascélulas interactúanconlascélulas tumoralesy el microambiente resultafundamental enla comprensión delcáncerde próstata.Lapresente revisiónsecentraenelpapeldelosTAMenelmicroambientedeltumorprostáticoyencómo estospuedenpromoverlaprogresióndedichaenfermedad.

© 2015 Sociedad Mexicana de Oncología. Publicado por Masson Doyma México S.A. Este es un artículo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Prostatecancer; Inflammation; Tumour-associated macrophages;

Tumor-associatedmacrophagescontributetotheprogressionofprostatecancer Abstract Prostate cancer is the second leading cause of malignancy-associated death in males.Aswithothersolidtumours,theirmicroenvironmentisemergingasakeyplayerinthe progressionofthedisease,andasapotentialtherapeutictarget.Thismicroenvironment con-tainsnon-malignantcelllines,amongthemtumour-associatedmacrophages(TAMs),whichcan

∗_{Autor paracorrespondencia.Centrode InvestigaciónBiomédicade Occidente,IMSS,SierraMojada 800,Col. Independencia, 44340}

Guadalajara,Jalisco,México.Tel.:+3336170060Ext.31024.

Correoelectrónico:abravoc@prodigy.net.mx(Alejandro.Bravo-Cuellar).

http://dx.doi.org/10.1016/j.gamo.2015.03.001

1665-9201/©2015SociedadMexicanadeOncología.PublicadoporMassonDoymaMéxicoS.A.EsteesunartículoOpenAccessbajolalicencia CCBY-NC-ND(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

M1; M2;

Proliferative

inflammatoryatrophy

controlorpromotetumourgrowth.Thus,knowledgeonhowthesecellsinteractwithtumour cellsandwiththemicroenvironmentiscentraltotheunderstandingofprostatecancer.This reviewfocusesontheroleofTAMsintumourmicroenvironmentofprostatecancerandhow theycanpromotetheprogressionofthisdisease.

© 2015 Sociedad Mexicana de Oncología. Published by Masson Doyma México S.A. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Introducción

El cáncer depróstata ocupa el segundo lugar de inciden-ciaen el ámbito mundial de acuerdo con estadísticas de la Organización Mundial de la Salud1_{. Datos de la} Agen-ciaInternacionaldeInvestigacióndelCáncer(International AssociationforResearchonCancer [IARC])indicanque en 2012seregistraron1,242,601casosdedichopadecimientoy 307,471defuncionesenelmundo,siendoelsegundocáncer conmayorincidenciaenhombres1_{.SegúnelInstituto} Nacio-nal deEstadísticaGeografía eHistoria (INEGI), enMéxico fueeltumormásfrecuenteapartirdelos50a˜nosdeedad en2013,yesemismoa˜nofallecieron5,889pacientes2_.

Loscambioscelularesocurrenbajodiferentes circunstan-cias,locualcontribuyealaheterogeneidadyvariabilidadde laapariciónydesarrollodefenómenosquedancomo resul-tadola enfermedadneoplásica. Este complejoprocesose generaenvariasetapas,enlascualeslascélulasnormales adquierenciertasventajasdecrecimientopormediodeun mecanismoanálogoalaevolucióndarwiniana3_.

Aunque muchos esfuerzos son dirigidos hacia aspectos genéticosen labúsqueda delacausa delcáncer de prós-tata,cadavezsereconocemáslaimportanciadelpapeldel microambienteeneldesarrollodeestetipodetumores4_.

El microambiente tumoral está constituidono solopor célulasmalignas,sinoqueenéltambiénseencuentranotros tiposcelulares residentesycélulasdelinaje hematopoyé-ticoinfiltradas,comolosmacrófagos,neutrófilos,linfocitos y mastocitos. Todas estas células producen un ambiente único deinteracción entrelos leucocitosdel hospedero y las células tumorales,lo cualsugiere ciertas característi-casinmunogénicasdeltumor prostático5_{.Estudios previos} hanconfirmadounarelaciónpositivaentrelapresenciade leucocitosintratumoralesylasupervivenciadelpaciente6_. Porotrolado,losmacrófagosasociadosatumores( tumor-associated macrophages [TAM]) representan la población más abundante que infiltra estas neoplasias y participan tantoenelcontrolcomoenlaprogresiónmaligna7_.La pre-senterevisiónsecentraenlosdiversospapelesdelosTAM enlapróstatayelcáncerprostático.

Macrófagos

asociados

a

tumores

Los macrófagos son células del sistema fagocítico mono-nuclear (SFM)8 _{derivados de losmonocitos circulantes en} sangre,loscualesseextravasanalostejidosyse diferen-cianenrespuestaadiferentesestímulos,aunqueestedogma debeserrevisadoalaluzdenuevasevidenciasque sugie-ren que losmacrófagos están dotados de capacidadesde autorrenovaciónyparapoblarlostejidosinclusoantesdel

nacimientoporlahematopoyesistempranaqueocurreenel sacovitelino9_.

Los macrófagos comprenden un grupo heterogéneo de célulasdegranplasticidad10 _{ysoncapacesdedesempe˜nar} una amplia gama de funciones, entre ellas la fagocito-sis de células y microorganismos, eliminación de células senescentes, detritus y cuerpos extra˜nos, regulación de la hematopoyesis, presentación de antígenos para mon-tarunarespuestainmunitariaespecífica,secrecióndemás de100productosbiológicamenteactivos,actividad antitu-moral(citotóxicaycitotáctica)11,12_{,reparación detejidos,} unainteresanteinteracciónbidireccionalconloslinfocitos y participaciónen la homeostasisdel hospedero. Se dife-rencian en distintos tipos funcionales13_{, entre los cuales} destacanlosmacrófagosantagónicos:elmacrófagoM1 (clá-sicamenteactivado)yelM2(alternativamenteactivado).En formageneral,losTAMpresentanunfenotipoM2ymuestran principalmenteaccionesoncogénicas,facilitandola super-vivencia, la proliferación y la diseminaciónde las células malignas.Lapresenciadeunelevadonúmerodeestossuele relacionarseconunmalpronóstico.

Estos 2 tipos funcionalesde macrófagos son activados demanera distintaconforme alestímulorecibido.Los M1 sonestimuladosporpatronesmolecularesasociadosa pató-genos (pathogen-associated molecular patterns [PAMPS]), interleucina-12(IL-12)einterferóngamma(IFN-␥),mientras que los M2 son estimulados por IL-4, IL-13, IL-21 e IL-33,complejosinmunitarios,activinaAyglucocorticoides14_. Estos estados sonun espejode losTh1 y Th2 enla pola-rización de los linfocitosT15_{. Cada macrófago polarizado} expresa un perfil diferente de citocinas, enzimas y mar-cadores de superficie. Los macrófagosM1 se caracterizan por laexpresión defactores proinflamatorioscomo IL-1␤, IL-6, IL-12, IL-18,IL-23 y factor de necrosistumoral alfa (tumor necrosis factor alpha [TNF-␣]),especies reactivas deoxígeno (reactiveoxygenspecies[ROS]) ydenitrógeno (reactivenitrogenspecies[NOS]),ademásdeniveles eleva-dos del complejo principal de histocompatibilidad (major histocompability complex [MHC]) claseiy ii, así como de laquimiocinaCXCL10.Deestamanera,losmacrófagosM1 participan en respuestas microbicidas y en la inmunidad antitumoral. Por otro lado, los macrófagos M2 expresan IL-4, IL-5,IL-10eIL-13,arginasa1,antagonistadel recep-tor de IL-1 (interleucin-1 receptor antagonist [IL-1Ra]), moléculaCD-163(receptorscavenger),CD-206(macrophage mannose receptor C type 1) y están involucrados en la inmunidad humoral y en la cicatrización de las heridas16 (tabla1).

Por otra parte, cuando los monocitos se localizan en el sitiodeltumor, sonmoldeados pordiversas se˜nalesdel

Tabla1 Principalesmoléculasproducidasporlos2fenotiposdemacrófagos:M1yM2

M1 M2

TNF-_␣ ROS MHC-II IL-4 PGE2 MM2

IL-2 NOS IL-8 IL-10 MM9 CD-163

IL-18 IFN-␥ iNOS IL-5 VEGF CD-206

IL-12 CD-86 CXCL10 IL-13 FGF IL-5

IL-1␤ IL-23 STAT-3 TGF-␤ IL-1Ra

IL-6 MHC-I Bcl-2 Arginasa-1

Bcl-2:leucemiadecélulasB-2;CD:grupodediferenciación;CXCL10:ligandodelaquimiocina10;FGF:factordecrecimientode fibro-blastos;IFN-_␥:interferóngamma;IL:interleucina;IL-1Ra:antagonistadelreceptordeinterleucina1;iNOS:sintetasainducibledeóxido nítrico;M1:macrófagoactivadoclásicamente;M2:macrófagoactivadoalternativamente;MHC:complejoprincipalde histocompatibi-lidad;MM2:metaloproteasa2;MM9:metaloproteasa9;NOS:especiesreactivasdenitrógeno;PGE2:prostaglandina2;ROS:especies reactivasdeoxígeno;STAT3:transductordese˜nalactivadordelatranscripción-3;TGF-_␤:factordecrecimientotransformantebeta; TNF-_␣:factordenecrosistumoralalfa;VEFG:factordecrecimientodelendoteliovascular.

microambientetumoral ypor las célulaspresentes. Como semencionópreviamente,losTAMestánpolarizados hacia un fenotipo M2,en parte por la ausencia de se˜nales M1, comoIFN-␥(interferóngamma)ocomponentesbacterianos enelmicroambientetumoralyporlapresenciadese˜nales M2,comoTGF-␤(transforminggrowthfactorbeta[factor decrecimiento transformante beta]),IL-4, IL-13e IL-1016 (tabla2).

Los

macrófagos

asociados

a

tumores

en

la

inflamación

de

la

glándula

prostática

Cuandoseconsiderademaneraconjuntalainformación epi-demiológica, genéticaydelapatogénesismolecular,todo converge en la hipótesis de que cualquier circunstancia

que favorezca la inflamación crónica puede ser causade cáncer prostático; de hecho, esta es un área de intensa investigación17_.

Laslesionesenlaatrofiainflamatoriaproliferativa( pro-liferativeinflammatoryatrophy[PIA])estánestrechamente relacionadasconinflamacióncrónica,yenestasseaprecia unmarcado índice de replicación celular, con concentra-cioneselevadasde moléculasantiapoptósicascomo Bcl-2, lacual se encontróen untipo de leucemiade células B, yunadisminucióndep27,el cualproduce unbloqueoen elprocesodereplicacióncelular. Histológicamente,seha observadounatransicióncelularentreáreasdePIAy neo-plasiaintraepitelialprostáticadealtogrado,yademásentre PIAycáncerdepróstata18_.

Evidenciasrecientes enfatizan unpapel importante de la inflamación en la patogénesis del cáncer de próstata.

Tabla2 Accionesdelasprincipalesmoléculassobrelos2fenotiposdemacrófagosenelmicroambientetumoral:M1yM2

M1 M2

Producto Célulaque losintetiza

Actividad Producto Célulaque

losintetiza

Actividad

NF_␬B M1 ProduccióndeIL-6,

IL-12,IL-1␤,iNOS,TNF-␣

IL-10 LTH2 ProduccióndeIL-10,

IL-4,IL-13.Inhibiciónde IL-12

IL-17 LTH17 ProduccióndeIL-6,IL-8, TNF-␣,IL-1␤ CCL2 Célulasdel tumor prostático ProduccióndeIL-10, IL-4,IL-13,Bcl-2,p27. InhibicióndeIL-12. IL-12 LTH1 ProduccióndeIFN-␥,

IL-1_␤

STAT3 M2 Producirperfilde

citocinasLTH2,VEGF, MMP9,FGF,IL-6,TGF-␤, MYC,ciclinaD,PGE2 IL-1␤ M1 ProduccióndeNF␬B,

NOS,ROS,PGE2

IL-6 M1 Producirperfilde

citocinasLTH1,IL-6

Bcl-2:leucemiadecélulasB2;FGF:factordecrecimientodefibroblastos;IFN-␥:interferóngamma;IL:interleucina;iNOS:sintetasa inducibledeóxidonítrico;LTH:linfocitoTcooperador;M1:macrófagoactivadoclásicamente;M2:macrófagoactivadoalternativamente; MM9:metaloproteasa9;NF␬B:factornuclearkappadecélulasB;NOS:especiesreactivasdenitrógeno;PGE2:prostaglandina2;ROS: especiesreactivasdeoxígeno;STAT3:transductordese˜nalactivadordelatranscripción;TGF-␤:factordecrecimientotransformante beta;TNF-␣:factordenecrosistumoralalfa;VEFG:factordecrecimientodelendoteliovascular.

Parapoderestudiarmejorsusrepercusionesenestetumor, la inflamación prostática por sí misma debe ser mejor comprendida19_.

Sereconoceunorigenmultifactorialenlainflamaciónde laglándulaprostática20_.

Histológicamente, un tejido prostático inflamado se caracterizaporlapresenciadeabundanteslinfocitos, mas-tocitos, macrófagosy, menos frecuentemente, eosinófilos yneutrófilos.Ladiferenciación,crecimientoyquimiotaxis de los monocitos circulantes y macrófagos residentes en eltejido inflamado son reguladospor el microambientea través de quimiocinas, citocinas, factores de crecimiento (entre los que destaca el factor estimulante de colonias-1[colony-stimulatingfactor1[CSF-1]),componentesdela matrizextracelular(extracellularmatrix[ECM])ehipoxia. Perolamigración deestos haciael sitiotisular inflamado selogra primordialmente bajo lainfluencia de la quimio-cinaCCL2(proteínaquimiotácticademonocitos1[monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1]) y por la supresión de la citocina inhibitoria de macrófagos-1 (macrophage inhibitory cytokine-1 [MIC-1]), la cual se encuentra dis-minuida en el tejido prostático inflamado, favoreciendo la infiltraciónde una mayor cantidad de macrófagos a la región.Existeuna correlaciónentrela quimiocinaCCL2 y la acumulación de macrófagos en el cáncer de próstata. La CCL2 es derivada de células del tumor prostático, y además actúa como un potente inductor de la polariza-cióndeloslinfocitosThaciaelfenotipoTh2,favoreciendo así un perfil de M2 en los TAM. Otras quimiocinas con-sideradas actualmente de menor importancia son CCL3, CCL4, CCL5 (RANTES) y CCL22 (quimiocina derivada de macrófagos)21_.

Eneltejidoprostáticoinflamado,losmacrófagos comien-zana producirysecretargrandescantidades depotentes moléculasproinflamatorias,comoTNF-␣eIL-1␤,lascuales actúanatravésdemediadoresmoleculares.Estasinducen laexpresióndemoléculasdeadhesiónenleucocitos,células estromalesyendoteliales,locualpromuevelainflamación yla infiltración celularen el sitio afectado. Concomitan-temente, y de manera importante, la presencia de IL-17 producidaporunavariedaddeleucocitosdelinajeT,como loslinfocitosLTh17(linfocitosTcooperadoressubtipo17)y losTCD8(+)(linfocitosTcitotóxicos),estimulaalos macró-fagos a sintetizar mayor cantidad deTNF-␣ e IL-1␤ en el tejidoglandular22_.

LasmoléculasdemayorrelevanciainducidaslaporIL-1␤ sonciclooxigenasa2/prostaglandinaE2(COX2/PGE2),óxido

nítrico sintetasa inducible (iNOS) e IL-6. Esto explica la rápida respuesta delas células estromalese inmunitarias paraproducirgrandescantidadesdeIL-1,PGE2,óxidonítrico

yotrascitocinas. Notoda laproducción de COX2/PGE2es

dependiente de la IL-1␤ en el ambiente prostático infla-mado,tambiénlaIL-17participademanera importantea travésdelfactordetranscripciónnuclearkappaB(nuclear factor-kappaB[NF-␬B])23_{.Asuvez,sehademostradouna} capacidadautocrinadeCOX2/PGE2inducidapor la

activa-ción de IL-6, puesto que PGE2 estimula la liberación del

receptorsolubledeIL-6(sIL-6R),ladimerizacióndegp130, la fosforilación del transductor de se˜nal activador de la transcripción3(signaltransducerandactivatorof transcrip-tion3[STAT3])ylaunióndeestealácidodesoxirribonucleico (ADN)24_.

Larespuestainflamatoriadelosmacrófagoses amplifi-cadaporelfactordetranscripciónNF-␬B,elcualesactivado porIL-1␤ yTNF-␣25_{. Suactividadconduce ala síntesisde} partedelosmacrófagos,deIL-12,IL-6,IL-1,TNF-␣eiNOS, locualprovocaunaretroalimentaciónpositivaquehaceque seincrementelaexpresióndemediadoresinflamatorios,lo cualfavorecelainflamaciónylacarcinogénesis26_.

Eneltejidoprostáticoinflamado,losmacrófagossonlas principalescélulasproductorasdeROSyNOS,moléculasque reaccionanconelADNdelascélulasproliferantesy estimu-lanlaexpresióndeenzimasqueinducenalteracionesenlos nucleótidos,locualpuedeprovocarmutacionescancerosas que podríanser unimportante factor oncogénico27_{. Otras} accionesdelasNOSyROSincluyenlamodulacióndela acti-vidaddelasADNmetiltransferasasydemanerapeculiarla desregulacióndelaautorrenovaciónydiferenciacióndelas célulastroncaleshematopoyéticas28_.

Porotraparte,laIL-17escapazdeestimularalos macró-fagosyalascélulasestromalesparaproducirhasta9y26 veces más IL-6e IL-8, respectivamente,en la hiperplasia prostáticabenigna(HPB).Enlaslesionescaracterísticasde laatrofiainflamatoriaproliferativa,laproduccióndeIL-17 dependeexclusivamentedelosmacrófagos29_.

LaIL-6poseecapacidadautocrinayparacrinaademásde sercapazdeactivargenesproinflamatoriosyoncogénicos. Ademásdeestarinvolucradaenlarespuestainmunitariade la misma manera que la IL-1␤, puede influir en procesos malignoscomolaangiogénesisylaactividadantiapoptósica, siendoeste unefectoque la IL-6promueve porla vía de se˜nalizacióndelfosfatidilinositol3-cinasa( phosphatidylíli-nositol3-kinase[PI-3K])acompa˜nadoporlaactivacióndela ciclinaA30_.

Macrófagos

asociados

a

tumores,

inflamación

prostática

y

cáncer

Durante la progresión del tumor prostático, los macrófa-gos cambian totalmente deun fenotipoM1 predominante en áreasde inflamacióncrónica, que son lossitios donde eltumor sedesarrolla,yseproducelatransiciónde atro-fiainflamatoriaaneoplasiaintraepitelialprostáticadealto grado, un fenotipo M2 presente en áreas tumorales ya establecidas. Los TAMen el tumor prostático suprimen la actividad antitumoral del sistema inmunitario, incremen-tanladiseminacióndelascélulastumorales,potencianla metástasisyestimulanlaneoangiogénesis.Seconsideraque el20%delosTAMposeeunfenotipoM1yel80%unfenotipo M2,locualexplicalasconcentracionesdeIFN-␥eIL-4hasta 10vecesmayoresydeIL-134vecessuperioresenrelación coneltejidoprostáticonormal31_.

LosTAMsecretancitocinas,comolaIL-10,lacualejerce unpronunciado efectoinmunosupresorqueimpide la pro-duccióndeIL-12,lacualasuvezesunpoderosoestimulante delaproliferacióndelinfocitosT,decélulascitolíticas natu-rales (natural killer [NK]) y de la producción de IFN-␥. Otra molécula producida de manera importante por los TAMeselfactor decrecimientotransformantebeta (TGF-␤), el cual inhibe la actividad citotóxica de las células NK y de los LTCD8(+) y mantiene la diferenciación hacia linfocitos Treg (linfocitosT reguladores)32 _{favoreciendo la}

inmunosupresión,locualasuvezfacilitaelcrecimientoy lainvasióntumoral.

La hipoxia es el principal mecanismo implicado en la neoangiogénesisenelcáncerdepróstata.LosTAMse acumu-lanprincipalmente enestasáreasdeltumor enasociación con tejido necrótico, donde son reclutados por el factor detranscripcióninducibleporhipoxia-␣(hypoxia-inducible factor alpha [HIF␣]) cuya expresión enlos TAM induce la activación de genes proangiogénicos, como el del factor de crecimiento del endotelio vascular (vascular endothe-lialgrowthfactor[VEGF]),yenlas célulasdela glándula prostática,losdelasquimiocinasCXCL18yCXCL1233_.

Laproliferacióndelascélulascancerígenasseve favore-cidaporlaproduccióndec-MYC,ciclinaD1eIL-6enestas células.Enlascélulasdelcáncerdepróstata,elNF-␬Binhibe lamuertecelularatravésdelaactivacióndegenes antia-poptósicoscomoBcl-2yelTNF-␣.Otradelasaccionesdel NF-␬Bestribaenlainvasiónymetástasismediantela promo-cióndelasíntesisdemetaloproteasadematriz9(MM9)en losTAM.Las concentracionesnuclearesdeNF-␬Bse incre-mentanenlosTAMyenlascélulascancerígenasdurantela transicióndetejidoprostáticobenignoaneoplasia intraepi-telialprostática,ydeestaacáncerdepróstata34_.

Existeunarelaciónpositivainteresanteentrela expre-sióndeIL-6yla agresividaddel cáncerdepróstata, ylos valoresdeesta citocinasuperioresa 7pg/ml son conside-radas un factor de pronóstico desfavorable en este tipo detumores.Otro efectoimportantedeesta estribaensu capacidad para estimular la expresión de receptores de andrógenosenlascélulasproliferantesdelcáncerde prós-tata,locualimplicacambiosnegativosenelpronósticode laenfermedadyenlaestrategiaterapéuticaparaestetipo detumores.Estaactivaciónpuedesertantoporlavíadelas cinasasdeJanus/transductordese˜nalactivadordela trans-cripción 3 (Januskinases/signal transducer and activator oftranscription3[JAK/STAT3]),comoporladelaproteína cinasa activadapor mitógenos(mitogen-activated protein kinase [MAPK]), locual decierta manera explica cómo la IL-6constituye unfactor que mediaenla resistenciaa la quimioterapiayala terapiaporcastración.Enlas células luminalesdelaglándulaprostática,STAT3permitela expre-sióndelreceptordeandrógenos(RA),unfactorcentralen la supervivencia y proliferación del cáncer de próstata35_. Se ha demostrado que la molécula de STAT3 se asocia a dichosreceptoresenformaindependientedelos andróge-nos.Tambiénexisteunincrementoenlaactividaddelavía JAK/STAT3enelcáncerdepróstata,demodoqueel desarro-llodenuevasestrategiasquetengancomoblancoaSTAT3 esunadelasprioridadesenlaoncología36_.

LaIL-6, ademásdeserreguladaporNF-␬B,comootras moléculas, también es controlada por el factor supresor detumoresRb(retinoblastoma),elcualfrecuentementese encuentraausenteenelcáncerprostático37_.

Iliopoulos et al. presentaron en un estudio evidencia interesantedeunaretroalimentaciónpositivaentrela infla-maciónylaactivacióndeIL-6,STAT3yNF-␬Bproducidospor losmacrófagosenelcáncerprostático,loscualesmantienen alascélulasenunestadodetransformaciónconstante38_.

Lafagocitosisdelascélulasapoptósicasporlos macrófa-gos,conocida comoeferocitosisymediadaporlaproteína factor de crecimiento epidérmico de glóbulos de grasa láctea8 (milk fat globule-EGF8 [MFG-E8]), favorece la

polarizaciónhaciaunfenotipoM2;estoselograutilizando lavíaSTAT3/SOCS3alfosforilar STAT3enlatirosina 705e inhibirelsupresordelase˜nalizacióndecitocinasSOCS339_.

Enelcáncerdepróstata,lavíaJAK/STAT3escrucialpara unapolarizacióncompletayplenaaunfenotipoM2,puesto quelaIL-6,laIL-10yelVEGFsecretadosporestostumores, yquesonvitalesparalainmunosupresiónyelcrecimiento tumoral,soncapacesdefavoreceraúnmáslaactivaciónde STAT3, creando así un mecanismo anticipado que asegura suactividad incrementada, tanto enlos TAMcomo en las célulastumorales.Lafosforilacióndeestefactorde trans-cripciónselograpormediodelosintegrantesdelafamilia JAK40_.

LosgenesblancodeSTAT3estánrelacionadosconla proli-feraciónylasupervivencia,comoenelcasodeMYC,ciclina D1/D2,BCL-XLyp53;conlaangiogénesis,comoVEGF,FGF (gen del factor de crecimiento de fibroblastos), MMP9 y

MMP2, ycon lainmunosupresión,como IL-6,IL-10y

TGF-ˇ41_{.Estasmoléculasactivadasporconcentracioneselevadas} deSTAT3fosforiladoquemigróalnúcleodelosTAM,alser sintetizadasysecretadasalmicroambiente,sonlos media-dores por los cuales este fenotipo de macrófagos ejerce funciones oncogénicas,de proliferación celular, antiapop-tósicasydepromocióndemetástasis yneoangiogénesis42_. Estoexplicaporquéladensidad delosTAMessuperioren lospacientesconcáncerprostáticocuandoesteyapresenta extensiónextracapsularyrecurrenciabioquímica;en cam-bio,losmacrófagosconelfenotipoM1predominanmásenel cáncerdepróstataqueseencuentraconfinadoalaglándula.

Conclusiones

Los macrófagos asociados a tumores han demostrado desempe˜narunpapelclaveenlacreacióndeun microam-biente inmunosupresor, así como en la promoción del crecimientotumoralprostático,enlaprogresión,la metás-tasis y la angiogénesis. Los estudios mencionados en la presenterevisiónse˜nalanalgunospuntosatravésdelos cua-leslos TAMpueden constituirblancos terapéuticos, entre ellos IL-6, NF-␬B y STAT3, y sugieren que la disminución de los niveles de TAM o la reversión a un fenotipo M1 puede derivar en un decremento en el crecimiento y la dispersióntumoral,así como enunamejorrespuesta ala quimioterapia.Enconclusión,sehademostradoquelosTAM son un componente importante en el microambiente del tumor prostático, y estudios adicionales deberán evaluar estacélulacomounpotencialblancoterapéutico.

Conflicto

de

intereses

Losautoresmanifiestannotenerningúnconflictode intere-ses.

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