www.elsevier.es/farmhosp
REVISIÓN
Piperacilina-tazobactam
en
perfusión
continua
o
expandida
frente
a
perfusión
intermitente
H.
Acosta
García
a,∗,
M.
Victoria
Gil-Navarro
a,
J.
Cotrina
Luque
a,
J.M.
Cisneros
Herreros
b,
J.A.
Lepe
Jiménez
by
J.
Bautista
Paloma
aaUnidaddeGestiónClínicadeFarmacia,HospitalUniversitarioVirgendelRocío,Sevilla,Espa˜na
bUnidaddeGestiónClínicadeEnfermedadesInfecciosas,MicrobiologíaClínicayMedicinaPreventiva,HospitalUniversitario
VirgendelRocío,Sevilla,Espa˜na
Recibidoel10denoviembrede2010;aceptadoel21dejuniode2011 DisponibleenInternetel4deagostode2012
PALABRASCLAVE
Betalactámicos; Combinación piperacilina-tazobactam; farmacocinéticos; Administracióny dosificación; Revisión
Resumen
Objetivo:Elobjetivoprincipaldeestarevisiónesanalizarlasdiferenciasdeeficaciaentrela administraciónenperfusiónintermitenteylaadministraciónenperfusióncontinua/expandida depiperacilina-tazobactam.Comoobjetivossecundariosseanalizanlasdiferenciasen seguri-dad,parámetrosfarmacocinéticos/farmacodinámicosycoste-efectividadentrelas2formasde administración.
Método: Serealizaron2búsquedasbibliográficasindependientes.Seencontraronuntotalde 38artículosyfinalmenteseincluyeronenelestudio6.Seanalizaronlosartículosincluidosyse recogieronlasvariablesdise˜no,tratamientoadministradoacadagrupo,númerodepacientes totalypertenecienteacadagrupo,variablesrecogidasencadaestudioyresultados.
Resultados: Sehallarondiferenciassignificativasenlavariableprincipalen2delos6 estu-diosincluidosafavor delaperfusión continua/expandida.EnelestudiodeLodise etal.se encontrarondiferencias(p=0,04) enmortalidad(31,6%enperfusión intermitentevs 12,2% enperfusióncontinua/expandida).EnelestudiodeLorenteetal.seencontrarondiferencias (p =0,001) en curación clínica (56,5% perfusión intermitente vs 89,2% en perfusión conti-nua/expandida). En cuanto a las variables secundarias solo se encontraron diferencias en unodelosestudiosenlarelacióncoste-efectividadafavordelgrupodeperfusióncontinua/ expandida.
Conclusión:Losdatosanalizadosindicanquelaperfusióncontinua/expandidaseríaalmenos igualdeeficaz quelaperfusiónintermitente,yquepodría sermáseficazenpacientesmás graves,oconinfeccionespormicroorganismosmásresistentes,comoPseudomonasaeruginosa. Ademásestaformadeadministraciónes,enteoría,máscoste-efectiva.
©2010SEFH.PublicadoporElsevierEspaña,S.L.Todoslosderechosreservados.
∗Autorparacorrespondencia.
Correoelectrónico:hectoracostagarcia@hotmail.com(H.AcostaGarcía).
KEYWORDS
Beta-lactams, Piperacillin-tazobactam
combinationproduct, Pharmacokinetics; Administrationand dosage;
Review
Piperacillin-tazobactamincontinuousorexpandedperfusionvsintermittent perfusion
Abstract
Objective: The primary objective of this review was to analyse the differences in effi-cacy between the administration of intermittent and continuous/expanded perfusion of piperacillin-tazobactam.Secondaryobjectivesweretoanalysethedifferencesinsafety, phar-macokinetic/pharmacodynamicparameters,andcost-effectivenessbetweenthetwoformsof administration.
Method: Weperformedtwodifferentindependentbibliographicsearches.Weencountereda totalof38articles,andthefinalnumberincludedinthestudywas6.Weanalysedthearticles and collectedthe followingvariables: design,treatment administered toeach group,total numberofpatientsandnumberofpatientsineachstudy,variablescollectedineachstudy,and results.
Results:Weencounteredsignificantdifferencesintheprimaryvariableintwoofthesixstudies favouringcontinuous/expandedperfusion.ThestudybyLodiseetalfounddifferences(P=.04) inmortality(31.6%for intermittentperfusionvs12.2% for continuous/expandedperfusion). ThestudybyLorenteetalfounddifferences(P=.001)intermsofclinicalrecovery(56.5%for intermittentperfusionvs89.2%forcontinuous/expandedperfusion).Asforsecondaryvariables, weonlyfounddifferencesinoneofthestudiesinrelationtocost-effectiveness,infavourof thegroupwhounderwentcontinuous/expandedperfusionmethod.
Conclusion: Theanalyseddatasuggestthatcontinuous/expandedperfusionwouldbeatleastas effectiveasintermittentperfusion,andthatitcouldbemoreeffectiveinseverepatientswith infectionsfrommoreresistantmicro-organismssuchasPseudomonasaeruginosa.Additionally, thisformofadministrationismorecost-effective,atleastintheory.
©2010SEFH.PublishedbyElsevierEspaña,S.L.Allrightsreserved.
Introducción
Elperfilfarmacocinéticodelosantibióticosesunparámetro muyatenerencuentaeneltratamientodelasinfecciones sistémicas,yaquesehacomprobadoqueestárelacionado conlaeficaciadelosmismos.Sepuedendistinguir2grupos deantibióticosconrespectoalacinética,aquellosqueson dependientesdelaconcentraciónylosqueson dependien-tesdeltiempo.Enestosúltimoslaeficaciasecorrelaciona con eltiempo queel antibiótico seencuentraporencima delaconcentraciónmínimainhibitoria(CMI)del microorga-nismocausantedelainfección1.
Entrelosantibióticosdependientesdeltiempounodelos gruposmásextensoeimportanteeseldelos betalactámi-cos.Sehanrealizadonumerososestudios teóricosinvitro
yestudiosinvivosobrelacinéticadeestetipode antibió-ticosysurelaciónconlamejoradelaeficacia.Muchosde losestudiosinvivocomparanlaadministraciónenperfusión intermitente(PI),queeslaformaclásicadeadministración deantibióticosconlaperfusióncontinua(PC)oconla perfu-siónexpandida(PE),queson,enteoría,laformamáseficaz deadministracióndelfármacodeacuerdoalacinéticadel mismo2.
Piperacilina-tazobactamesunantibióticobetalactámico de uso hospitalario3, su farmacocinética, así como la de
otros antibióticos, se ha estudiado desde hace a˜nos con objetodeoptimizarla terapéuticaantimicrobiana4.Entre
los artículos publicados, aquellos que comparan la admi-nistración en PI vs PC/PE son de especial interés para determinar laposologíamáseficaz delfármaco.Los estu-diosdeestetiporealizadoshastalafecha,comparandatos
cinéticosteóricos (estudios deMontecarlo)5, datos
cinéti-cosinvivo6,asícomodatosdeeficacia,coste/efectividady
seguridadentrelasdosformasdeadministración7.
Enestarevisiónelobjetivoprimarioesanalizarla efica-ciadepiperacilina-tazobactamenPIfrenteaPCyPE.Los objetivos secundarios son comparar el coste-efectividad, seguridad y perfil farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) entre las 2 formas de administración del fármaco.
Material
y
métodos
Búsquedabibliográfica
Se realiza una búsqueda bibliográfica por términos MeSH en las principales bases de datos biomédicas: MEDLINE (PubMed),EMBASE.Lostérminosdebúsquedafueron« Beta-lactams», «Piperacillin-tazobactam combination product»,
«Pharmacokinetics».
Independientementesesolicitóunabúsqueda bibliográ-fica al Centro Andaluz de Información del Medicamento (CADIME).
Seleccióndeestudios
Laseleccióndelosestudiossebasóenlossiguientes crite-rios:
infecciosos agudos susceptibles de ser tratados con piperacilina-tazobactam; c) que comparen la adminis-tración del fármaco por el método habitual (perfusión intermitente) frente a los métodos evaluados (perfu-siónexpandidayperfusióncontinua);d) quecontengan informacióndisponible sobreel régimenutilizado (dosis frecuencia y tiempo de infusión), y f) que evalúen los parámetrosclínicosdelospacientesentérminosde efi-cacia.
--- Criterios deexclusión:seexcluyeronestudios endonde
a)seanalizabanyevaluaban parámetrosanteriormente definidos enuna población de voluntariossanos por el método deMonteCarlo; b) aquellosenlosque se ana-lizaban exclusivamente parámetros PK/PD; c) aquellos en los que seanalizaban solo costes; d) aquellos estu-dios que noestabanenlengua espa˜nolao inglesa,ye)
los que no se pudieron localizar los textos completos. Entre los estudios encuadrados en los 2 últimos crite-rios de exclusión (d y e) no hay ningún ensayo clínico aleatorizadoquecomparelaeficaciadeambostiposde administración.
Análisisdelosdatos
Unavez seleccionadoslosestudios aincluir basadoenlos criteriosanteriores,unequipoformadopor2investigadores analizaronde forma independiente losmismos, recogién-doselassiguientesvariables:
--- Dise˜no.
--- Tratamientoadministradoacadagrupo.
--- Número de pacientes en total y perteneciente a cada grupo.
--- Variablesrecogidasencadaestudio. --- Resultados.
Posteriormente se ponen en común por consenso y, si existedesacuerdo,participauntercerinvestigador.
Resultados
Estudiosincluidos
Seidentificaron 38 estudios quecumplían los criteriosde búsqueda.
Teniendoencuentaloscriteriosdeinclusiónyexclusión, se seleccionaron finalmente solo 6 estudios7---12
(recogi-dos en la tabla 1). Se excluyeron 8 estudios por analizar betalactámicoscomo grupoterapéutico2,13---19,8pormedir
exclusivamentevariablesPK/PD4,6,20---25,7estudiospor
rea-lizar simulaciones de Monte Carlo5,26---31, 3 por analizar
otrosantibióticosdependientesdeltiempo32---34,3pormedir
exclusivamente variables económicas35---37, uno por ser el
fármaco estudiado piperacilina-sulbactam38, uno por ser
unestudioin vitro39,yuno porrealizarseen lapoblación
pediátrica40.
De los estudios incluidos 2 eran ensayos clínicos aleatorizados7,8,unoeraunestudiocuasiexperimental11 y
3eranestudiosdecohortes9,10,12.
Eficacia
Seapreciarondiferenciasestadísticamentesignificativasen lasvariablesprincipalesen2delos6estudios.Elestudiode Lodiseetal.10analizacomovariableprincipallamortalidad
alos14díasdelaislamientomicrobiológicoenpacientescon APACHEII>17,siendodel12,2%enelgrupodePEvs31,6% enelgrupodePI.EldeLorenteetal.11midiólacuración
clí-nica(entendidacomodesaparicióndelossíntomasclínicos relacionadoscon la infección)enpacientes conneumonía asociadaaventilaciónmecánica,siendomayorenelgrupo dePEqueenelgrupodePI(89,2vs56,5respectivamente), peronoseencontrarondiferenciasconrespectoa mortali-dad(21,6%enelgrupodePEvs30,4%enelgrupodePI)ni enladuracióndelaventilaciónmecánica.Enesteestudio las diferenciasdecuración sonmayorescuandoseanaliza el subgrupo de pacientes infectados por microorganismos sensiblesapiperacilina/tazobactamperoconCMI>8g/ml. Enelrestodeestudiosincluidos7,8,11,12noseobservaron
diferenciassignificativasenlasvariables deeficaciaentre los2gruposexceptoenelestudiodeGrantetal.11,enelque
semiden2variables,respuestaclínicapositivaydíashasta normalización delos síntomas, encontrándose diferencias enestaúltima(1,2enelgrupodePCvs2,4enelgrupode PI).
Coste-efectividad
Solounodelosestudiosrealizóunanálisiseconómico11.El
estudiodivideloscostesencostesdenivel1(costesdirectos deadquisicióndelmedicamento)ydenivel2(relacionados conelgastoderivadodelusodelantibióticoyqueincluyen gastosdesuministro,preparaciónyadministracióndel fár-maco,tratamiento delas reaccionesadversasal fármaco, necesidadde usodeantibioterapia concomitante ygastos derivadosdelfracasodeltratamiento),apreciándose dife-renciassignificativassoloenloscostesdenivel2.
En3delosestudiosladosisdepiperacilina-tazobactam usadafuemenorenelgrupodePC/PEqueeneldePI7---9.
Tresestudios midieronduración delaestancia hospita-laria entreambos grupos, uno deellos midióduración de estancia enUCI sindiferenciassignificativas10 yotros dos
midieron duración de estancia hospitalaria global9,12, con
diferenciassignificativasenunodeellos9.
Seguridad
Uno de los estudios midió el número de pacientes que experimentaronreaccionesadversasrelacionadascon pipe-racilina/tazobactamyelnúmerodepacientesquetuvieron almenosunareacciónadversaaunfármacoduranteel tra-tamientosinencontrardiferenciassignificativasenninguna delas2variables7.
Perfilfarmacocinético/farmacodinámico
NingunodelosestudiosrealizaanálisisPK-PD.Únicamente el estudio de Buck et al.8 mide los valores plasmáticos
distribuciónyelaclaramiento,perosinrelacionarlosconla CMIdelosmicroorganismostratados.
Discusión
Laadministracióndeantibióticosdependientesdeltiempo enPC/PEesunaprácticacadadíamáshabitualenelmedio hospitalario.Sehanrealizadonumerososestudiosque tra-tan sobre la farmacocinética y sobre la mejor forma de administracióndepiperacilina/tazobactam.Lamayoríade los estudios publicados hasta la fecha analizan la efica-cia de antibióticos dependientes del tiempo como grupo global2,13---19,32---34 o se centran en piperacilina-tazobactam
pero son estudios teóricos5,26---31 o solocomparan
paráme-tros farmacocinéticos in vivo4,6,26---30, como es el caso del
estudiodePatelelal.41,unodelosúltimosartículos
publica-dossobreeltema.Estosdatossolopuedenorientaracerca decuál es lamejor formade administraciónde piperaci-lina/tazobactam,peronosondeterminantesparadecidirse porlaformadeadministraciónmáseficaz.
Apesardenoexistirresultadosconcluyentesafavordela administraciónenPC/PEenlaprácticaclínica,estasformas deadministraciónestánenauge,taleselcasodelestudio deXamplasetal.42,queimplementaunprogramaensu
hos-pitalparapotenciarestasformasdeadministraciónencada prescripcióndepiperacilina-tazobactam.
Enestarevisión,alaplicarloscriteriosdeexclusiónsobre losestudiosencontrados,elnúmerofinalmenteincluidose reduce considerablemente, esto se debe a que la mayo-ríasonestudiosteóricosdeMonteCarlo5,26---31,estudiosque
midenexclusivamenteparámetrosPK/PD4,6,26---30oestudios
deantibióticosbetalactámicosengeneral2,13---19.Analizando
losresultadosdelosmismossepuedensacarvarias conclu-siones.
Una de ellas es que los ensayos clínicos aleatorizados incluidos7,8,enlosquesecomparaPCconPI,sugierenque
lasnuevasformasdeadministración(PC/PE)sonalmenos igualdeeficacesquelaPI,peronopermitendeclinarsepor ningunaformade administraciónenconcreto.El restode estudios tienenmenor validez porno serensayos clínicos aleatorizados. Dos de estos estudios muestran resultados favorables enelgrupo enelque seadministrael antibió-ticoenPE9,10.Endichosestudioslapoblaciónincluidason
pacientes más graves (Lorenteet al.10) o con
microorga-nismos más resistentes (Lodise et al.11). Estos resultados
se˜nalan que la PE/PC puede beneficiar más a aquellos pacientescon unainfecciónmásgrave debidoal microor-ganismo causante (Pseudomonas aeruginosa) o al tipo de infección(neumoníaasociadaaventilaciónmecánica).Enel restodeestudiosnoserealizóestratificaciónporetiología niporgravedaddelainfección.
Por otro lado, la administración en PE/PC parece ser beneficiosaentérminoseconómicos,yaqueseapreciaque loscostes, tanto directoscomo indirectos,sepodríanver reducidos con la PC/PE. Aunque solo uno delos estudios analizaelcoste-efectividad,eindicaquelaPCesmás coste-efectiva,enotrosladosisdefármacoutilizadaesmenor7---9.
Además, enuno de losestudios el tiempo de hospitaliza-ción esmenor enel grupo dePE9 yenotro el tiempo de
estanciaenUCI, aunquenohaya diferenciaestadísticaen esteúltimo10.EstosdatospermitenafirmarquelaPC/PEen
teoríareduciríaloscostessinunapérdidaenlaeficaciadel tratamiento.
La seguridad del fármaco en general es buena y exis-tennumerososestudios publicadosqueasí lodemuestran. En este estudio se aprecia que ambas formas de admi-nistración son similares al respecto, aunque solo uno de los estudios incluidos en nuestra revisión analiza dicha variable7.
Encuanto a losparámetrosPK/PD, se ha podido com-probar,ennumerososestudiospublicadoshastalafecha,no incluidosenestarevisión,quelaadministraciónenPC/PE garantizaque el tiempo queel fármaco se encuentrapor encimadelaCMIdelosdiferentesmicroorganismosesmayor queconlaadministraciónenPI.Delosartículosincluidosen esteestudio,solounoanalizavariablesPK/PD,peronoson válidasparanuestroanálisis8.
La limitación principal de este estudio es que existen pocosensayosclínicosaleatorizadossobreestetema,yque algunasde las conclusionesa las que hemosllegado, son limitadasyaquesebasanenestudios decohortes,deuna calidadmásdeficiente.
Estarevisiónaportaunavisiónconjuntayactual delos estudiospublicadoshastalafecha,centrándoseenlaparte másrelevantedesde el puntode vista de la práctica clí-nica,esdecir,eficacia,seguridadycoste/efectividad,con elobjetivodetenerherramientasparapoderdecidirenla práctica clínica laforma deadministración más eficazen funcióndelaevidencia científicaexistente.Deacuerdo a losresultados sepuede concluir que la PC/PE parece ser almenosigualque laPI entérminosdeeficacia y seguri-dad, aunque asociada a un menor coste, en la población general;ypuedesermásefectivaenlospacientescon infec-ciones de mayor gravedad como la neumonía asociada a ventilaciónmecánicaoalascausadaspormicroorganismos másresistentes,comoP.aeruginosa.Sinembargo,comoya hemosse˜naladoanteriormente,estasconclusionessebasan en estudios de poca calidad, por lo que sería necesario realizarun ensayo clínicoaleatorizado con una población suficienteparapoderconfirmarlo.
Financiación
El Hospital Universitario virgen del rocío tiene relaciones comercialesdecompraconloslaboratoriosquesuministran piperacilina-tazobactam.
Conflicto
de
intereses
Losautoresdeclarannotenerningúnconflictodeintereses.
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