J. PORTA I SALES, J. A. SCHOENENBERGER I ARNAIZ* Servicio de Cuidados Paliativos. Institut Català d’Oncologia. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. *Servicio de Farmacia. Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida
Cannabinoides, ¿mito o realidad científica?
INTRODUCCIÓN
L
a Cannabis sativa variedad índica es una planta origi-naria de Asia central, conocida y utilizada por el hom-bre desde tiempos inmemoriales. Ha tenido múltiples aplicaciones en la medicinia tradicional y popular dedife-rentes culturas, especialmente del medio y lejano oriente, y en general han interesado sobre todo sus efectos psico-t r ó p i c o s .
Se trata de una planta que produce una resina que con-tiene abundantes principios farmacológicamente activos. Dicha resina se acumula en unas vesículas en la base de unos pelos microscópicos; estos pelos se conocen como en forma de “uña de gato” y son más abundantes en las inflo-rescencias de la planta.
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RESUMEN
Fundamento: el uso del cannabis y sus derivados ha sido promovido y
denostado para el tratamiento de algunos problemas derivados del trata-miento del cáncer o del propio tumor. Parece existir un cierto revival, el cual podría atribuirse a nueva información o cuestiones de moda, por ello parece oportuno revisar la consistencia científica de las solicitudes para el uso médico del cannabis.
Objetivo: determinar la posible utilidad clínica del cannabis y sus
deri-vados en el tratamiento del dolor, náuseas/vómitos y anorexia, en pacien-tes con cáncer avanzado y terminal.
Material y método: estudios clínicos randomizados capturados
mediante una búsqueda en MEDLINE referente a los últimos 5 años, vaciaje manual y referencias relevantes de los trabajos identificados. Se realizó su lectura crítica posterior.
Resultados: se hallaron 10 estudios clínicos randomizados. Tres eran
metaanálisis, 2 hacían referencia a anorexia, 2 a dolor y opioides y 3 a náu-seas y vómitos. Todos los trabajos proporcionan una elevada evidencia res-pecto al discreto efecto antiemético y orexígeno del cannabis y sus deriva-dos, a costa de numerosos efectos secundarios de carácter psicotropo. El efecto analgésico sólo se estudió en dosis única, pero no es superior al de la codeína.
Conclusiones: basándose en los resultados existe una alta evidencia
que impide recomendar el uso del cannabis para el tratamiento de las náu-seas/vómitos, anorexia y dolor en pacientes con cáncer, tanto por su esca-sa eficacia como por la elevada frecuencia de efectos secundarios.
Med Pal 2002; Vol. 9, pp. 129-133
PALABRAS CLAVE:
Cuidados Paliativos. Neoplasias. Cannabis. Dolor. Vómitos. Anorexia.
ABSTRACT
Background: the use of cannabis and its derivates has been promoted
and comdemned for the treatment of some side effects related with anti-cancer therapy or for the treatment of anti-cancer induced symptoms. It seems to exist a revival in the claims for the therapeutic use of cannabis, this could be related with new useful information or just a fashion. We think that it will be useful to review the cientific consistency for the new claims for the medical use of cannabis.
Aim: to determinate the potential clinical usefulness of the cannabis
and its derivates in the treatment of pain, nausea/vomiting and anorexia in patients with far advanced and terminal cancer.
Material and method: randomized Controlled Trials (RCT) obtained
by a MEDLINE and manual search, for the last 5 years. Full copies were obtained and a critical reading was performed.
Results: ten RCT were identified. Three were meta-analysis, two were
related with anorexia, other two were related with pain and opioids and three deal with nausea and vomiting. All works give high evidence of the low antiemetic and orexigen effect of cannabis and its derivates and the highly frequency of side effects, mainly psychotropics. The analgesic effect only could be studied in single admministration, but it is not superior to codeine.
Conclusions: there is a high evidence which does not allow to
recom-mend the medical use of cannabis and its derivates for the treatment of nausea/vomiting, pain and anorexia in palliative care, even for its low efi-cacy and the frequency of side effecs.
KEY WORDS:
Palliative Care. Neoplasms. Cannabis. Pain. Vomiting. Anorexia.
Recibido: Agosto 2002 Aceptado: Agosto 2002
Con el nombre de cannabis se conocen los extractos enteros de la planta cannabis sativa. Estos extractos ente-ros se presentan en forma de hierba seca (habitualmente flores y hojas), resina (que sería el hachís) o tinturas (habi-tualmente extractos alcohólicos). En todos los casos se tra-ta de una mezcla compleja de múltiples substra-tancias quími-cas, un porcentaje de las cuales se han caracterizado como cannabinoides.
Los cannabiniodes son pues las substancias químicas contenidas en el cannabis y que confieren a la planta su actividad farmacológica. Tienen una estructura terpénica y no se trata de alcaloides como en el caso del opio y su opiá-ceo principal la morfina. Existen multitud de cannabinoi-des diferentes pero cannabinoi-desde un punto de vista farmacológico cabe destacar el 9∆-TetraHidroCannabinol (D9THC) que es el que tiene más actividad psicotrópica y que puede con-siderarse como el de referencia para medir la actividad medicamentosa de los extractos de la planta. Ha sido sinte-tizado en el laboratorio y en este caso recibe el nombre de “dronabinol” y existe un análogo también sintético conoci-do con el nombre de “nabilona”. Ambos están registraconoci-dos como medicamentos en EE.UU. como orexígeno el prime-ro y para la prevención de la emesis por quimioterapia el s e g u n d o .
En nuestro país no podemos contar con ningún prepa-rado oficinal. Sólo es posible en determinados casos dispo-ner de nabilona importada de EE.UU. a través del Ministe-rio de Sanidad como medicamento extranjero. La disponibilidad de extractos valorados (cannabis oficinal) es imposible ya que esta sustancia esta incluida en la lista de substancias prohibidas para cualquier uso medicamentoso del Ministerio de Sanidad (1).
Respecto a la farmacología básica de los cannabinoides cabe destacar la existencia de un sistema cannabinérgico endógeno de funciones fisiológicas poco conocidas aunque ligadas a la analgesia, el control del vómito, la actividad locomotora, memoria y presión intraocular (2). Los canna-binoides ejercen sus efectos fundamentalmente en el
siste-ma nervioso central (SNC) y tienen actividad agonista de los receptores del sistema cannabinérgico. Existen dos tipos de receptores: los CB1, de tipo neuronal y localizados básicamente en el SNC y los CB2 de tipo no neuronal y localizados en tejidos periféricos. Se han descrito agonistas endógenos de ambos receptores.
Se han establecido las bases moleculares para una posi-ble acción analgésica de los cannabinoides (3) a través de una interferencia con la transmisión GABAérgica. La inhi-bición de la recaptación de GABA en determinadas áreas cerebrales podría dar lugar a otras aplicaciones como es la reducción de la discinesia provocada por levodopa en enfer-mos de Parkinson (4).
Los efectos farmacológicos que cabe esperar tras la administración de cannabis o de cannabinoides a personas y las consiguientes aplicaciones terapéuticas figuran en la tabla I.
Los efectos indeseables del cannabis y los cannabinoides no ponen en peligro la vida ya que no se ha comunicado ningún caso de muerte debida a intoxicaciones agudas o crónicas con cannabis o cannabinoides (al contrario de lo que ocurre con otras sustancias de uso recreativo como la cocaína, la heroína o las anfetaminas). Sin embargo estos efectos indeseables pueden ser muy desagradables y mal tolerados por algunas personas pudiendo dar lugar incluso a ataques de pánico (5). La ansiedad y las alteraciones sen-soriales hacen que bastantes pacientes a los que se han administrado cannabinoides acaben rechazando el trata-miento.
Aunque se ha intentado sintetizar cannabinoides que tengan menos efectos psicotrópicos indeseables la realidad es que, de momento, los efectos positivos son inseparables de los negativos. Además hay que destacar otro hecho importante: los efectos finales son dosis dependientes y para obtener resultados significativos ante los vómitos o el dolor hay que administrar dosis relativamente altas lo que inevita-blemente comporta efectos psicotrópicos importantes. Esta dinámica puede romperse con la aparición de un
cannabi-TABLA I
EFECTOS FARMACOLÓGICOS DEL CANNABIS Y LOS CANNABINOIDES Y POSIBLES APLICACIONES EN TERAPÉUTICA
Efecto Posible aplicación terapéutica
Antiemético Protección frente a la emesis por
fármacos antineoplásicos
Relajación y analgesia Dolor y espasticidad en esclerosis múltiple
Aumento del apetito (efecto orexígeno) Cáncer y sida
Reducción de la presión intraocular Glaucoma
Euforia Neurosis y psicosis
Alteración de la capacidad sensorial Neurosis y psicosis
Capacidad de atención y reacción reducidas Efecto adverso
Ansiedad Efecto adverso
noide sintético, el dexanabinol, que carecería de efectos psicotrópicos pese a mantener algunos efectos terapéuticos interesantes particularmente como antiinflamatorio.
Los efectos finales del cannabis y sus derivados varían mucho en función de la vía de administración que se utili-ce: cuando se fuma el cannabis el D9THC y otros cannabi-noides contenidos en la planta llegan a la circulación intac-tos en segundos. En cambio cuando se ingiere el D9THC purificado por vía oral hay un importante efecto hepático de primer paso que implica: un retraso importante en el inicio de los efectos (1 h-2 h), un cambio cuantitativo en los efectos y un cambio cualitativo en los efectos por apari-ción de metabolitos con diferentes efectos. Otros aspectos destacables de la farmacocinética del D9THC es que puede absorberse por vía tópica y que se elimina lentamente del organismo (2).
A partir del reciente eco mediático que han tenido las posibles aplicaciones terapéuticas de los derivados de la cannabis sativa nos pareció oportuno y necesario realizar una revisión de los datos disponibles sobre la evidencia y sobre su utilidad, para ello nos planteamos determinar la posible utilidad clínica del cannabis y sus derivados, en el tratamiento del dolor, náuseas/vómitos y anorexia, en pacientes con cáncer avanzado y terminal, sobre la base de la información proporcionada por los ensayos clínicos y/o metaanálisis publicados.
MATERIAL Y MÉTODO
Practicamos una búsqueda en MEDLINE y otra de carácter manual. Para la búsqueda en MEDLINE, utiliza-mos los siguientes parámetros: a) últiutiliza-mos 5 años; b) “All Fields”; c) “Cannabis”, “Cannabinoids”, “Marijuana”, “Can-nabidiol”, “Tetrahydrocannabinol”, “THC”, “Therapeutic Use”, ”Antiemetics”, “Vomiting”, “Glaucoma”, “Appetite”, “Multiple Sclerosis”, “Cancer”, “Neoplasms”, “Palliative Care”, “Terminal Care”, “Pain”, “Cancer Pain”, “Opioids”, “Serotonin Antagonist”; d) “Clinical Trials” / “Randomized Contolled Trial”; y e) “Human”.
RESULTADOS
Los resultados de las búsquedas en MEDLINE se ofre-cen en la tabla II. La última búsqueda se realizó en febrero 2002. Respecto a los resultados de las búsquedas más espe-cíficas estos son: #4 AND appetite/anorexia (6), #4 AND opioids (7,8), #4 AND vomiting/antiemetics (9-11). En cuanto a los metaanálisis se hallaron 3 trabajos (12,14,15). En la búsqueda manual sólo se halló un trabajo relevante (16).
El trabajo de Beal y Flynn (6) hacen referencia al trata-miento de la anorexia en pacientes con sida, por lo cual no lo incluimos en la revisión. Greenwald y Stitzer (7) realizan un estudio con cinco fumadores habituales de marihuana, con la intención de determinar el efecto antinociceptivo de la marihuana fumada vs placebo, y el papel de la vía opioide endógena. Las conclusiones principales son que la marihuana produce una antinocicepción significativa y dosis dependiente, y que los opioides endógenos no actúan en la antinocicepción producida por la marihuana (no es revertida por naltrexona). El otro trabajo (8) capturado con
opioids, hace referencia a la alteración en la conducción de vehículos en personas sanas tras fumar marihuana, enten-demos que como el sistema de búsqueda, incluía All Field, éste se capturó, sin ser relevante para los objetivos de este estudio. Lo anterior sirve también en la captura del trabajo de Berk y cols. (9) pero referido a neurolépticos y su efecto antiemético. Soderpalm y cols. (10) ofrecen un muy intere-sante trabajo, ya que es el único hallado en que compara cannabis (marihuana inhalada 8,4 y 16,9 mg de D9THC) frente un antagonista 5H3 (ondasetrón 8 mg). El trabajo
incluye 13 voluntarios sanos a los que se les indujo n á u s eas/vómitos con jarabe de ipecacuana. Las conclusio-nes principales son que la marihuana disminuyó el efecto emetógeno de la ipecacuana, pero con significativos efectos psicoactivos. El ondasetrón bloqueó de forma completa la emesis.
McCallum y cols. (11) estudian en 13 voluntarios sanos el efecto del D9THC en el vaciamiento gástrico. Los resul-tados muestran como el D9THC retarda más el vaciamiento gástrico que el placebo y los autores concluyen que el efec-to antiemético del D9THC no puede atribuirse al aumenefec-to de la peristalsis, sino más bien a efectos a nivel central.
Respecto a los metaanálisis Volth y Schwartz (12), revi-san la literatura aparecida en MEDLINE desde 1975 a 1996. Por lo que se refiere a las náuseas secundarias a quimiote-rapia, los trabajos incluidos fueron publicados en los años 1975 y 1988, con la excepción de uno que se publicó en 1991 (13), pero que sugiere una secuela de los publicados en años previos. Respecto a la eficacia del D9THC, los auto-res concluyen que el D9THC administrado a dosis de 5-15 mg/m2es tan o más efectivo que la proclorpromazina,
pero que su eficacia terapéutica se asocia a menudo (25%) a efectos secundarios que hacen abandonar el tratamiento a los pacientes incluidos en los estudios. Respecto al efecto orexígeno, los estudios sólo se referían a pacientes con sida, de los que se pudo concluir que dosis de D9THC de 2,5 mg cada 12 horas por vía oral, mejoran el apetito, pero también en esta indicación, y a pesar de las dosis menores que para el manejo de las náuseas, 1/5 de los pacientes abandonaron el tratamiento por los efectos secundarios.
Tramèr y cols. (14) hacen una revisión sistemática cuantitativa de la utilidad de los cannabinoides en la emesis inducida por quimioterapia. La última búsqueda la realiza-ron en agosto del 2000. Los artículos evaluables continua-ban estando en la franja cronológica entre 1975 y 1988, con la excepción, previamente comentada, del trabajo de Lanne y cols. (13). Las tres principales conclusiones a que llega-ron estos autores son: a) los cannabinoides fuellega-ron más efectivos que la proclorperazina y la metoclopramida; b) los efectos secundarios aparecieron de forma significativamen-te mayor con los cannabinoides; y c) los paciensignificativamen-tes prefirie-ron de forma significativa los cannabinoides frente a place-bo y los antieméticos estudiados. Campell y cols. (15) realizaron una revisión sistemática cualitativa (debido a la disparidad de metodologías) sobre la eficacia y seguridad de los cannabinoides en el tratamiento del dolor. Respecto al dolor en cáncer se hallaron 5 trabajos, todos a dosis única. Las conclusiones a que llegaron los autores son: a) los can-nabinoides no son más efectivos que la codeína; y b) los efectos secundarios limitan su uso y no se recomiendan para el tratamiento del dolor.
En la búsqueda manual se identificó sólo un trabajo relevante (16); en este estudio se enrolaron 469 pacientes
que fueron aleatorizados en tres brazos: a) acetato meges-trol 800 mg/d/v.o. vs placebo; b) dronabiol 2,5 mg/12 h/v.o. vs placebo; y c) brazos a + b. Las conclusiones principales son que el acetato de megestrol mejoró el apetito de forma significativa frente al dronabiol (p= 0,0001), y también incrementó el peso (p= 0,02). El único efecto secundario relevante fue la impotencia en hombres con el acetato de megestrol (p= 0,0032). En definitiva los autores concluyen que el acetato de megestrol es superior al dronabiol en la anorexia relacionada con cáncer y que la terapia combinada (acetato megestrol + dronabiol) no produce un beneficio adicional.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
De toda la información recabada podemos concluir que ante las náuseas inducidas por quimioterapia los cannabi-noides pueden tener su indicación, aunque se deben tener en cuenta los efectos secundarios, los cuales están
relacio-nados con la esfera psíquica y motora (concentración, coor-dinación motora, memorización,...) y otras de carácter psi-quiátrico (alucinación, despersonalización, paranoia,...). No disponemos de estudios, ni abiertos ni controlados, de D9THC o derivados frente antagonistas 5HT3, aunque
exis-ten indicios de que los antagonistas 5HT3son superiores.
Tampoco se ha estudiado el uso de D9THC en otras etiolo-gías de náuseas y vómitos. Respecto al dolor oncológico, la única conclusión posible, a la luz de la literatura, es que no tienen indicación en su tratamiento. En referencia al trata-miento de la anorexia, la información disponible indica que su poder orexígeno es escaso, que deben tenerse en cuenta los potenciales efectos secundarios y que hay datos que indican que el acetato de megestrol a dosis de 800 mg/d es más eficaz. Quedaría por demostrar la eficacia de D9THC frente a dosis más habituales (400 mg) de acetato de megestrol y frente a corticoides.
En conjunto observamos un agotamiento en la investi-gación de los usos terapéuticos de los cannabinoides a par-tir de finales de los 80, posiblemente porque en la
actuali-TABLA II
RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA EN MEDLINE
Búsqueda Resultados
#1 cannabis OR cannabinoids OR tetrahidrocannabinol OR cannabidiol OR THC OR marijuana 1.903
#2 #1 - 5 Years, Clinical Trial, Human 108
#3 #1 - 5 Years, Randomized Controlled Trial, Human 52
#4 #2 AND therapeutic use 21
#5 #4 AND Randomized Controlled Trial: 21
Drogadicción 9
Psiquiatría 2
Farmacología 3
Sida 3
Varios 3
#2 AND cancer pain 0
#4 AND neoplasms 0
#4 AND cancer 0
#4 AND palliative care 0
#4 AND terminal care 0
#4 AND multiple sclerosis 0
#4 AND glaucoma 0
#4 AND serotonin antagonist 0
#4 AND appetite/anorexia 1
#4 AND opioids 2
#4 AND vomiting/antiemetics 3
#4 AND analgesics 11*
dad se disponen de fármacos más potentes y con un perfil más seguro. Las publicaciones en esta última década corresponden a revisiones de la literatura y a llenar un anecdotario que suscita pequeños revivals más vinculados a aspectos emocionales y culturales de la marihuana que a una eficacia terapéutica contrastada. En síntesis, creemos que no hay elementos que sugieran la prescripción de cannabinoides en nuestros pacientes.
Algunos autores consideran que los extractos enteros de cannabis tienen un perfil de efectos sensiblemente diferen-tes que el de los cannabinoides purificados utilizados como medicamentos, es decir, dronabinol y nabilona (2,3). A par-te de las consideraciones relativas a la diferenpar-te composi-ción (mezcla de principios activos frente a principio único) estos autores se basan en evidencias procedentes de ensa-yos en animales y de apreciaciones realizadas por pacientes que han tenido acceso a ambos tipos de sustancias. Sin embargo, al contrario de lo que ocurre con los cannabinoi-des purificados, no hay ensayos clínicos publicados en los que se haya evaluado el efecto de los extractos enteros de cannabis y mucho menos ensayos comparativos. Por lo tan-to es difícil llegar a alguna conclusión firme sobre sus efec-tos terapéuticos y/o negativos. En cualquier caso, hoy por
hoy la posibilidad de prescribir y dispensar extractos ente-ros de cannabis no existe dado que éstos están incluidos en la lista de sustancias prohibidas por el Ministerio de Sani-dad. Tampoco es posible realizar ensayos clínicos con estos extractos mientras no cambie su situación legal y pueda disponerse de extractos valorados (lo que podríamos llamar cannabis oficinal). Esta situación ha sido criticada por algunos autores que abogan por la realización de dichas pruebas para poder descartar o no de forma definitiva la utilidad de esta, hoy por hoy, droga ilegal (17).
CORRESPONDENCIA: Josep Porta i Sales
Servicio de Cuidados Paliativos Institut Català d’Oncologia Avda. Gran Vía, km 2,7 08907 L’Hospitalet de Llobregat Barcelona
e-mail: jporta@ica.scs.es
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