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Miércoles 30 de Noviembre: TÍTULO: “Alto nivel científico tanto en investigación básica como clínica”

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Academic year: 2023

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Highlights Congreso FLASH RADIOTHERAPY AND PARTICLE THERAPY Barcelona 30 Noviembre-2 Diciembre

Dr. David-M. Muñoz Carmona Servicio de OncologíaRadioterápica davidmunozcarmona@gmail.com

Miércoles 30 de Noviembre:

TÍTULO: “Alto nivel científico tanto en investigación básica como clínica”

Comienza el congreso con la Sesión Plenaria a cargo del Dr. Alejandro Mazal del Centro de Protonterapia Quirónsalud de Madrid, que fue interesantísima, pudiendo resumirse de la siguiente forma:

 Basándose en el conocimiento actual sobre el tema, la pregunta si existe FLASH fue contestada como que… sí existe, pero bajo condiciones que todavía no están claramente definidas. Los datos históricos, de más de 50 años, se referían a modelos difícilmente extrapolables, sin incluir el aspecto diferencial entre tumores y tejidos sanos.

 Esas fueron las bases del gran avance hecho por Vincent Favaudon: dosis y tasas más clínicas, y modelo diferencial en animales pequeños. Muchos estudios reprodujeronesos datos. Algunos de los ensayos preclínicos fueron más allá de fronteras de tolerancia (muy altas dosis en sesión única y para volúmenes apreciables en veterinaria) o no tuvieron la suficiente precisión dosimétrica. Existen ahora avances que permiten evitar esos desvíos, tanto en dosimetría, como en cálculo y en modelos animales.

 En cuanto al origen del efecto, aunque se tiene evidencia que el Oxigeno juega un rol, posiblemente no sea en la fase inicial que se supone, sino en mecanismos más intrínsecos (por ejemplo, en la fase biológica). Y aparecen nuevos “actores”, por ejemplo, los lípidos. ¿Cuál será el próximo…?.

 A pesar de muchas reticencias, ensayos fase I cumplieron su rol: el de la seguridad, pero después de resultados preliminares de alto interés no hay una eficacia demostrada a medio plazo, posiblemente por usar bajas dosis. Ahora corresponde continuar para encontrar la verdadera ventana terapéutica, y ya hay nuevos ensayos en curso. En la presentación se concluye con varios mensajes:

o cuidado si se tiene una expectativa muy alta, o se está apuntando a blancos no indicados.

o ¿para qué presionar a industrias a desarrollar máquinas para irradiar grandes volúmenes de tumor, y de tejidos que recibirán muy bajas dosis, cuando el efecto FLASH podría limitarse a una zona crítica de interfase entre tumor y órgano crítico? Las experiencias con electrones intraquirúrgicos, electrones y protones de radioterapia externa irán

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dando progresivamente las respuestas…. Muchas de ellas presentadas en este congreso.

De entrada, tras la conferencia del Dr. Mazal, todo orienta a que va a ser un congreso pionero y positivo tanto para oncólogos radioterápicos como radiofísicos. Nada más ver el programa se objetiva el alto nivel científico de las charlas a todos los niveles, tanto de investigación básica, como clínica, tanto a nivel nacional como internacional.

El Dr. Michael Story (USA- Dallas) en su charla nos expone Nuevos Horizontes:

“PULSAR, personalized ultra-fractionatedstereotacticadapative Radiotherapy”.

Destacan algunos aspectos relevantes como:

 método de tratamiento adaptativo que puede incluir la administración de una primera dosis de pulso de radiación a un tumor; administrar una segunda dosis de pulso de radiación, donde la segunda dosis de pulso se administra después de un período de observación, teniendo el período de observación una duración de al menos 7 días-4 semanas; y al mismo tiempo tratar al sujeto con una inmunoterapia.

 la respuesta tumoral requiere tiempo entre pulsos para un efecto óptimo.

 La aplicación de inhibidores de checkpointinmunitarios antes de la radiación puede tener poco impacto sobre la respuesta del tumor, pero después de la irradiación puede impulsar la respuesta tumoral mejorada. Esta respuesta parece depender también del tiempo entre los pulsos de radiación.

 la respuesta antitumoral depende de las células T CD8 e incluye la activación de las células T de memoria.

 La respuesta antitumoral por la combinación de PULSARe inmunooncología incluye tanto tumores inmunológicamente calientes como tumores fríos.

 la combinación de TTFields con PULSAR induce un efecto sinérgico en el retraso del crecimiento tumoral.

 los períodos intermedios entre pulsos se pueden aprovechar mediante estrategias terapéuticas independientes o concomitantes (TTFields, terapia dirigida basada en biomarcadores, quimioterapia basada en biomarcadores)

 todo sujeto a cambios a medida que un tumor se adapta a la terapia.

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Otra interesante charla fue FLASH-RT with Short and Mid- TermPerspectives Speaker: James Metz, USA, definiendo el futuro y las oportunidades clínicas de la irradiación flash de protones.

 Nos comenta que los protones generados por ciclotrones están técnicamente listos para la administración instantánea en tumores profundos. Es un potencial poder combinar el efecto FLASH con el efecto BRAGG. Expone sus estudios en animales y más interesante aún en pediatría. En el caso de la pediatría oncológica: “las complicaciones que rodean a la radioterapia se magnifican, los tejidos inmaduros de los pacientes pediátricos son más sensibles al daño, los niños que sobreviven a sus cánceres tienen mucho tiempo de vida y mucho tiempo para desarrollar toxicidades tardías por lo que la terapia de protones ofrece beneficios con respecto a la preservación del tejido normal”.

o La logística de la técnica FLASH con protones en pediatría es más complicada ya que a menudo precisa de tratamientos concomitantes con Quimioterapia, la necesidad de la anestesia, cambios sociales como la disrupción con la escuela, el trabajo de los padres, etc.

o Presentalospotenciales del

FLASHendistintosensayospreclínicosenanimales

(HypofractionatedFLASH-Rtas and effective treatment against glioblastoma that reduces neurocognitive side effects in Mice, Maintenance of Tight junction integrity in the absence of basculardilatacion in the brain of Mice exposed to ultra-high-dose-rate Flash irradiation, etc…)

 Enresumen:

o FLASH tiene la oportunidad de cambiar los paradigmas de tratamiento radioterápicos, pero necesitamos evaluar y definir sistemáticamente su potencial a través de una ciencia rigurosa, definir los mecanismos de acción en pequeños animales, ensayos con animales más grandes antes de estudios con humanos con protones.

o los ensayos clínicos y la cooperación serán fundamentales para evaluar el potencial con flash con protones.

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Jueves1 de Diciembre:

“Conocimiento actual de los mecanismos FLASH desde los aspectos de física, química y biología”

Comienza la mañana del jueves con la ponencia: Current Knowledge in FLASH Mechanisms from the Physics, Chemistry and Biology Aspects?

Speaker: Brian W. Pogue, USA

Se plantean distintas hipótesis sobre los mecanismos de FLASH :

 La irradiación FLASH produce ΔpO2--> hipoxia radiobiológica-->es muy probable.

 Autoaniquilación de radicales por recombinación biomolecular-->probable.

 Diferencias específicas de tejido en la capacidad de desintoxicarse y/o recuperarse de lesiones causadas por especies reactivas de oxígenoprobable.

 La relación de aumento de oxígeno depende de la tasa de dosis.--> es probaable

En resumen podemos concluir que en esta conferencia:

 la escala de tiempo flash coincide con la escala de tiempo de las interacciones del oxígeno.

 Las mediciones radioquímicas de oxígeno se pueden realizar in vivo, mientras que la mayoría de las demás mediciones radioquímicas se realizan in vitro.

 ΔpO2 depende tanto de ΔpO2 como inversamente con la tasa de dosis (dD/dt).

 si la ΔpO2 es indicativa de la producción de radicales peroxilo, también debería ser indicativa de la relación de aumento de oxígeno (OER) y/o la fijación de oxígeno.

 H2O2 y ΔpO2 están más relacionados con la tasa de dosis promedio.

 los valores de ΔpO2 intracelular y extracelular parecen ser los mismos.

FLASH MechanismsTBC

Speaker: ConstantinosKoumenis, USA

Estaconferencia se titula: PRECLINICAL STUDIES WITH PROTON FLASH IN MICE AND CANINES: THE PENN EXPERIENCE. DR.

ConstantinosKoumenis. USA. University of Pennsylvania.

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En ella se establecen losestudios en curso en relación a osteosarcoma canino, tumores de cabeza y cuello en ratones que se están realizando en la Universidad de Pensilvania.

FLASH Modalities:

Unique Proton and Electron Flash Experiment Platform for Preclinical Studies

Speaker: Elke Beyreuther, Germany

Todos nos hacemos estas preguntas: ¿FLASH de camino a la clínica?¿Cómo puede nuestro campo estudiar e implementarFLASH? ¿Es esto solo un avanceen la tecnología, o es realmente algo nuevo, tal vez similar a una nueva droga? ¿Cuánto conocimiento debería estar disponible a partir de modelos preclínicos representativos que examinan las toxicidades potenciales y la eficacia de FLASH en múltiples especies, en múltiples tipos de tumores y regímenes de tratamiento, y con combinaciones de agentes para definir los parámetros de eficacia y toxicidad en ensayos clínicos? ¿Cuáles son la estructura del pulso, las tasas de repetición y otras características del haz requeridas para obtener un efecto FLASH óptimo? ¿Son estos requisitos estrictamente necesarios y suficientes?.

La Dra. Elke Beyreuther nos describe la plataforma Dresdenpara radiobiología de alta tasa de dosis como una poderosa "herramienta" para estudios sistemáticos de haces de electrones y protones de diferente estructura de pulso y una amplia gama de tasas de dosis.

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FLASH in Pre-Clinical and Clinical Settings Validating FLASH Radiotherapy by Treating Dogs with Spontaneous Cancer

Speaker: BetinaBørresen, Denmark

La DraBorresennos presenta sus investigaciones con la técnica radioterápica FLASH con electrones en cánceres de animales como futuros resultados trasladables a ensayos clínicos humanos.

Comenta su serie de pacientes con tumores malignos sólidos superficiales tanto canino y felino, que se benefician de la RT con FLASH con electrones, sin otro tipo de terapia concomitante o adyuvante.eFLASH es administrado a 10 perros, con distintos tumores malignos tanto microscópicos como macroscópicos, con esquema de escalada de dosis de 15 hasta 35Gy, en ElektaLinac, en una sola fracción, con seguimiento de 3 meses, explicando su factibilidad, eficacia y seguridad. PublicadoenEstablisment and initial experience of clinical FLASH Radiotherapy in Canine Cancer Patients. Frontiers in Oncology. 13-Mayo 2021. Doi 10.3389/fonc2021.668004

Entre sus conclusiones nos expone Respuestas Completas del 73%, Respuestas Parciales del 27%; con resultados similares o mejores a la radioterapia convencional.

FLASH in Pre-Clinical and Clinical Settings Large Animals Speaker: P. Jack Hoopes, USA

En la misma línea de trabajos preclínicos, en este caso con animales grandes el Dr. Hoopes, nos expone su ponencia Translational FLASH Research at Dartmouth, concluyendo que

 se precisa verificar y validar los datos de animales grandes que tenemos... y compararlos con otros estudios.

 considerar dosis más bajas... con períodos de tiempo de evaluación más largos.

 Concentrarnos en la biología molecular celular y los estudios genéticos en los hallazgos patológicos que tenemos.

 Seguir pensando en la información publicada sobre los efectos tardíos de la técnica.

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 Ampliar la comprensión utilizando técnicas sofisticadas moleculares, genéticas y proteicas en los tejidos y las células diana.

FLASH Mechanisms

Immunological impact of FLASH-RT Speaker: Dra. Erinn Bruno Rankin, USA. Stanford University

La Dra. Erinn Bruno Rankin comienza realizando una revisión del el cáncer de ovario como una de las principales causas de muertes relacionadas con el cáncer. Aspectos tan importantes como que el 70% de los diagnósticos son metástasicos de inicio, el 70% de los pacientes recidivan, con un 30-40% de tasa de supervivencia a los 5 años. Existen estudios de Inmune CheckpointBlockade en cancer de ovario en Fases Ib y II. El papel de la modulación inmune de la radioterapia y con todo esto se realiza la pregunta de:

¿Se puede utilizar la radioterapia FLASH para:

 mejorar el índice terapéutico de la radioterapia? y

 modular las respuestas inmunitarias antitumorales en el cáncer de ovario?

Presenta los parámetros de irradiación FLASH abdomino-pelvica, como la irradiación FLASH reduce la letalidad inducida por la irradiación, promueve la función intestinal y la regeneración intestinal, como la función epitelial intestinal se mejora en ratones portadores de tumores irradiados con flash. Con FLASH abdominopélvico frente a la irradiación convencional disminuyen las células T reguladoras (TREGS)intratumorales y aumentan las células T citolíticas CD8. No alteran la frecuencia de las células T imnunosupresoras mieloides. Mejora la eficacia de la terapia PD-1 en cáncer de ovario sin incrementar la toxicidad.

Sus conclusiones fueron:

 El tratamiento de os tumores tratados con FLASH tienen una disminución temprana de las células T reguladoras intratumorales y un aumento tardío de las células T CD8 citolíticas.

 La irradiación FLASH aumenta de manera precozlas células T intratumorales en y de macrófagos de manera más tardía en comparación con la irradiación convencional.

 FLASH mantiene la capacidad de aumentar la infiltración de células T CD8 intratumorales y mejorar la eficacia de la terapia PD-1 en modelos preclínicos de cáncer de ovario.

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 Estos datos destacan el potencial de la irradiación FLASH para mejorar la eficacia terapéutica de la inhibición de puntos de control en la terapia del cáncer.

Viernes2 de Diciembre:

FLASH Modalities: FLASH Metrology Speaker: Anna Subiel UK

La Dra. Subiel comienza definiendo qué es la metrología:

 es la ciencia de la medida.

 la medición requiere un conocimiento común y sustenta todas nuestras vidas.

 la confianza en las mediciones es vitalune las actividades humanas entre sí según los límites geográficos y

profesionales.

La realización de una unidad se puede realizar de 3 formas:

 el uso de un objeto material como patrón de medición

 una realización física de la unidad a partir de su definición, una medida altamente reproducible como una reproducción de la definición (como el efecto Hall cuántico para el ohmio).

 el establecimiento de cadenas de trazabilidad para documentar la precisión de una medición.

Nos explicó la calibración y trazabilidad en radioterapia, y de las iniciativa que soportan la metrología en radioterapia FLASH como:

 The EMPIR UHDpulse Project: metrology for advanced radiotherapy using particle beams with ultra-high pulse dose rates.

 ESTRO/AAPM TG359 .

FLASH in Pre-Clinical and Clinical Settings FLASH-RT in Humans:

Clinical Updates from FAST-01, First In-Human Proton FLASH Trial Speaker: Emily C. Daugherty, USA

Interesante sesión moderada por el Dr. Felipe Calvo, en la que la Dra. Emily Daugherty de la Universidad de Cincinnati y del centro de protonterapia, nos expone las actualizaciones

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clínicas de FAST-01 como primer ensayo de protones en humanos.

La radioterapia de tasa de dosis ultra alta(>40 Gy/s)conocida como terapia FLASH tiene efectos biológicos únicos, como son:

 conservación de tejido normal bien establecido en un modelo preclínico que involucra varios modelos y tejidos animales. Reducida tasa de penumonitis y fibrosis pulmonar en ratones irradiados con FLASH. Igualmente observado en estudios en cerebro en relación a la neurocogniciónen ratón, entre otros.

La Dra. nos presenta los resultados de FLASH-01 primer en ensayo clínico en humanos con terapia FLASH de protones:

 sistema ProBeam habilitado para FLASH

 diseño de estudio prospectivo

 cohorte de 10 sujetos

 patología en estudio: metástasis óseas dolorosas en las extremidades

 fracción única de 8 Gy (estudiada en RTOG 9714 Los resultados de este estudio fueron:

 Respuestas completas: 6 (50%)

 Respuestas parciales: 2 (17%)

 Estabilizacion: 3 (25%)

 Progresión de la enfermedad: 1 (8%) Las conclusiones fueron:

 FAST-01 demuestra la viabilidad del flujo de trabajo para la terapia de protones FLASH en la práctica clínica habitual.

 la eficacia del tratamiento y el perfil de toxicidad son cualitativamente comparables a la literatura publicada para la tasa de dosis convencional de fotones de radioterapia convencional.

 Continuamos con la recopilación de datos para la evaluación de los resultados a largo plazo.

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FLASH Mechanisms

FLASH-RT Benefit for the Treatment of Pediatric Brain Tumors Speaker: Paola Ballesteros Zebadua, Switzerland

La Dra. Ballesteros nos habla del meduloblastoma como tumor maligno más común en niños y el 80% de los niños tienen menos de 15 años. Como todos sabemos el tratamiento consiste en la cirugía+ radioterapia y quimioterapia alcanzando unas supervivencias entre 20-70%. Como síntomas predominantes son disminución de la cognición y aprendizaje, memoria, velocidad de procesamiento, atención, función ejecutiva motora, teniendo el 90% alteraciones cognitivas que necesitan de una atención especial en la escolarización. La radioterapia estándar se administra a 2Gy/sesión, 1 sesión al día, 5 días en semana, con una tasa de dosis de aproximadamente 2Gy/min.

El efecto FLASH in vivo la respuesta biológica observada a ciertas tasas de dosis ultra altas mantienen la eficacia antitumoral sin las complicaciones tisulares normales asociadas con las tasas de dosis estándar, se aumenta la ventana terapéutica. En su presentación realiza la siguiente pregunta ¿podemos realizar el efecto FLASH en el meduloblastoma?. Para responder a esta pregunta nos explica su diseño experimental, no publicado en ratones comparando el tratamiento convencional de 3x10Gy/0,1 Gy/s frente al esquema FLASH 3x10Gy/5,6x106Gy/s, (electronbeam, 6 MeVenergy, pulsedbeam) evaluando los efectos cognitivos y en la memoria a los 4 y 6 meses postradioterapia en ambos brazos. En su estudio objetivan isoefectividad antitumoral a largo plazo en ratones sometidos a los brazos convencional y FLASH y lo mismo ocurre en la supervivencia. Con respecto al efecto FLASH en relación a la conservación de tejido normal en ratones juveniles portadores de tumores, los animales portadores de tumores sometidos a FLASHRt:

 se comportaron en los test de manera similar a los controles en la prueba de memoria y aprendizaje dependiente del hipocampo.

 FLASH Rt no induce la activación de la microglía y preserva la neurogénesis.

 FLASH Rtpreserva los niveles de la hormona del crecimiento.

 FLASH Rt preserva la integridad de las sinapsis cerebrales.

Como conclusiones sobre FLASH-Rten meduloblastoma en modelos animales:

 Mejora la memoria.

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 Reduce la neuroinflamación.

 Conserva la integridad y funcionalidad sináptica.

 Preserva los niveles hormonales de GH.

 Preserva la neurogénesis.

 Conserva la neurovascularización

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