Contenidos
– Medios de contraste
– Yodados
– Ferromagnéticos – Consideraciones generales – Definiciones
– Poblaciones en riesgo
– Insuficiencia renal preexistente – Diabetes mellitus
– Volumen del medio de contraste utilizado – Otros factores de riesgo
– Puntaje de riesgo – Fisiopatología – Isquemia medular – Nefrotoxicidad directa – Obstrucción tubular
– Fibrosis sistémica nefrógena
– Presentación clínica y diagnóstico diferencial – Pronóstico
– Morbilidad
– Mortalidad
– Estrategias de prevención – Hidratación
– Diuréticos
– Dopamina
– Medios de contraste – N-acetilcisteína
– Otros agentes y estrategias
– Suspensión de drogas antes del procedimiento
– Recomendaciones para evitar la nefropatía por contraste – Conclusiones
– Referencias
Nefropatía por contraste
Dr. Jorge A. BAccAro1y Dr. MArcelo A. Agüero2
1 Jefe del Servicio de Cardiología y Radiología Intervencionista del Instituto de Cardiología de Corrientes “Juana F. Cabral”
Docente del Curso de Especialista en Cardiología del Instituto “Juana F. Cabral” con aval de la UNNE.
2 Staff del Servicio de Cardiología y Radiología Intervencionista del Instituto de Cardiología de Corrientes “Juana F. Cabral”
Abreviaturas
AINE Antiinflamatorios no esteroides DM Diabetes mellitus
FSN Fibrosis sistémica nefrógena IC Insuficiencia cardíaca
IECA Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
IRA Insuficiencia renal aguda IRC Insuficiencia renal crónica NAC N-acetilcisteína
NFC Nefropatía por contraste O2 Oxígeno
SF Solución fisiológica
La frecuencia de procedimientos diagnósticos y terapéuticos y el desarrollo de nuevas técnicas (tomografía volumétrica, resonancia magnética cardíaca, endoprótesis aórticas, implantes val- vulares percutáneos, etc.) han crecido significa- tivamente en los últimos años y han permitido el tratamiento de patologías cardíacas y extracardía- cas. Esto ha llevado a una mayor exposición de los pacientes a los contrastes yodados, productores de potenciales efectos adversos, entre los cuales, por su frecuencia, se destaca la nefropatía por contraste (NFC).
Por ello resulta importante alertar a los ope- radores y los médicos que indican estudios de diagnóstico y terapéutica endovascular acerca de factores predisponentes, criterios diagnósticos, estrategias de prevención y tratamiento de la NFC.
La fibrosis sistémica nefrógena (FSN) es otra entidad que se ha descripto más recientemente asociada con medios de contraste con gadolinio.
Medios de contraste
___________
Yodados
Existen cuatro tipos de medios de contraste yodados:
a. monómeros iónicos;
b. dímeros iónicos;
c. monómeros no iónicos;
d. dímeros no iónicos.
Los monómeros poseen un anillo bencénico y los dímeros, dos. Se dividen en iónicos (se ionizan en solución) y no iónicos.
Los agentes iónicos convencionales son mono- méricos, con diatrizoato como agente transporta- dor de yodo. Este anión se combina con sodio y me- glumina como cationes. La ionización en solución es relevante por su efecto sobre la osmolaridad, ya que los cationes son radiológicamente inactivos e incrementan el número de partículas en solución.
La presión osmótica de estos agentes produce efectos secundarios, como alteraciones de la per- meabilidad de membranas biológicas y dolor, que pueden reducirse diluyendo el medio de contraste o sustituyendo los compuestos iónicos por no iónicos.
Considerando que la osmolaridad de un agen- te iónico como el amidotrizoato de meglumina (Urografina-76) es seis veces la osmolaridad sérica, la implicación sobre efectos adversos es obvia y, por lo tanto, reducir la osmolaridad es un objetivo deseable.
Los agentes no iónicos no se ionizan en so- lución y proveen mayor cantidad de partículas de yodo en un volumen dado, es decir, poseen un contenido equivalente de yodo con menor osmo- laridad que los agentes iónicos.
Ferromagnéticos
Son agentes que contienen gadolinio, material me- tálico paramagnético (del grupo de tierras raras), tóxico en forma directa, pero que combinado con un quelante se puede administrar por vía venosa y ar- terial; posee una farmacocinética similar a la de los contrastes yodados, con eliminación hepatobiliar.
Se utiliza principalmente como contraste de realce en resonancia magnética nuclear (RMN).
Como además presenta radioopacidad, inicialmen- te fue propuesto como reemplazo de contrastes yodados en pacientes con contraindicación para estos últimos. Posteriormente se observaron escasa opacificación (en especial en el territorio coronario) y una toxicidad renal similar en los pacientes de riesgo, por lo cual este uso no fue incorporado en la práctica diaria.
Entre los agentes de contraste que contienen gadolinio y que pueden utilizarse en RMN se encuentran: gadobenato de dimeglumina (Mul- tihance®), gadobutrol (Gadovist®, Gadograf®), gadodiamida (Omniscan®), gadofosveset (Vaso-
vist®), gadopentetato de dimeglumina (Magno- graf®, Magnevist®), gadoterato de meglumina (Dotarem®), gadoteridol (Prohance®) y gadoxetato disódico (Primovist®).(1)
Consideraciones generales
___________
La NFC representa la tercera causa de insufi- ciencia renal aguda (IRA) en pacientes hospitali- zados,(2-4) que ocurre con una frecuencia del 1-6%
en poblaciones no seleccionadas y en más del 40-50% de poblaciones de riesgo alto.(5, 6) Lamen- tablemente, es con este grupo poblacional (riesgo alto) y con situaciones de emergencia con las que se encuentran más frecuentemente cardiólogos y radiólogos intervencionistas.
En un registro sobre 560 pacientes consecu- tivos sometidos a procedimientos endovasculares diagnósticos y terapéuticos en nuestro servicio hemos comunicado una tasa del 7% de NFC con un 0,7% de necesidad de diálisis. Es importante destacar que en este registro el riesgo basal de desarrollo de dicha complicación fue evaluado antes del procedimiento y cuando fue factible los pacientes recibieron medidas simples de pre- vención, como hidratación intravenosa o uso de medios de contraste de baja osmolaridad.(7)
Definiciones
___________
Es importante definir los parámetros de altera- ción de la función renal, ya que esto tiene impacto en la incidencia de nefropatía.
A lo largo del tiempo se han usado diferentes criterios (elevación del 25% o del 50% de la creatini- na sérica, aumento de 0,5 mg/dl, etc.) para definir la ocurrencia de NFC. Las más aceptadas actualmente consideran la elevación relativa de la creatinina de un 25% o un incremento absoluto > 0,5 mg/dl. A esto hay que sumarle una relación temporal con la exposición al agente de contraste (48-72 horas).(8) ––––––––––––––––––––––––––––––––
En la nefropatía por contraste se produce una eleva- ción de al menos un 25% de la creatinina sérica o un incremento absoluto mayor de 0,5 mg/dl luego de 48-72 horas de la exposición al medio de contraste.
––––––––––––––––––––––––––––––––
Sin embargo, por varias razones, la crea- tinina sérica dista de ser un marcador ideal de función renal. En primer lugar, sus niveles séricos dependen de numerosos factores no renales (edad, sexo, masa muscular, estado de hidratación, etc.). Por otra parte, la creatinina sérica es un marcador relativamente tardío de lesión renal, ya que puede perderse cerca del 50%
de la funcionalidad renal antes de que se eleve la creatinina. Más aún, dicha elevación se produce 2 o 3 días luego del daño renal. Finalmente, múltiples sustancias y drogas interfieren en las determinaciones de laboratorio.
Por todas estas razones, nuevos marcadores de lesión renal aguda podrían incorporarse en el diagnóstico de NFC.(9)
La cistatina C es menos dependiente de la edad, el sexo y la masa muscular y por lo tanto detecta más precoz y eficazmente el deterioro de la función renal. En un estudio sobre 410 pacientes con falla renal preexistente sometidos a procedimientos con agentes de contraste, el incremento > 10% de cistatina C a las 24 horas del procedimiento identificó precozmente el de- sarrollo de NFC. El mismo incremento > 10%
fue además predictor independiente de mortali- dad por todas las causas o de requerimiento de diálisis permanente a 1 año.(10)
––––––––––––––––––––––––––––––––
La cistatina C podría detectar en forma más precoz y eficaz el deterioro de la función renal.
––––––––––––––––––––––––––––––––
La FSN, inicialmente conocida como der- mopatía fibrosante nefrogénica, se describió por primera vez en 1997 como una enfermedad idiopática, caracterizada por un aumento en la formación de tejido conectivo en la piel, por lo que ésta se engruesa, se vuelve áspera y dura y pueden llegar a producirse contracturas inca- pacitantes y disminución de la movilidad de las articulaciones. Se desarrolla en un período de días a semanas. (11) La FSN puede tener afectación sistémica de otros órganos; se ha estimado que el 5% de los pacientes tienen una evolución rápida, progresiva y fulminante. La FSN se presenta únicamente en pacientes con insuficiencia renal, fundamentalmente grave.
––––––––––––––––––––––––––––––––
La fibrosis sistémica nefrógena afecta únicamente a pacientes con insuficiencia renal. Se caracteriza por un aumento en la formación de tejido conectivo en la piel, aunque puede tener afectación sistémica de otros órganos.
––––––––––––––––––––––––––––––––
La vinculación de la administración de contraste para RMN a base de gadolinio (gado- diamida) en pacientes con insuficiencia renal como desencadenante de FSN se identificó en algunos estudios recientemente publicados.
Hasta en momento no se han comunicado casos de FSN en pacientes con función renal normal.
También se han identificado como pacientes en riesgo a aquellos que han recibido un trasplan- te hepático o quienes padecen de un síndrome hepatorrenal.(12)
Poblaciones en riesgo
___________
Los medios de contraste causan un ligero incre- mento en los niveles de creatinina en la mayoría de los pacientes. Un estudio prospectivo sobre 1.077 pacientes sometidos a coronariografía de- mostró al menos un incremento leve, transitorio y sin significación clínica de la creatinina en el 73% de los pacientes.(13) Sin embargo, ciertos subgrupos presentan riesgo alto de desarrollo de nefropatía clínicamente significativa. La inciden- cia de NFC varía según la población estudiada y depende de la presencia de los siguientes factores de riesgo:(4)
Insuficiencia renal preexistente
La insuficiencia renal preexistente es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de NFC.(2-5)
Incluso una disfunción renal mínima (crea- tinina > 1,2 mg/dl) aumenta el riesgo en forma exponencial.(13) Por encima de 1,5 existe un riesgo 21 veces mayor que en los pacientes con función renal normal.(14)
Pacientes con grados más avanzados de enfermedad renal presentan un riesgo particu- larmente alto de desarrollo de NFC grave con requerimiento de diálisis.(4)
Diabetes mellitus
Existe una fuerte asociación entre diabetes me- llitus (DM), disfunción renal previa y NFC. Si bien los pacientes diabéticos con función renal conservada tienen riesgo bajo de desarrollo de NFC, en aquellos con disfunción renal previa el riesgo es extremadamente alto.(4)
Volumen del medio de contraste utilizado
Estudios retrospectivos han sugerido que el volumen del contraste utilizado se correlaciona directamente con el riesgo de NFC.(2, 5, 15)
Un estudio prospectivo aleatorizó pacientes con creatinina > 1,8 mg/dl a dos grupos.(16) En uno de ellos no hubo limitación del volumen a utilizar y en el otro se limitó según la fórmula MACD [del inglés, maximum acceptable contrast dose (dosis máxima de contraste aceptable)]:
5 ml de contraste por kg de peso (máximo 300 ml) / creatinina sérica (mg/dl). Los que recibie- ron un volumen de medio de contraste limitado presentaron una incidencia de NFC significati- vamente menor.
En otro estudio se determinó un índice más sencillo y sensible para identificar a pacientes de riesgo y determinar el volumen máximo para utilizar en forma segura.(17) Consiste en aplicar la fórmula: volumen de contraste / depuración de creatinina. En dicho estudio se determinó el aumento importante de nefropatía cuando esa relación era mayor de 2, con una tasa alta de diálisis cuando era mayor de 3. Simplificando, en un paciente con depuración de creatinina de 20 ml/min, el volumen máximo aceptable sería de 40 ml, o en otro con depuración de creatini- na de 35 ml, le corresponderían 70 ml. Este es un método muy sencillo de aplicar en la sala de intervencionismo, especialmente en las situacio- nes de urgencia, cuando no se pudo realizar una preparación previa.
Otros factores de riesgo
Teniendo en cuenta la importancia patogénica de la isquemia medular, algunas condiciones prerrenales, en particular la deshidratación, aumentarían el riesgo de NFC.(4)
La insuficiencia cardíaca (IC) fue señalada
como un predictor independiente en algunos pero no en todos los estudios. Más aún, como los pa- cientes con IC se encontraban bajo tratamiento diurético o restricción hídrica, la producción de NFC pudo deberse más a contracción de volumen que a IC en sí.(8)
El mieloma múltiple también ha sido impli- cado y el potencial mecanismo fisiopatológico lo conforman la precipitación de proteínas (Bence- Jones y Tamm-Horsfall), la falla renal y la deshi- dratación concomitante.(8, 18)
Puntaje de riesgo
Con la idea de estratificar el riesgo de nefropatía, Merhan(19) desarrolló un puntaje en base a la pre- sencia de factores de riesgo. La suma del puntaje de cada variable determina la presencia de cuatro grupos, en los cuales puede predecirse no sólo la probabilidad de ocurrencia de nefropatía, sino tam- bién del riesgo de necesidad de diálisis (Cuadro 1).
Existen otras maneras más simples de estratifi- car el riesgo, en base a la depuración de creatinina y la presencia de otros factores de riesgo(4) (Cuadro 2).
Cuadro 1. Puntaje de Merhan para estimar el riesgo de nefro- patía por contraste.
Cuadro 2. Identificación de pa- cientes en riesgo de nefropatía por contraste(4)
Factor de riesgo Puntaje
Hipotensión 5
Balón de contrapulsación 5
Insuficiencia cardíaca 5
Edad > 75 años 4
Anemia 3
Diabetes mellitus 3
Volumen de contraste 1 cada 100 cc Creatinina > 1,5 mg/dl 4
Depuración (Cl) de creatinina 2 (para un Cl creat 40-60 ml/min/1,73 m2)
< 60 ml/min/1,73 m2 4 (para un Cl creat 20-40 ml/min/1,73 m2) 6 (para un Cl creat < 20 ml/min/1,73 m2)
Puntaje Riesgo de NFC Riesgo de diálisis
< 5 7,5% 0,04%
6-10 14% 0,12%
11-16 26% 1,09%
> 16 57,3% 12,6%
Identificación de pacientes con riesgo de nefropatía por contraste (NFC) Alto riesgo *Cl creat < 25ml/min/1,73 m2
*Cl creat > 50 ml/min/ 1,73 m2 y otros factores de riesgo (FR)
(FR: Diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca o procedimiento con contraste reciente) Riesgo *Cl creat 25-50 ml/min/1,73 m2
intermedio *Cl creat > 50ml/min/1,73 m2 y otros factores de riesgo (FR)
(FR: Diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca o procedimiento con contraste reciente)
Recordar las condiciones que pueden aumentar el riesgo de NFC:
Insuficiencia renal preexistente Diabetes mellitus
Volumen de medio de contraste utilizado Deshidratación
Insuficiencia cardíaca Mieloma múltiple
Fisiopatología
___________
Los agentes de radiocontraste inducen una res- puesta hemodinámica bifásica: un período breve de vasodilatación seguido por un período variable de vasoconstricción renal.(5, 6)
En la producción de NFC se encuentran invo- lucrados tres mecanismos (Figura 1):
– Isquemia medular.
– Nefrotoxicidad directa.
– Obstrucción tubular.
Isquemia medular
Estudios experimentales demostraron su papel preponderante. Se produce por un desequilibrio entre oferta y demanda de oxígeno (O2). Nor- malmente existe baja tensión de O2 en la médula renal debido a un precario aporte regional de O2 y a un consumo metabólico alto resultante de la reabsorción activa de sodio.(20)
Al filtrarse una alta carga de solutos del medio de contraste, se incrementa la entrega de sodio y cloruro al asa de Henle promoviendo un incre- mento del consumo de O2. Además, se produce una disminución del flujo sanguíneo.(6) Mecanismos de feedback glomerulotubulares serían responsables del desequilibrio entre factores vasoconstrictores y vasodilatadores.(21) Los agentes vasoconstricto-
res implicados son la angiotensina, la endotelina, la adenosina y el tromboxano.(6)
Nefrotoxicidad directa
Al incubar células del túbulo contorneado proximal con medios de contraste se producen alteraciones del metabolismo celular y liberación de enzimas intra- celulares.(22) Algunas comunicaciones han sugerido que los agentes de baja osmolaridad producen me- nos efectos nefrotóxicos que los de alta osmolaridad;
otros no han podido confirmar estos hallazgos.(8)
Obstrucción tubular
La obstrucción tubular tendría algún papel fisiopato- lógico en algunos pacientes. Los medios de contraste aumentan la excreción de uratos luego de la exposi- ción. En presencia de deshidratación, éstos se pre- cipitarían y producirían obstrucción intratubular.(8)
Fibrosis sistémica nefrógena
Con respecto a la FSN, hasta el momento se co- nocen más de 200 casos en pacientes con insufi- ciencia renal, asociados con la administración de estos contrastes, la gran mayoría relacionados con la administración de gadodiamida, aunque se ha comunicado un número reducido de casos relacio- nados con la administración de gadopentetato de dimeglumina y de gadoversetamida.(12)
Fig. 1. Fisiopatología de la nefropatía inducida por agentes de radiocontraste.
El mecanismo por el que unos contrastes a base de gadolinio pueden favorecer más que otros la apa- rición de FSN no se conoce con exactitud, aunque se ha indicado que podría estar relacionado con sus diferentes propiedades fisicoquímicas, que pueden afectar la cantidad de gadolinio libre disponible. El depósito de gadolinio libre en los tejidos podría in- ducir fibrosis. Los pacientes con insuficiencia renal grave estarían expuestos a un riesgo incrementado de FSN debido a la prolongación del tiempo de eli- minación del gadolinio, que se ha estimado de 1,3 horas en voluntarios sanos frente a 34,3 horas en pacientes con insuficiencia renal terminal.
Presentación clínica y diagnóstico diferencial
___________
La NFC puede ocurrir tras procedimientos con contraste. La vía de infusión suele ser intraarterial o intravenosa (urografía, tomografía computariza- da, angiografías cerebral, coronaria, renal, etc.).
La IRA causada por contraste habitualmente es no oligúrica y reversible. La creatinina se eleva dentro de las 24-48 horas posteriores al procedimiento, al- canza su valor pico alrededor del cuarto día y retorna a su valor basal en 7-10 días. Sin embargo, en algunos pacientes los valores de creatinina no regresan a su valor basal y pueden requerir diálisis transitoria y en ocasiones continuar con diálisis permanente.(7) ––––––––––––––––––––––––––––––––
La insuficiencia renal aguda causada por con- traste habitualmente es no oligúrica y reversible.
La creatinina se eleva dentro de las 24 a 48 horas del procedimiento, alcanza el pico alrededor del cuarto día y se normaliza a los 7 a 10 días.
––––––––––––––––––––––––––––––––
Los pacientes con enfermedad aterosclerótica sometidos a procedimientos angiográficos tam- bién presentan riesgo de desarrollar IRA secun- daria a enfermedad ateroembólica. La evolución clínica y el pronóstico de ambas entidades suelen ser diferentes, por lo que es importante realizar el diagnóstico diferencial (Cuadro 3).(7, 10)
Pronóstico
___________
Morbilidad
A pesar de la alta tasa de recuperación de la función renal, las consecuencias de la NFC son importantes. Prolonga la estadía hospitalaria y re- trasa la realización de procedimientos adicionales que podrían afectar la función renal. Además, el 10-25% de los pacientes requieren diálisis. Esto ocurre con más frecuencia en los que desarrollan oliguria y hasta un 30% de los pacientes no recu- peran la función renal basal.(8)
Mortalidad
En un análisis retrospectivo de 183 pacientes que desarrollaron NFC, la mortalidad fue del 34%
en comparación con el 7% en el grupo de edad y función renal previa similares que no desarrolló NFC.(8, 23)
Existe además una interacción por la cual los pacientes con disfunción renal previa que de- sarrollan nefrotoxicidad son los que tienen peor pronóstico(24) (Figura 2).
Algunos proponen que el desarrollo de NFC identifica a pacientes con mayores comorbilidades y que la evolución desfavorable de esos enfermos tiene más relación con ellas que con la elevación transitoria de la creatinina.
Nefropatía por contraste IRA ateroembólica Inicio Precoz (24-48 h) Tardío (7 días a semanas)
Evolución No oligúrico Oligúrico
Breve Prolongado Resolución Frecuente recuperación Habitualmente mínima
de la función renal recuperación de la función renal Hallazgos asociados Células epiteliales tubulares Eosinofilia
Fenómenos embólicos en otros
territorios (livedo reticularis,
isquemia intestinal)
Cuadro 3. Diagnóstico dife- rencial de causas de IRA luego de procedimientos angiográ- ficos(7, 10)
Trabajos recientes en los cuales se observó una reducción de la incidencia de NFC y parale- lamente de la tasa de eventos a largo plazo apo- yan la teoría de que la NFC podría contribuir en forma directa a incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares y renales.(25)
De esta manera, la NFC no sería una simple
“creatininopatía” y su ocurrencia impactaría por sí misma en el pronóstico de los pacientes.
En el caso de la FSN, cuando se produce fi- brosis a nivel orgánico, la mortalidad es de casi el 100%, ya que no existe tratamiento específico.
Afortunadamente, es de muy rara ocurrencia.
Estrategias de prevención
___________
Hidratación
Conociendo el papel que desempeñan la isquemia medular y la vasoconstricción, se han evaluado varias estrategias para prevenir la NFC. En estudios experimentales(8, 26) se evidenció que la depleción de volumen exacerbaba la toxicidad de estos agentes y que la hidratación prevenía el deterioro de la función renal.(27-29) Además, desde el punto de vista fisiopatológico, la disminución de la concentración del medio de contraste dentro del túbulo renal y su tiempo de contacto puede reducir la toxicidad directa del agente.
Por lo tanto, en todos los protocolos de prevención se incluye un régimen de hidrata- ción intravenosa u oral previo y posterior a la exposición.
No existe consenso acerca de cuál es el modo de hidratación más efectivo. Mientras que algunos encontraron beneficios con la hidratación intra- venosa,(30) otros no han podido confirmarlos.(31) El objetivo es mantener un balance positivo de líquidos con flujo urinario alto. Para ello se utiliza solución fisiológica (SF) a razón de 100-150 ml/h o 1-1,5 ml/kg/h, a fin de asegurar una diuresis de 75-125 ml/h.
––––––––––––––––––––––––––––––––
La hidratación puede prevenir la nefropatía por contraste. El objetivo es mantener un balance po- sitivo de líquidos con flujo urinario alto.
––––––––––––––––––––––––––––––––
Diuréticos
Los diuréticos podrían prevenir la isquemia me- dular por disminución de la reabsorción de sodio.
Solomon y cols.(32) compararon prospectivamente la eficacia profiláctica de tres estrategias (hidra- tación con SF 1 ml/kg/h iniciada 12 horas antes, furosemida 80 mg IV 1 h antes y manitol 60 g infundido en la hora previa al procedimiento).
Los tres grupos continuaron con hidratación 12 horas posteriores.
El incremento de la creatinina fue mayor a las 24 horas en los grupos manitol (p = 0,01) y furosemida (p = 0,02) que en el grupo SF. A las 48 horas, el grupo furosemida tuvo una tasa mayor de NFC (40%) que los grupos asignados a manitol (28%) y SF (11%) (p = 0,01).
Los niveles de uremia y el peso fueron se- mejantes entre los grupos, lo cual sugiere que la reducción de volumen extracelular de los diuréticos no sería el mecanismo involucrado.
En otro estudio(33) también se evidenció ma- yor nefrotoxicidad en pacientes diabéticos con daño renal previo que recibieron hidratación más furosemida versus hidratación sola.
En otro estudio reciente, REMEDIAL II, se utilizó un dispositivo (RenalGuard) que permite inducir con diuréticos un flujo urinario alto y a la vez mantener el volumen intravascular a partir de una hidratación enérgica, evitando así la depleción de volumen. Se incluyeron 292 pacientes con depuración de creatinina < 30 ml/
min o puntaje de Merhan > 11. El uso del dispo-
Fig. 2. Asociación pronóstica entre insuficiencia renal crónica (IRC) y nefropatía inducida por contraste (NFC).(24)
sitivo se asoció con una reducción significativa de la tasa de NFC (11% vs. 20,5%; p = 0,025) y del incremento de cistatina C. Además, el dis- positivo redujo significativamente la necesidad de diálisis en pacientes de riesgo alto (0,7% vs.
4,8%; p = 0,031).(34)
Dopamina
La dopamina en dosis bajas activa los receptores D1 (vasodilatador renal), con lo que se logra un flujo renal mayor, lo cual reduciría el daño tóxi- co. Sin embargo, no demostró efectividad para prevenir el desarrollo de NFC e incluso se asoció con efectos nocivos, probablemente por depleción de volumen.
Medios de contraste
Se postuló que el contraste de baja osmolaridad reduciría la tasa de NFC; sin embargo, comunica- ciones pequeñas(35-39) no demostraron beneficios.
En un trabajo multicéntrico, prospectivo y doble ciego que aleatorizó a 1.196 pacientes a recibir contraste iónico o no iónico(5) se observó un 7% de NFC en los expuestos a agentes iónicos frente al 3% en los no iónicos (p < 0,002).
Al dividir a los pacientes en cuatro grupos según el antecedente de falla renal previa (creati- nina ≥ 1,5 mg/dl) y/o DM se observaron mayores beneficios con contraste no iónico en pacientes con creatinina basalmente elevada. Los pacientes con falla renal que recibieron contraste iónico tuvieron 3,3 veces más riesgo de desarrollar NFC (Figura 3).
La introducción de medios de contraste isos- molares alentó la esperanza de reducir en mayor medida la tasa de nefrotoxicidad. Los datos pro- venientes de trabajos comparativos no permiten arribar a conclusiones definitivas.
En los estudios NEPHRIC y RECOVER, el iodixanol-320 (osm 290 mOsm/kg) se asoció con una tasa menor de NFC en comparación con el iohexol-350 (osm 780 mOsm/kg) y con el ioxaglato (osm 600 mOsm/kg).(40, 41)
Otros estudios, sin embargo, no arribaron a las mismas conclusiones. En un estudio sobre 526 pacientes diabéticos con disfunción renal, la tasa de NFC no fue diferente en los pacientes que recibieron iodixanol (isosmolar) o iopamidol (baja osmolaridad) durante una angiografía coronaria.(42)
Otros estudios con resultados negativos inclu- yen el CARE y el ICON, en los cuales el iodixanol en grupos de riesgo alto no logró reducir la tasa de NFC o la declinación de la función renal.(43, 44)
N-acetilcisteína
La N-acetilcisteína (NAC) es una droga amplia- mente conocida en medicina. Introducida inicial- mente como mucolítico, se ha utilizado luego con otros propósitos (antídoto para la intoxicación con paracetamol, tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, prevención de la tolerancia a ni- tritos, etc.).(39, 45)
Tepel y cols.(46) fueron los primeros en descri- bir el efecto de la NAC en la prevención de la NFC.
Estudiaron pacientes con insuficiencia renal cró-
Fig. 3. Incidencia de nefropatía por contraste según el tipo de medio de contraste utilizado y presencia de factores de riesgo.(5)
nica (IRC) a quienes se les realizó tomografía con contraste. El agregado de NAC a la hidratación redujo significativamente el desarrollo de NFC.
Desde entonces se han publicado otros ensayos con resultados disímiles.
En el campo de la cardiología intervencionista, los resultados son conflictivos. En los últimos 10 años se han completado cerca de 40 trabajos con NAC, con resultados inconsistentes. En metaanálisis posterio- res(47) tampoco se llegó a conclusiones definitivas, ya que existían una heterogeneidad significativa en los estudios y posibles sesgos de publicación.
En el estudio ACT, recientemente publicado, no se encontraron efectos positivos con el empleo de NAC en 2.308 pacientes con factores de ries- go para el desarrollo de NFC. En este trabajo, el más grande publicado hasta el momento, los pacientes fueron asignados a recibir NAC 1.200 mg cada 12 horas dos veces antes y dos después de la exposición al contraste o placebo. El punto final primario (elevación > 25% de la creatinina sérica a las 48 a 96 horas) fue del 12,7% en am- bos grupos. Tampoco existieron diferencias en el punto final combinado de muerte o necesidad de diálisis a los 30 días (2,2% vs. 2,3%).(48)
En base a toda esta información podemos concluir que aunque la NAC es inocua y de bajo costo no puede ser recomendada, ya que no exis- ten evidencias que avalen su uso.
Otros agentes y estrategias
Péptido natriurético auricular: en estudios experimentales se ha demostrado que el péptido natriurético auricular incrementa el flujo sanguí- neo renal. Un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo fracasó en de- mostrar beneficios con distintas dosis de anaritide en pacientes con deterioro de la función renal.(49) Fenoldopam: es un agonista selectivo D1, con propiedades vasodilatadoras sistémicas y rena- les, que en diversos estudios(50, 51) demostró que preserva la tasa de FG. En vista de estos resul- tados se ha sugerido que podría ser beneficioso en la prevención y el tratamiento de la NFC. Sin embargo, el estudio aleatorizado CONTRAST no pudo demostrar beneficios con esta droga al compararla con placebo.(52)
Antagonistas de la endotelina: la endotelina ha sido implicada en la patogénesis de la NFC.
Trabajos experimentales(53, 54) con antagonistas específicos del receptor A (mediador de vaso- constricción) demostraron beneficios al reducir la isquemia medular renal y mejorar el FG; de todas maneras, clínicamente, la evidencia aún no es concluyente.
Hemodiálisis: se sabe que el contraste se puede dializar. Sin embargo, Lehnert y cols.(55) no en- contraron reducción de la NFC con hemodiálisis profiláctica posexposición en 31 pacientes con creatinina ≥ 1,4 mg/dl.
Hemofiltración: en un estudio se planteó la hipótesis de que la hemofiltración podría ser útil para prevenir el desarrollo de NFC en 114 pacien- tes con creatinina sérica > 2 que iban a ser some- tidos a intervenciones coronarias. El objetivo era lograr una tasa de reemplazo de líquido de 1.000 ml/h sin pérdida de peso. Con la hemofiltración se observó una reducción significativa de las tasas de NFC (5% vs. 50%; p < 0,001), de necesidad de diálisis (3% vs. 25%; p < 0,001) y de mortalidad intrahospitalaria (2% vs. 14%; p = 0,02) y al año (10% vs. 30%; p = 0,01).(56)
Suspensión de drogas antes del procedimiento IECA: existe controversia acerca de si los IECA producen algún efecto protector o nocivo cuando se administran antes de la exposición al medio de contraste. Por un lado, tienen propiedades anti- fibróticas y, por el otro, disminuyen la presión de perfusión renal al vasodilatar la arteriola eferente (véase el capítulo “Insuficiencia renal crónica: ¿qué debemos conocer para el manejo cotidiano?”).
En nuestro registro(7) hemos encontrado que el empleo de estas drogas era un predictor independiente de desarrollo de NFC, por lo que actualmente recomendamos a nuestros pacientes discontinuarlas desde 48 horas antes del procedi- miento toda vez que sea posible.
AINE: los antiinflamatorios no esteroides (AINE) interfieren con la producción de prostaglandi- nas, con la consecuente alteración en el balance fisiológico vasodilatador/vasoconstrictor. En la médula renal esta regulación es crítica, por lo que en la medida de lo posible estas drogas también
deberían discontinuarse 48-72 horas antes de la exposición al agente de contraste.
Drogas potencialmente nefrotóxicas: todas las drogas potencialmente nefrotóxicas deberían suspenderse al menos 24-48 horas antes de la administración de contraste.
La metformina merece consideraciones especia- les. La falla renal aguda incrementa el riesgo de acidosis láctica como complicación del tratamiento con la droga. En pacientes con función renal nor- mal debería suspenderse el día del procedimiento y reiniciarla a las 48 horas, luego de verificar la ausencia de elevación de creatinina. En pacientes con disfunción renal debería suspenderse 48 horas antes del procedimiento y revaluar la función renal a las 48 horas para decidir el momento de su reinstauración.(57)
En el Cuadro 4 se resumen los tipos de estrategias preventivas.
Recomendaciones para evitar la nefropatía por contraste
___________
Estratificar el riesgo en todos los pacientes:
– Registrar valores de creatinina previa a la exposición a medios de contraste.
– Estimar la depuración de creatinina e identifi- car a los pacientes de riesgo moderado y alto.
Para pacientes de riesgo moderado y alto:
– Siempre, y particularmente en los subgrupos de mayor riesgo, informar al paciente acerca de la probabilidad de ocurrencia de NFC.
– La evaluación especializada nefrológica previa puede identificar causas reversibles de dis- función renal (uropatía obstructiva, infección urinaria, etc.) que pueden hacer necesario que se postergue un procedimiento.
– Considerar la discontinuación de AINE, IECA, dipiridamol, metformina, etc., 48-72 horas previas al procedimiento y los diuréticos 24 horas antes.
– Hidratación.
– Usar medios de contraste de baja osmolaridad o isosmolares.
– Minimizar el volumen de material de contraste.
– Controlar el volumen urinario, tratando de lograr un balance de líquido positivo con flujo urinario alto.
– Controlar la función renal 24 horas después;
en caso de empeoramiento, continuar con la hidratación y repetir a las 48 horas, y luego en forma diaria hasta que retorne a valores normales.
– En caso de evolución con oliguria, considerar diagnósticos diferenciales y la evaluación por nefrología.
Recomendaciones para la hidratación:
– Riesgo moderado: SF 1-1,5 ml/kg/h desde 4 horas antes hasta 8-12 horas posteriores.
– Riesgo alto: SF 1,5 ml/kg/h desde 12 horas previas hasta 12-24 horas posteriores.
Conclusiones
___________
La incidencia de efectos adversos (en especial, deterioro de la función renal) inducida por agentes de contraste ha aumentado significativamente en los últimos años como consecuencia del creciente número de procedimientos diagnósticos y tera- péuticos realizados en pacientes con patologías cardíacas o extracardíacas. Además, la toma de
Tipo de estrategia Estrategia Eficacia preventiva
Estrategia Hidratación Beneficio
farmacológica Bicarbonato Datos inconsistentes Furosemida Podría ser nociva Manitol Podría ser nocivo N-acetilcisteína Datos inconsistentes Dopamina - Sin beneficio Fenoldopam
Teofilina Datos inconsistentes Péptido Sin beneficio natriurético
auricular Estrategia Hemodiálisis Datos inconsistentes no farmacológica Hemofiltración Podría ser
beneficiosa RenalGuard Podría ser
System beneficioso
Cuadro 4. Utilidad de diferentes estrategias de prevención de la nefropatía por contraste.
conciencia acerca de los riesgos del uso de agentes de contraste llevó a un consecuente incremento en el diagnóstico.
Los efectos adversos causados por los agentes de contraste distan de ser benignos, ya que supo- nen una prolongación de la estadía hospitalaria y, en algunos casos, particularmente en pacientes de riesgo alto, conllevan el riesgo de deterioro irreversible de la función renal u otra afección.
Existen grupos de mayor riesgo, en los cuales se han ensayado diversas estrategias para reducir la incidencia de la nefropatía por contraste. Es de suma importancia la identificación de estos subgrupos a fin de implementar simples medidas preventivas o terapéuticas.
Referencias
___________
(La bibliografía en negrita es la que los autores destacan como lectura complementaria al texto. Se encuentra a su disposición en nuestra biblioteca o a través de www.sac.
org.ar [tres, sin cargo]).
1. U.S. Food and Drug Administration Information for Health Professionals: Gadolinium-based contrast agents for magnetic resonance imaging (marketed as Magnevist, MultiHance, Omniscan, Opti-MARK, ProHance). Available at: http://www.fda.gov/cder/drug/
2. D’Elia JA, Gleason RE, Alday M, et al. Nephrotoxicity from angiographic contrast material. A prospective study. Am J Med 1982;72:719-25.
3. Hou SH, Bushinsky DA, Wish JB, Cohen JJ, Har- rington JT. Hospital-acquired renal insufficiency: a prospective study. Am J Med 1983;74:243-8.
4. Waybill MM, Waybill PN. Contrast media-induced nephrotoxicity: Identification of patients at risk and algorithms for prevention. J Vasc Interv Radiol 2001;12:3-9.
5. Lautin EM, Freeman NJ, Schoenfeld AH, et al.
Radiocontrast-associated renal dysfunction: incidence and risk factors. Am J Roentgenol 1991;157:49-58.
6. Manske CL, Sprafka JM, Strony JH, Wang Y. Con- trast nephopathy in azotemic diabetic patients undergoing coronary angiography. Am J Med 1990;89:615-20.
7. Liva PD, Sanjurho M, Baccaro JA, Agüero MA, Parras JI, Perna ER, et al. Effect of implemen- tation of prophylactic strategies on contrast induced nephropathy: Results of a prospective registry on 560 patients. Presented at European Congress of Cardiology. 2004. Munich.
8. Solomon R. Contrast-medium-induced acute renal fail- ure (Nephrology forum). Kidney Int 1998;53:230-42.
9. Sudarsky D, Nikolsky E. Contrast-induced nephropa- thy in interventional cardiology. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease 2011;4:85-99.
10. Briguori C, Visconti G, Rivera NV, et al. Cystatin C and contrast-induced acute kidney injury. Circulation 2010;121:2117-22.
11. Kuo PH, Kanal E, bu-Alfa AK, Cowper SE.
Gadolinium-based MR contrast agents and nephrogenic systemic fibrosis. Radiology 2007;242:647-9.
12. Mendoza FA, Artlett CM, Sandorfi N, Latinis K, Piera- Velazquez S, Jimenez SA. Description of 12 cases of nephrogenic fibrosing dermopathy and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2006;35:238-49.
13. Davidson CJ, Hlatky M, Morris KG, et al. Cardiovas- cular and renal toxicity of a non-ionic radiographic contrast after cardiac catheterization: a prospective trial. Ann Intern Med 1989;110:119-24.
14. Rudnick MR, Goldfarb S, Wexler L, et al. Nephrotox- icity of ionic and nonionic contrast media in 1196 pa- tients: a randomized trial. Kidney Int 1995;47:254-61.
15. Taliercio CP, Vlietstra RE, Fisher LD, Burnett JC.
Risk of renal dysfunction with cardiac angiography.
Ann Intern Med 1986;104:501-4.
16. Cigarroa RG, Lange RA, Williams RH, Hillis LD.
Dosing of contrast material to prevent contrast ne- phropathy in patients with renal disease. Am J Med 1989;86:649-52.
17. Gurm HS, Dixon SR, Smith DE, et al. Renal function- based contrast dosing safe limits of radiographic con- trast media in patients undergoing percutaneous coro- nary interventions. J Am Coll Cardiol 2011;58:907-14.
18. McCarthy CS, Becker JA. Multiple myeloma and contrast media. Radiology 1992;183:519-21.
19. Merhan R, Aymong E, Nikolsky E, et al. A simple risk score for prediction of contrast induced nephropathy after percutaneous coronary in- tervention. J Am Coll Cardiol 2004;44:1393-9.
20. Heyman SN, Reichman J, Brezis M. Pathophysiology of radiocontrast nephropathy: A role for medullary hypoxia. Inv Radiology 1999;34:685-91.
21. Brezis M, Rosen S. Hypoxia of the renal medulla-its implications for disease. N Engl J Med 1995;332:647-55.
22. Humes HD, Hunt DA, White MD. Direct toxic effect of radiocontrast agent diatrizoate on renal proximal cells. Am J Phisiol 1987;252:F246-F255.
23. Levy EM, Viscoli CM, Horwitz RI. The effect of acute renal failure on mortality. A cohort analysis. JAMA 1996;275:1489-94.
24. Dangas G, Iakovou I, Nikolsky E, Aymong E, Mintz G, Kipshidze N, et al. Contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary interventions in relation to chronic kidney disease and hemodynamic variables.
Am J Cardiol 2005;95:13-9.
25. Solomon R, Mehran R, Natarajan MK, Soucet S, Katholi E, Staniloae CS, et al. Contrast- induced nephropathy and long-term adverse
event: cause and effect? Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1162-9.
26. Eisenberg RL, Bank WO, Hedgock MW. Renal failure after major angiography can be avoided with hydrata- tion. Am J Roentgenol 1981;136:859-61.
27. Heyman SN, Brezis M, Greenfeld Z, Rosen S. Protec- tive role of furosemida and saline in radiocontrast- induced acute renal failure in the rat. Am J Kidney Dis 1989;14:377-85.
28. Brown RS, Ransil B, Clark BA. Prehydration protects against contrast nephropathy in high risk patients undergoing cardiac catheterization (abstract). Am Soc Nephrol 1990;1:330.
29. Teruel JL, Marcen R, Herrero JA, Felipe C, Ortuno J. An easy and effective procedure to prevent radio- contrast agent nephrotoxicity in high-risk patients.
Nephron 1989;51:282.
30. Trivedi HS, Moore H, Nasr S, et al. A randomized prospective trial to assess the role of saline hydra- tion on the development of contrast nephrotoxicity.
Nephron Clin Pract 2003;93:C29-C34.
31. Dussol B, Morange S, Loundon A, Auquier P, Berland Y. A randomized trial of saline hydration to prevent contrast nephropathy in chronic renal failure pa- tients. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2120-6.
32. Solomon R, Werner C, Mann D, D’Elia J, Silva P.
Effects of saline, manitol and furosemida on acute decreases in renal function induced by radiocontrast agent. N Engl J Med 1994;331:1416-20.
33. Weisberg LS, Kurnik PB, Kurnik BRC. Risk of radio- contrast nephropathy in patients with and without diabetes mellitus. Kidney Int 1994;45:259-65.
34. Brigouri C, et al. Renal insufficiency following contrast MEDIA administration II trial (RE- MEDIAL II): RenalGuard system in high-risk patients for contrast-induced acute kidney injury. Presented: American College of Cardiol- ogy Scientific Session/i2 Summit; New Orleans, LA; April 4, 2011.
35. Schwab SJ, Hlatsky MA, Pieper KS, Davidson CJ, Morris KG, Skelton TN, Bashore TM. Contrast neph- rotoxicity: A randomized controlled trial of a nonionic and an ionic radiographic contrast agent. N Engl J Med 1989;320:149-53.
36. Parfrey PS, Griffiths SM, Barret BJ, Paul MD, Genge M, Withers J, Farid N, McManamon LA. Contrast media-induced renal failure in patients with diabetes mellitus, renal insufficiency or both: A prospective controlled study. N Engl J Med 1989;320:143-9.
37. Barret BJ, Parfrey PS, Vavasuor HM, McDonald J, Kent G, Hefferton D, O’Dea F, Stone E, Reddy R, Manamon PJ. Contrast nephropathy in patients with impaired renal function: high versus low osmolar media. Kidney Int 1992;41:1274-9.
38. Deray G, Bellin M, Boulechfar H, Baumelou B, Koskas F, Boumelou A, Grellet J, Jacobs C. Nephrotoxicity of contrast media in high-risk patients with renal insuf-
ficiency: comparison of low and high osmolar contrast agents. Am J Nephrol 1991;11:309-12.
39. Sochman J. N-acetylcysteine in acute cardiology: 10 years later. What do we know and what would we like to know?! J Am Coll Cardiol 2002;39:1422-8.
40. Aspelin P, Aubry P, Fransson SG, Strasser R, Willen- brock R, Berg KJ. Nephrotoxic effects in high-risk patients undergoing angiography. N Engl J Med 2003;348:491-9.
41. Jo SH, Youn TJ, Koo BK, et al. Renal toxicity evalu- ation and comparison between Visipaque (Iodixanol) and Hexabrix (Ioxaglato) in patients with renal insufficiency undergoing coronary angiography: the RECOVER study: a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol 2006;48:924-30.
42. Laskey W, Aspelin P, Davidson C, et al. Nephrotoxic- ity of iodixanol versus iopamidol in patients with chronic kidney disease and diabetes mellitus under- going coronary angiographic procedures. Am Heart J 2009;158:822.e3-828.e3.
43. Solomon RJ, Natarajan MK, Doucet S, et al. Cardiac angiography in renally impaired patients (CARE) study: a randomized double-blind trial of contrast- induced nephropathy in patients with chronic kidney disease. Circulation 2007;115:3189-96.
44. Mehran R, Nikolsky E, Kirtane AJ, et al. Ionic low- osmolar versus nonionic iso-osmolar contrast media to obviate worsening nephropathy after angioplasty in chronic renal failure: the ICON study. JACC Car- diovasc Interv 2009;2:415-21.
45. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Controlled trials of N-acetyilcysteine for patients with probable Al- zheimer’s disease. Neurology 2001;57:1515-7.
46. Tepel M, Van Der Giet M, Schwarzfeld C, Laufer U, Liermann D, Zidek W. Prevention of radiographic contrast agent-induced reductions in renal function by acetylcysteine. N Engl J Med 2000;343:180-4.
47. Birck R, Krzossok S, Markowitz F, Schnülle P, Woude F, Braun C. Acetylcysteine for prevention of contrast nephropathy: meta-analysis. Lancet 2003;362:598-603.
48. ACT Investigators. Acetylcysteine for preven- tion of renal outcomes in patients undergoing coronary and peripheral vascular angiography.
Circulation 2011;124:1250-9.
49. Kurnik B, Allgren RL, Genter FC, Solomon R, Bates E, Weisberg LS. Prospective study of atrial natriuretic peptide for the prevention of radio- contrast-induced nephropathy. Am J Kidney Dis 1998;31:674-80.
50. Garwood S, Hines R. Perioperative renal preservation:
Dopexamine and fenoldopam– New agents to augment renal performance. Semin Anesth Perioperat Med Pain 1998;17:308-18.
51. Mathur VS, Ellis D, Fellmann J, Luther RR. Thera- peutics for hypertensive urgencies and emergencies–
fenoldopam: a novel systemic and renal vasodilator.
Cardiovasc Intervent Radiol 1998;1:43-53.
52. Stone GW, McCullough PA, Tumlin JA, et al. Fenoldo- pam mesylate for the prevention of contrast-induced nephropathy: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2284-91.
53. Pollock DM, Polakowski JS, Wegnwr CD, Opgenorth TJ. Beneficial effect of ETA receptor blockade in a rat model of radiocontrast-induced nephropathy. Renal Failure 1997;19:753-61.
54. Bird JE, Giancarli MR, Megill JR, Durham SK. Effects of endotelin in radiocontrast-induced nephropathy in rats are mediated through endotelin-A receptors. J Am Soc Nephrol 1996;7:1153-7.
55. Lehnert T, Keller E, Gondolf K, Schaffner T, Paven- stadt H, Schollmeyer P. Effect of hemodialysis after contrast media administration in patients with renal insufficiency. Nephrol Dial Transplant 1998;13:358-62.
56. Marenzi G, Lauri G, Campodonico J, et al. The preven- tion of radiocontrast-agent-induced nephropathy by hemofiltration. N Engl J Med 2003;349:1333-40.
57. Stacul F, Adam A, Becker C, Davidson C, Lameire N, McCullough PA, et al. Strategies to reduce the risk of contrast-induced nephropathy. Am J Cardiol 2006;98(Suppl):59K-77K.
