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EGFR Inhibitors
José L. González-Larriba
Recientemente hemos conocido la existencia de nuevas dianas terapéuticas en el tratamiento de los distintos tumores sólidos que poco a poco van formando parte de los esquemas habituales de tratamiento de dichas enfermedades. Concretamente, el Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) ha surgido en los últimos años como una diana terapéutica atractiva para el tratamiento del CPCNP(1).
El EGFR es una glicoproteína transmembrana de 170 KiloDaltons de peso molecular con un dominio extracelular capaz de unirse a un ligando, una porción transmembrana y un componente intracelular. Estos receptores se encuentran en la membrana celular como monómeros inactivos. Cuando se produce la unión del ligando con el componente extracelular del EGFR se produce una dimerización con otro EGFR (homodimerización) o bien una dimerización con otro miembro de la familia ErbB (heterodimerización)(2). Gran
cantidad de ligandos endógenos pueden activar el EGFR tales como el propio EGF, el transforming growth factor alfa (TGF-α), el heparin-binding EGF (HB-EGF), la betacelulina y la epirregulina(3,4).
La dimerización del EGFR produce una fosforilación cruzada del carbono-terminal del residuo de tirosina por
la tirosina kinasa que se encuentra en el dominio intracelular. Esta fosforilación origina una cascada de señales de transducción intracelulares que incluyen las vías de la proteín-kinasa ras/mitogen-activated (MAPK) y la vía de la fosfatidilinositolkinasa (PI3-K)/Akt5. Esta serie
de reacciones intracelulares se traducen en un incremento de la proliferación celular, movilidad celular, adhesión celular, invasión de la célula a otros tejidos, bloqueo de la apoptosis y resistencia a la quimioterapia(4,6,7)(Figura 1).
Se estima que aproximadamente el 50% de los CPCNP presentan sobreexpresión del EGFR(8-10). Varios
estudios retrospectivos han relacionado la expresión de EGFR con peor pronóstico de la enfermedad(11,12)(Tabla
1).
Existen dos tipos de agentes anti-EGFR:
· Anticuerpos monoclonales (MAbs) dirigidos contra el dominio extracelular del receptor, como es el caso del cetuximab.
· Pequeñas moléculas inhibidoras competitivas del receptor de tirosina kinasa intracelular que interfieren con la autofosforilación del adenosintrifosfato (ATP).
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TABLA 1. Expresión de EGFR y significado clínico
Tipo tumoral Porcentaje de tumores queexpresan EGFR Pronóstico Supervivencia
Cáncer colorrectal avanzado 75% Pobre
Cáncer de Cabeza y Cuello 80-100% Pobre
Descenso de supervivencia global y de supervivencia libre de
enfermedad
Páncreas 30-95% Pobre Descenso de supervivencia global
NSCLC 40-80% Pobre Descenso de supervivencia global
Carcinoma de células renales 50-90% No evaluado
Mama 14-91% Pobre
Ovario 35-70% No evaluado
Gliomas 40-63% No evaluado
Vejiga 31-48% Pobre
TABLA 2. Estudios Fase 2 con cetuximab en CPCNP metastático
Referencia tratamientoLínea de Esquema detratamiento Pacientes respuestasTasa de
ANTICUERPOS MONOCLONALES (MAbs)
DIRIGIDOS CONTRA EL DOMINIO EXTRACELULAR DEL EGFR
1. CETUXIMAB
El cetuximab es un anticuerpo monoclonal derivado del ratón MAb 225(13) que interfiere con la
heterodimerización del EGFR impidiendo que se desencadene la cascada de señales intracelulares que conducen a la proliferación celular. Se ha demostrado su actividad en distintos tumores sólidos como el cáncer colorrectal, carcinoma epidermoide de cabeza y cuello, carcinoma renal de células claras y en el CPCNP. En la tabla 2 se exponen los estudios fase II realizados con cetuximab en el tratamiento del CPCNP.
INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA DEL EGFR EN EL TRATAMIENTO DEL CPCNP
1. GEFITINIB
El empleo en monoterapia de gefitinib se fundamenta en dos estudios fase II publicados en el 2000 y en el 2003 respectivamente. El segundo fue el Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer-2 (IDEAL-2)(18)que
se llevó a cabo en 30 centros de los Estados Unidos de América. En dicho estudio, los pacientes con CPCNP metastásico debían haber progresado al menos a una línea de quimioterapia previa en la que se hubiese administrado una combinación con platino. Un total de 221 pacientes se randomizaron a recibir gefitinib a dosis de 250 ó de 500 mg vía oral al día. La selección de las dos dosis de gefitinib se realizó en función de los estudios previos en fase I y de la máxima dosis tolerada cuando el fármaco se administraba de manera continua. Para medir la mejoría sintomática se empleó la escala FACT-L (Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung). Un total de 126 pacientes (58%) habían recibido tres o más regímenes de quimioterapia previos. El 65% de los pacientes randomizados presentó histología positiva para adenocarcinoma. Los síntomas relacionados con CPCNP mejoraron en el 43% de los pacientes que recibieron la dosis de 250 mg/día mientras que sólo lo hizo en el 35% de los que recibieron la dosis de 500 mg/día. No se evidenció diferencia estadísticamente significativa ni en la tasa de respuestas ni en la supervivencia global entre las dos dosis de gefitinib (la tasa de respuestas en ambas fue en torno al 10%). Se evidenció una buena correlación entre la respuesta clínica y la mejoría sintomática de manera que la tasa de mejoría sintomática alcanzó prácticamente al 100% de los pacientes que presentaron respuesta radiológica y al 60% de los pacientes que presentaron estabilización de su enfermedad. Ello significa que el beneficio clínico que se obtiene con gefitinib va más allá de la respuesta radiológica. Sin embargo, la dosis de 500 mg de gefitinib fue más tóxica induciendo más rash cutáneo tipo acné (p=0,04) y más
diarrea (p=0,006) que la dosis de 250 mg. La diarrea se objetivó en el 57% de los pacientes que recibieron 250 mg frente al 75% de los pacientes que recibieron la dosis de 500 mg. La toxicidad cutánea (rash, acné, sequedad cutánea, prurito, etc.) se observó en el 62 y en el 75% de los pacientes respectivamente. Las toxicidades grado 3/4 fueron poco comunes, pero más frecuentes en la rama de 500 mg (p=0,02), al igual que la tasa de reducción de dosis debida a toxicidad (p=0,009).
La conclusión que se extrajo del estudio IDEAL-2 fue que la dosis de 250 mg/día de gefitinib fue bien tolerada y que presentaba una actividad antitumoral del 11,4% en pacientes pretratados con poliquimioterapia previa, algo que apenas se conseguía con regímenes de quimioterapia clásicos o se alcanzaba con una alta tasa de efectos secundarios(11).
El estudio IDEAL-1(19) se llevó a cabo en Europa y
Japón principalmente. Se randomizaron 209 pacientes, que previamente presentaron progresión a una o dos líneas de quimioterapia que incluyese un platino, a recibir 250 ó 500 mg/día de gefitinib vía oral. La tasa de respuestas alcanzó el 18,4% y fue similar en ambos brazos. La mejoría de los síntomas alcanzó el 40% y fue mayor la mejoría de síntomas en los pacientes que presentaron respuesta radiológica objetiva. Al igual que ocurrió en el estudio IDEAL-2, los efectos secundarios fueron bien tolerados aunque más severos en el brazo de 500 mg. Los efectos secundarios que se encontraron fueron superponibles a los hallados en el estudio IDEAL-2. Un análisis de subgrupos de los resultados mostró que la raza jugaba un papel a la hora de la respuesta al fármaco, de manera que los pacientes japoneses obtuvieron mejores tasas de respuesta (27,5%) frente a los pacientes no japoneses (10,4%) que alcanzaba una diferencia estadísticamente significativa (p=0,0023). Sin embargo, en el análisis multivariable se perdía dicha significación y se ponía de manifiesto que las mujeres, los pacientes con histología de adenocarcinoma y aquellos pacientes que previamente habían recibido una terapia hormonal o inmunológica presentaban mayor probabilidad de responder al tratamiento.
Existen dos estudios fase III publicados en los que se añade gefitinib a un tratamiento quimioterápico estándar. Ambos trabajos recibieron el nombre de INTACT (The Iressa NSCLC Trial Assesing Combination Treatment) y en ellos se randomizaron los pacientes a recibir un régimen de quimioterapia determinado junto a gefitinib (a dosis de 250 ó 500 mg/día) o placebo. Las dosis empleadas de gefitinib se eligieron atendiendo al estudio realizado por Giaccone y cols.(20)en el que se observó
seguridad a la hora de combinación con quimioterapia sin existir grandes interacciones farmacológicas entre los distintos fármacos. En el estudio INTACT-1(21)se utilizó la
combinación de cisplatino y gemcitabina (CDDP 80 mg/m2día 1 y gemcitabina 1.250 mg/m2días 1 y 8 c/21
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placebo de manera estadísticamente significativa (6,7 vs. 4,7 meses; p=0,001) al igual que una mayor supervivencia libre de progresión (2,2 vs. 1,8 meses; p<0,001). La tasa de respuestas con erlotinib alcanzó el 8,9% (95% IC, 6,6 a 12%; p<0,001). La toxicidad fue la esperada y aceptable (toxicidad cutánea y diarrea). Así mismo, también se evidenció una mayor mejoría de los síntomas de la enfermedad (tos, disnea y dolor) en la rama del erlotinib frente a la del placebo.
En la tabla 3 se comparan los resultados de los estudios en segunda línea con gefitinb y erlotinib.
Al igual que con gefitinib, se han realizado estudios con erlotinib junto a poliquimioterapia obteniéndose resultados similares. Existen datos de dos grandes estudios randomizados en los que se compara erlotinib a dosis de 150 mg /día frente a placebo en combinación con poliquimioterapia basada en platino. En ambos estudios se fracasa a la hora de demostrar una mayor supervivencia global en la rama de erlotinib. El estudio TALENT(25)(Tarceva Lung Cancer Investigation) reclutó
1.172 pacientes a los cuales se les administró tratamiento con cisplatino y gemcitabina a las mismas dosis que en el estudio INTACT-1 junto a placebo o erlotinib. El segundo estudio se denominó TRIBUTE(26)
(Tarceva Responses in Conjunction with Paclitaxel and Carboplatin) y en él se randomizaron 1.079 pacientes de la misma forma que en el estudio previo pero el régimen de quimioterapia empleado fue el de carboplatino y paclitaxel a las dosis del estudio INTACT-2. En ambos estudios, la medicación oral (erlotinib o placebo) se continuó hasta la progresión de la enfermedad.
En los cuatro estudios disponibles con combinación de poliquimioterapia e inhibidores de tirosin kinasa (INTACT 1 y 2, TALENT y TRIBUTE) las curvas del tiempo a la progresión y de supervivencia global sugieren que el tratamiento de mantenimiento con inhibidores de EGFR complementa a la quimioterapia y mejora sus resultados(11,22)(tabla 4).
3. CI-1033
Un estudio fase II se encuentra en análisis de resultados en estos momentos. El CI-1033 (canertinib) es un paninhibidor de HER oral que impide la transducción de la señal de los 4 miembros de la familia de receptores HER. Debido a este mecanismo de acción, días) mientras que en el INTACT-2(22) se utilizó la
combinación de carboplatino y paclitaxel (carboplatino administrado a dosis de área bajo la curva de 6 y paclitaxel 225 mg/m2 c/21 días). La quimioterapia, en
ambos casos, se administraba durante 6 ciclos y el placebo o el gefitinib se mantenían hasta que se demostrase progresión de la enfermedad. Entre los dos estudios se lograron reclutar 2.130 pacientes en menos de un año. A pesar de lo que cabría esperar, ambos estudios fracasaron a la hora de demostrar un aumento significativo de la supervivencia en la rama del tratamiento con gefitinib respecto a la rama de control con placebo. De manera general, el tratamiento de poliquimioterapia en combinación con gefitinib fue bien tolerado (diarrea y rash cutáneo fueron los efectos secundarios relacionados con gefitinib más frecuentes) y no se superponía con los efectos secundarios de la quimioterapia. La rama que contaba con gefitinib a dosis de 500 mg presentó mayor tasa de efectos secundarios, mayor tasa de abandonos del tratamiento y mayor necesidad de reducción de dosis sin evidenciarse mejoría en la supervivencia respecto a las otras dos ramas del estudio.
Recientemente se han comunicado los resultados del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) en el que se comparaba gefitinib 250 mg/día frente a placebo en pacientes en recaída tras un régimen de quimioterapia (AstraZeneca press release, London, United Kingdom, December 17, 2004). En este estudio se randomizaron a 1.692 pacientes. No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas entre la rama de gefitinib frente a la de placebo en términos de aumento de supervivencia (5,6 vs. 5,1 meses; p=0,11), ni entre los pacientes con histología de adenocarcinoma (6,3 vs 5,4 meses; p=0,07).
2. ERLOTINIB
El primer estudio fase II publicado con erlotinib en el tratamiento del CPCNP metastático fue llevado a cabo por Pérez-Soler y cols.(23) en 57 pacientes que
previamente habían recibido al menos un régimen de quimioterapia. Se obtuvo una tasa de respuestas del 12,3%, sin evidenciarse correlación entre la presencia de respuesta y la expresión de EGFR.
Recientemente se han publicado los resultados del estudio BR.21(24)en el que 731 pacientes con CPCNP
diseminado que previamente habían progresado a uno o dos regímenes de quimioterapia se randomizaban 2:1 a recibir erlotinib a dosis de 150 mg/día o placebo. Las características de los pacientes se encontraron bien balanceadas. Aproximadamente la mitad de los pacientes habían recibido una única línea de tratamiento previa. El 93% de los pacientes había recibido tratamiento con un derivado de platino. Se demostró aumento de la supervivencia global en el brazo de erlotinib frente al de
TABLA 3. Comparación de los estudios BR.21 e ISEL
Supervivencia Global (meses) p
0,001 4,7
6,7
Quimioterapia +
gefitinib/erlotinb Quimioterapia +placebo
BR. 21
0,11 5,1
el CI-1033 bloquea la vía tumorigénica de ErbB1, EGFRvIII e inhibe así mismo la señal intracelular de la vía de la Ras/MAP kinasa y la vía de la PI-3 kinasa/AKT. Por otro lado, el CI-1033 es un inhibidor irreversible de la tirosina kinasa, por lo que proporciona una prolongada supresión de la señal mediada por cualquiera de los receptores ErbB. Como principal toxicidad se ha detectado rash cutáneo, diarrea, trombopenia y reacciones alérgicas(27).
4. LAPATINIB
Un estudio fase II randomizado con lapatinib acaba de finalizar su reclutamiento. El lapatinib (GW572016) es un inhibidor dual de HER-1 (EGFR) y HER-2. El estudio randomiza a los pacientes con CPCNP metastásico no tratado previamente a recibir dos dosis distintas de lapatinib. Sin embargo, el estudio presentó una enmienda posterior por la que sólo se incluyeron pacientes no fumadores con histología de adenocarcinoma y permitía tratamiento previo de quimioterapia11. Los estudios fase I demuestran buena tolerancia al fármaco, siendo el rash cutáneo y los trastornos gastrointestinales las toxicidades más comunes que limitan su administración. No obstante, las toxicidades presentadas suelen ser moderadas y manejables. El lapatinib se está desarrollando focalizado principalmente hacia el cáncer de mama en donde existen varios estudios fase II y III en marcha en los que se administra el fármaco en monoterapia o en combinación con quimioterápicos tales como capecitabina, taxanos o tratamiento hormonal(28).
5. ZD6474
El ZD6474 es un inhibidor oral de tirosina kinasa que actúa a través del bloqueo de dos vías de crecimiento tumoral; por un lado impide la angiogénesis mediante la inhibición del receptor de crecimiento vascular (VEGFR)(29,30) y por otro impide la proliferación y la
supervivencia de las células tumorales inhibiendo el EGFR(31,32). La actividad anti-EGFR de ZD6474 reduce los
niveles de VEGF y de otros factores de crecimiento liberados por las células tumorales(33).
La administración oral diaria de ZD6474 se ha mostrado eficaz en la disminución del crecimiento tumoral en relación dosis dependiente en varios modelos tumorales humanos que incluyeron el cáncer de pulmón(30). En estudios preclínicos se ha demostrado que
combinando ZD 6474 con paclitaxel(34,35)o radioterapia(36)
se produce una mayor inhibición del crecimiento tumoral que cuando se emplea como agente único.
Un estudio fase II se encuentra en marcha en el momento actual en el que se compara la eficacia de ZD6474 versus placebo en pacientes con CPCNP que han respondido a un tratamiento quimioterápico previo.
La seguridad y tolerancia de ZD6474 ha sido evaluada en dos estudios fase I abiertos sobre población japonesa y occidental en pacientes con tumores refractarios al tratamiento(37,38). La administración oral única diaria de
300 mg fue generalmente bien tolerada. Los efectos
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Estudio Régimen Nº pacientes
Tasa de respuestas (%) Tiempo medio a la progresión (meses) Mediana de supervivencia (meses) Supervivencia a 1 año (%) INTACT-1 CDDP-gemcitabina-placebo CDDP-gemcitabina-gefitinib(250mg) CDDP-gemcitabina-gefitinib(500mg) 363 365 365 47 51 50 6,0 5,8 5,5 10,9 9,9 9,9 44 41 43 INTACT-2 Carboplatino-paclitaxel-placebo Carboplat-paclitaxel-gefitinib(250mg) Carboplat-paclitaxel-gefitinib(500mg) 345 345 347 28 30 30 5,0 5,3 4,6 9,9 9,8 8,7 42 41 37 TALENT CDDP-gemcitabina-placebo CDDP-gemcitabina-erlotinib 586 586 29 31 5,6 5,4 10,1 9,9 42 41 TRIBUTE Carboplatino-paclitaxel-placebo Carboplatino-paclitaxel-erlotinib 540 539 19 21 4,9 5,1 10,5 10,6 43,8 46,9
TABLA 4. Estudios randomizados con Inhibidores de tirosina kinasa en combinación con quimioterapia en primera línea de
adversos encontrados fueron diarrea, rash cutáneo y prolongación del intervalo Q-T y todos se controlaron fácilmente con reducción de dosis o interrupción de la medicación. Aproximadamente el 40% de los pacientes occidentales presentaron estabilización de la enfermedad durante más de 8 semanas, mientras que 4 de 9 pacientes japoneses con CPCNP refractario al tratamiento presentaron respuesta parcial de la enfermedad.
Actualmente, el ZD6474 se está investigando en 3 estudios fase II randomizados y doble ciego en CPCNP, en los cuales se compara la eficacia de este fármaco con la de gefitinib, en combinación con un agente citotóxico como docetaxel frente a docetaxel en monoterapia o en combinación con el régimen de carboplatino-paclitaxel. MUTACIONES EN EL GEN QUE CODIFICA EL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO
Recientemente se ha descrito que la existencia de unas determinadas mutaciones en el gen codificante del dominio de unión del ATP en el EGFR confieren una mayor sensibilidad a la acción del gefitinib y del erlotinib (39-41). Ninguna mutación se ha descrito en los pacientes que
no responden al tratamiento con inhibidores de tirosina kinasa. Así mismo, no en todos los pacientes que responden al tratamiento se consigue detectar una mutación, lo cual implica que se debe continuar investigando en este campo para alcanzar en el futuro tratamientos que se ajusten más a cada paciente. Las mutaciones en el EGFR se han encontrado en mayor número de mujeres, no fumadoras, con histología de adenocarcinoma y de origen asiático(39).
Recientemente se ha visto que una gran proporción de los pacientes asiáticos presentan largas cadenas de polimorfismos repetidos de CA en las regiones intrón del gen del EGFR(42). Esta diferencia en la secuencia de
nucleótidos puede explicar la mayor toxicidad y probablemente se encuentra relacionada con una mayor actividad de los inhibidores de la tirosina kinasa(43). La tasa
de respuestas ajustada según estas características se puede observar en la tabla 5.
Se han descrito tres tipos de mutaciones en el EGFR; dentro de ellas se incluyen las que conllevan cambio de sentido de la secuencia (missense) en las cuales se cambia un aminoácido por cambio en los exones 18 y 21, delecciones en el exón 19 que producen varios solapamientos e inserciones de pequeñas secuencias en el exón 20. (Figura 2). La más frecuente es la que ocurre a consecuencia de una delección en el exón 19 (E746/A750).
CONCLUSIONES
En los últimos años se han producido grandes avances en el tratamiento del CPCNP. Una de las principales aportaciones en este campo ha sido la introducción de los inhibidores de tirosina kinasa del dominio interno del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Aunque no se ha alcanzado la expectativa inicial de actividad de este tipo de fármacos, se han podido identificar subgrupos de pacientes en los que el tratamiento es altamente eficaz. El descubrimiento de mutaciones en el dominio de tirosina kinasa del EGFR ha abierto una nueva vía para la selección de pacientes y para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas. Aunque la identificación de éstos mediante el estudio de las mutaciones del EGFR por sí sola no sea suficiente, sí que estimula a un uso más racional de estos agentes en el futuro.
TABLA 5. Comparación de la tasa de respuestas a gefitinib
en subgrupos de pacientes
Grupo Tasa de Respuestas(%) p
Mujeres / hombres 19 vs 3 0,001 Japoneses / Otros 27,5 vs 10,4 0,0023 Adenocarcinoma / Otros 13 vs 4 0,046 No fumadores / fumadores 36 vs 8 <0,001
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Notes
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LUNG CANCER
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Targeted Therapies for
Non-Small Cell Lung
Cancer
Mª Rosario García-Campelo
Rosario Garcia Campelo, Miquel Taron, Jose Luis Ramirez, Maria Fernanda Salazar, Itziar de Aguirre, Clara Mayo, Cristina Queralt, Pedro Mendez, Jalaj Gupta, Noemi Reguart, Fabiana Cecere, Bartomeu Massuti, Carlos Camps, Ramon de las Peñas, Guillermo Lopez-Vivanco, Manuel Cobo, Dolores Isla, Guillermo Alonso Curbera, Rafael Rosell
The field of non-small-cell lung cancer (NSCLC) is evolving towards targeted therapy through the discovery of different selective signaling pathways that can identify sub-groups of patients in whom tumor growth, progression and resistance to treatment are based on specific perturbations. In addition, many of the abnormal signaling pathways are intertwined. Through the collaboration of research groups from the Winship Cancer Institute and the Spanish Lung Cancer Group (SLCG), new mechanisms of cancer and potential targeted therapies have been discovered. A cooperative project in the NATCH study is underway. Functional studies have demonstrated that 14-3-3σ is involved in cell-cycle control and prevents the accumulation of chromosomal damage. After DNA damage, p53 binds to the promoter and induces transcription of the 14-3-3σ gene. BRCA1 acts as a co-activator in the induction of 14-3-3σ transcription by p53. The nuclear translocation of cyclin B/CDC2 complexes required for the initiation of mitosis is inhibited by 14-3-3σ. In addition, the BH3-domain protein BAD phosphorylated by Akt associates with 14-3-3σ and loses its ability to antagonize the function of the anti-apoptotic Bcl2-like proteins. Downregulation of 14-3-3ζ increases radiosensitivity of A549 lung cancer cells. Furthermore, the apopotosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) is induced by cisplatin and paclitaxel but is antagonized by 14-3-3 proteins and suppressed by thioredoxin. (Fig 1).
In colorectal cancer, significantly shorter survival has been observed in patients expressing 14-3-3σ. 14-3-3σ overexpression has been detected in drug-resistant MCF7 breast cancer cells, with knockdown of 14-3-3σ increasing drug sensitivity (Fu, personal communication). In the SLCG gemcitabine-cisplatin trial, 14-3-3σ serum
DNA methylation was observed in one-third of the patients, with a significant increase in survival in the univariate and multivariate models. Of 22 responders with methylated 14-3-3σ, 64% were still alive at 18 months, while the median survival for 29 responders without methylation was 11 months. These landmark findings by the SLCG indicate that 14-3-3σ is a perfect predictive marker. For patients without methylation, novel therapies with FOBISIN (Fourteen-three-three Binding Small molecule INhibitors) could improve survival (Fu, personal communication). (Fig. 2).
These 14-3-3 antagonists may sensitize lung cancer cells to anticancer therapies, such as taxanes and TOR inhibitors. CHFR (checkpoint with FHA and RING domains) regulates early mitotic events, and docetaxel-induced apoptosis in gastric cancer cells with CHFR methylation, while etoposide had no effect, indicating that CHFR confers selective activity to taxanes. In addition, CHFR controls the expression of Aurora A and Aurora B. Overexpression of Aurora has been related to taxanes resistance. Novel dual inhibitors of Aurora are being tested in phase I trials. In the SLCG, we have examined two Aurora polymorphisms (at amino acids 31 and 57) in more than 300 docetaxel/cisplatin-treated patients. No association with methylation status was found. However, a second landmark finding by the SLCG indicates that methylation of CHFR, observed in one-third of the patients, is an important predictor of survival in
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FIGURE 1.
docetaxel/cisplatin-treated patients. Patients without CHFR methylation can most benefit from Aurora inhibitors or other inhibitors of CHFR. Figure 3 shows survival in patients >66 years according to CHFR methylation status.
The human LKB1 gene encodes a serine/threonine protein kinase that is defective in patients with Peutz-Jeghers syndrome. One-third of lung adenocarcinomas contain LKB1 mutations. Alteration of LKB1 function leads to resistance to paclitaxel and vincristine but not to DNA-damaging agents 5-fluorouracil and doxorubicin. LKB1 functions as a master upstream protein kinase regulating AMPK-related kinases. BRSK2 has been found methylated in NSCLC (de Aguirre, personal communication). (Fig. 4).
The inhibition of mTOR by rapamycin triggers the activation of Akt and eIF4E, which can be suppressed by the PI3K inhibitor LY294002. This finding provides the basis for enhancing mTOR-targeted cancer therapy by combining an mTOR inhibitor with a PI3K or Akt inhibitor (Sun et al. Cancer Res 2005). It has also been demonstrated that the farnesyl transferase inhibitor
lonafarnib enhances the effect of paclitaxel, inducing tubulin acetylation (Marcus et al. Cancer Res 2005). In the NATCH tumor samples treated with neoadjuvant paclitaxel/carboplatin, acquired β-tubulin mutations have been found. Preliminary experimental evidence indicates that these taxane-resistant β-tubulin-mutated tumors could be especially sensitive to the effect of farnesyl transferase inhibitors. Figure 5 summarizes the lines of research that are being conducted in the NATCH tumor samples.
At present, the SLCG is actively involved in the assessment of EGFR mutations in NSCLC. Since April, more than 500 patients have been analyzed and Figure 6 shows the preliminary findings on response to first-line erlotinib. For the first time, complete responses have been attained.
The SLCG is tracking new signaling pathways in order to identify sub-groups of patients that can benefit from specific targeted therapies. For example, the activation of the Notch pathway downregulates the Wnt pathway, which is activated in a significant proportion of NSCLC patients. Crucial crosstalk between these different pathways has been reported in the literature, and we are now identifying the different sub-groups of patients with predominant abnormalities in one or more of these pathways. In fact, LKB1 mutants fail to activate GSK-3beta, leading to the activation of the
Wnt/beta-FIGURE 3.
FIGURE 4.
FIGURE 5.
catenin pathway. Along the same lines, beta-catenin activates the EGFR pathway. (Fig. 7).
In conclusion, the SLCG has made important achievements with 14-3-3σ and CHFR methylation as important predictive markers for novel targeted therapies and the implementation of EGFR mutations on a broad basis.
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Notes
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New Chemotherapy
Agents in Non-Small Cell
Lung Cancer
Cesare Gridelli
Among new chemotherapy agents recently developed, oral vinorelbine, pemetrexed, vinflunine, satraplatin and xyotax (CT 2103) showed interesting activity in advanced NSCLC. Oral vinorelbine showed a good toxicity profile and same activity as compared to i.v. formulation. The drug can be used as single agent particularly in special patient population such as elderly or performance status (PS) 2 patients. Furthermore, the drug can be useful for recycling day 8 of cisplatin plus vinorelbine combination after i.v. induction. Pemetrexed, a multitargeted antifolate, combined with cisplatin is the new standard treatment in malignant mesothelioma and as single agent in second-line setting for NSCLC. Pemetrexed in second line showed superimposable efficacy and better toxicity profile as compared to docetaxel. The drug is under investigation as first-line chemotherapy in advanced disease in a registrative trial comparing cisplatin + pemetrexed vs cisplatin + gemcitabine. Using vitamin supplementation, the drug is characterized by a favorable toxicity profile that allows its use in the elderly and PS 2 patients. Recently we performed an international phase II randomized trial of single agent pemetrexed or single agent pemetrexed alternating to single agent gemcitabine in advanced NSCLC patients over 70 years. We confirmed that pemetrexed is active and well tolerated in this special patient population.
Vinflunine is a new vinca alkaloid that showed activity as second-line treatment of advanced NSCLC. The drug as second-line setting is in phase III development in a registrative trial comparing vinflunine vs docetaxel. Phase II studies of vinflunine combined to platinum compounds are ongoing.
Satraplatin is a third generation platinum analogue. It is available as oral formulation and is under investigation in phase II trials.
Xyotax (CT 2103) is a novel taxane characterized by a more favorable toxicity profile as compared to paclitaxel, mainly in term of neurotoxicity. The drug showed activity in advanced NSCLC and is well tolerated even in patients with poor performance status. Xyotax has been investigated in two phase III randomized trials specifically designed for advanced NSCLC patients with PS 2. The STELLAR 3 trial showed similar efficacy of carboplatin + xyotax and carboplatin + taxol with better toxicity profile for the xyotax arm. The STELLAR 4 study showed superimposable efficacy of xyotax, gemcitabine and vinorelbine.
