FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Gabapentina Ipca 100 mg cápsulas duras EFG Gabapentina Ipca 300 mg cápsulas duras EFG Gabapentina Ipca 400 mg cápsulas duras EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula de 100 mg de Gabapentina Ipca contiene 100 mg de gabapentina. Cada cápsula de 300 mg de Gabapentina Ipca contiene 300 mg de gabapentina. Cada cápsula de 400 mg de Gabapentina Ipca contiene 400 mg de gabapentina. Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada cápsula dura de 100 mg contiene 6,925 mg de lactosa (monohidrato). Cada cápsula dura de 300 mg contiene 20,775 mg de lactosa (monohidrato). Cada cápsula dura de 400 mg contiene 27,7 mg de lactosa (monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura.
Cápsula de 100 mg: cápsulas duras de gelatina, de color blanco y de tamaño «3» que contienen en su interior una mezcla de color blanco-blanquecino.
Cápsula de 300 mg: cápsulas duras de gelatina, de color amarillo y de tamaño «1» que contienen en su interior una mezcla de color blanco-blanquecino.
Cápsula de 400 mg: cápsulas duras de gelatina, de color naranja y de tamaño «0» que contienen en su interior una mezcla de color blanco-blanquecino.
4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Epilepsia
La gabapentina está indicada como tratamiento complementario en el tratamiento de las crisis parciales, con generalización secundaria o sin ella en adultos y niños mayores de 6 años (ver sección 5.1).
La gabapentina está indicada como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales, con generalización secundaria o sin ella, en adultos y adolescentes mayores de 12 años.
Tratamiento del dolor neuropático periférico
La gabapentina está indicada en el tratamiento del dolor neuropático periférico, como las neuropatías diabéticas que cursan con dolor y las neuralgias posherpéticas en adultos.
La gabapentina se puede administrar con o sin alimentos y la cápsula debe tragarse entera con una cantidad de líquido suficiente (p. ej., un vaso de agua).
En la Tabla 1 se describe un resumen del ajuste de la dosis de inicio del tratamiento para todas las indicaciones, y está recomendado en adultos y adolescentes mayores de 12 años. Las instrucciones de administración del medicamento a niños menores de 12 años se presentan en otro subapartado, dentro de esta misma sección.
Tabla 1
TABLA DE DOSIFICACIÓN. AJUSTE DE LA DOSIS INICIAL
Día 1 Día 2 Día 3
300 mg una vez al día 300 mg dos veces al día 300 mg tres veces al día Interrupción del tratamiento con gabapentina
De acuerdo con la práctica clínica actual, en el caso de tener que interrumpir la administración de gabapentina, la interrupción se realizará de forma progresiva durante 1 semana como mínimo, independientemente de la indicación.
Epilepsia
Por lo general, la epilepsia precisa un tratamiento prolongado. La pauta posológica la determina el facultativo responsable del tratamiento en función de la tolerancia y la eficacia de cada paciente. Cuando a juicio del médico sea necesario reducir la dosis, interrumpir la administración o reemplazar el tratamiento por otro medicamento, se hará de forma gradual durante una semana como mínimo.
Adultos y adolescentes
El intervalo de dosis eficaces obtenido en los ensayos clínicos estuvo comprendido entre 900 y 3600 mg/día. Se puede iniciar el tratamiento con un ajuste de la dosis (tal como se indica en la Tabla 1) o con la administración de 300 mg tres veces al día el día 1 del tratamiento. A partir de entonces y en función de la respuesta y la tolerabilidad de cada paciente, se puede aumentar la dosis con incrementos de 300 mg/día cada 2-3 días hasta alcanzar una dosis máxima de 3600 mg/día. En determinados pacientes puede estar indicado un ajuste más lento de la dosis de gabapentina. El tiempo mínimo para llegar a la dosis de 1800 mg/día es de una semana; a la dosis de 2400 mg/día, 2 semanas en total; y para alcanzar la de 3600 mg, 3 semanas. Las dosis de hasta 4800 mg/día se han tolerado bien en los ensayos clínicos abiertos a largo plazo. La dosis diaria total se debe repartir en tres tomas y el tiempo máximo transcurrido entre las tomas no debe superar las 12 horas para evitar la reaparición de las convulsiones.
Población pediátrica (niños mayores de 6 años)
La dosis inicial debe estar comprendida entre 10 y 15 mg/kg/día; la dosis eficaz se alcanza mediante el ajuste ascendente de la dosis realizado durante un período aproximado de tres días. La dosis eficaz de gabapentina en la población pediátrica mayor de 6 años es de 25 a 35 mg/kg/día. Las dosis de hasta 50 mg/kg/día se han tolerado bien en los ensayos clínicos a largo plazo. La dosis diaria total se debe repartir en tres tomas y el tiempo máximo transcurrido entre las tomas no debe superar las 12 horas.
No se requiere un seguimiento de las concentraciones plasmáticas de gabapentina para conseguir el tratamiento óptimo con gabapentina. Es más, se puede emplear gabapentina en combinación con otros antiepilépticos, sin temor a que las concentraciones plasmáticas de gabapentina o las concentraciones séricas de otros antiepilépticos se vean alteradas.
Dolor neuropático periférico
Adultos
función de la respuesta y la tolerabilidad de cada paciente, se puede aumentar la dosis con incrementos de 300 mg/día cada 2-3 días hasta alcanzar una dosis máxima de 3600 mg/día. En determinados pacientes puede estar indicado un ajuste más lento de la dosis de gabapentina. El tiempo mínimo para llegar a la dosis de 1800 mg/día es de una semana; a la dosis de 2400 mg/día, 2 semanas en total; y para alcanzar la de 3600 mg, 3 semanas.
No se ha estudiado la eficacia ni la seguridad del tratamiento del dolor neuropático periférico, como la neuropatía diabética que cursa con dolor y la neuralgia posherpética, en los ensayos clínicos realizados con períodos de tratamiento superiores a 5 meses. Si un paciente precisa una pauta posológica superior a 5 meses para el tratamiento del dolor neuropático periférico, el facultativo responsable del tratamiento debe valorar el estado clínico del paciente y determinar si se requiere una tratamiento adicional.
Posología para todas las indicaciones
En el caso de pacientes con un estado de salud general deficiente, es decir, peso bajo, después de un trasplante de órganos, etc., se deberá ajustar la dosis más lentamente, tanto con aumentos de dosis menores como con intervalos más prolongados entre los aumentos de la dosis.
Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años)
Los pacientes de edad avanzada pueden precisar un ajuste de la dosis debido al declive de la función renal asociado a la edad (ver Tabla 2). En estos pacientes puede aparecer somnolencia, edema periférico y astenia con mayor frecuencia.
Pacientes con insuficiencia renal
Se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con una función renal comprometida, tal como se describe en la Tabla 2, o bien en aquellos que estén sometidos a hemodiálisis. Gabapentina Ipca 100 mg permite seguir las recomendaciones sobre la pauta posológica en pacientes con insuficiencia renal.
Tabla 2
PAUTA POSOLÓGICA DE GABAPENTINA EN ADULTOS SEGÚN LA FUNCIÓN RENAL Aclaramiento de creatinina (ml/min) Dosis diaria totala (mg/día)
≥80 900-3600 50-79 600-1800 30-49 300-900 15-29 150b-600 < 15c 150b-300 a
La dosis diaria total debe administrarse repartida en tres dosis separadas. Las pautas posológicas reducidas están indicadas en el caso de pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de la creatinina < 79 ml/min). b
Deben administrarse 300 mg cada dos días. c
En el caso de pacientes con un aclaramiento de la creatinina < 15 ml/min, se debe disminuir la dosis de forma proporcional al aclaramiento de creatinina (p. ej., los pacientes con un aclaramiento de la creatinina de 7,5 ml/min deben recibir la mitad de la dosis diaria que se administra a los pacientes con un aclaramiento de la creatinina de 15 ml/min).
Pacientes sometidos a hemodiálisis
En el caso de los pacientes que presentan anuria, que estén siendo sometidos a hemodiálisis y que nunca hayan recibido gabapentina se recomienda una dosis de carga de 300-400 mg de gabapentina y, posteriormente, de 200 a 300 mg cada 4 horas de hemodiálisis. No se debe tratar a estos pacientes con gabapentina los días que descansen de la hemodiálisis.
de la dosis de mantenimiento, después de cada 4 horas de hemodiálisis se recomienda una dosis adicional de 200 a 300 mg.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se han notificado casos de ideación suicida y comportamientos suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos para distintas indicaciones. También se ha observado en un metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo un ligero aumento del riesgo de ideación suicida y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de que aumente el riesgo con la gabapentina.
Por lo tanto, se deberá vigilar a los pacientes por si aparecen signos de ideación suicida y comportamientos suicidas y se deberá considerar aplicar el tratamiento pertinente. Se debe indicar a los pacientes (y a sus cuidadores) que acudan de inmediato al médico en el caso de que aparezcan signos de ideación o comportamientos suicidas.
Cuando un paciente sufra una pancreatitis aguda mientras esté en tratamiento con gabapentina se deberá considerar la retirada de la gabapentina (ver sección 4.8).
A pesar de que no existen indicios de crisis epilépticas recidivantes con el tratamiento de gabapentina, la interrupción brusca del tratamiento con anticonvulsivos en pacientes epilépticos puede desencadenar un estado epiléptico (ver sección 4.2).
Al igual que con otros antiepilépticos, algunos pacientes podrían presentar un aumento de la frecuencia de las crisis o la aparición de nuevos tipos de crisis durante el tratamiento con gabapentina.
Al igual que con otros antiepilépticos, la tasa de éxito de la interrupción de los antiepilépticos concomitantes a pacientes resistentes al tratamiento que estén llevando un tratamiento de más de un antiepiléptico para llegar a una monoterapia con gabapentina es baja.
Se considera que la gabapentina no es eficaz en el tratamiento de las crisis primarias generalizadas como las ausencias y pueden agravar estas crisis en algunos pacientes. Por lo tanto, el uso de gabapentina en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias se deberá realizar con suma precaución.
No se han realizado estudios sistemáticos de la gabapentina en pacientes mayores de 65 años. En un estudio con doble enmascaramiento realizado en pacientes con dolor neuropático, el porcentaje de incidencia de la somnolencia, el edema periférico y la astenia fue algo más elevado en los pacientes mayores de 65 años que en los de menor edad. Aparte de estos hallazgos, las investigaciones clínicas realizadas en este grupo de edad no indican ningún perfil de reacciones adversas distinto al observado en los pacientes más jóvenes. No se han estudiado suficientemente los efectos del tratamiento de gabapentina a largo plazo (más de 36 semanas) en el aprendizaje, el grado de inteligencia y el desarrollo de niños y adolescentes. Por lo tanto, se deben sopesar los beneficios del tratamiento prolongado frente a los posibles riesgos de este tratamiento. Erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad sistémicas graves y potencialmente mortales, como la erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, Drug rash with
eosinophilia and systemic symptoms), en pacientes tratados con antiepilépticos, entre ellos la gabapentina
Cabe destacar que las manifestaciones tempranas de la hipersensibilidad, como la fiebre o la linfadenopatía, pueden presentarse incluso sin que se observe erupción. En el caso de que aparezcan estos signos o síntomas, se deberá evaluar de inmediato al paciente. Si no se puede establecer otra etiología, se deberá interrumpir el tratamiento con gabapentina.
Análisis clínicos
Las determinaciones semicuantitativas de proteínas totales en la orina realizadas mediante tiras reactivas pueden arrojar positivos falsos. Por tanto, se recomienda verificar cada uno de los resultados positivos obtenidos en los análisis realizados con tiras reactivas mediante el empleo de métodos que sigan otros principios, como la determinación de Biuret, la turbidimetría o la fijación de colorante, o bien emplear estos otros métodos desde el principio.
Este medicamento contiene galactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa (como galactosemia o malabsorción de glucosa o galactosa) no deben de tomar este medicamento.
Los pacientes con insuficiencia de lactosa de Lapp o malabsorción glucosa o galactosa no deben tomar Gabapentina Ipca cápsula dura.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
En un estudio llevado a cabo en voluntarios sanos (n = 12), al administrar una cápsula de 60mg de morfina de liberación controlada 2 horas antes de una cápsula de 600 mg de gabapentina, el AUC media de la gabapentina aumentó un 44 %, en comparación con la administración de gabapentina en ausencia de morfina. Por lo tanto, los pacientes deben ser sometidos a una observación estrecha por si aparecen signos de depresión del SNC, como somnolencia, y la dosis de gabapentina o de morfina se deberá reducir como corresponda.
No se han observado interacciones entre la gabapentina y el fenobarbital, la fenitoína, el ácido valproico o la carbamacepina.
La farmacocinética de la gabapentina en fase de equilibrio es similar en individuos sanos y en pacientes con epilepsia tratados con estos antiepilépticos.
La administración conjunta de gabapentina y anticonceptivos orales que contienen noretisterona y/o etinilestradiol no afecta a la farmacocinética en fase de equilibrio de ninguno de estos medicamentos. La administración conjunta de gabapentina y antiácidos que contienen aluminio y magnesio disminuye en hasta un 24 % la biodisponibilidad de gabapentina. Se recomienda tomar gabapentina como mínimo dos horas después de la administración de antiácidos.
La excreción renal de la gabapentina no se ve alterada por el probenecid.
No se prevé que la ligera disminución de la excreción renal de la gabapentina observada cuando se administra conjuntamente con cimetidina sea significativa desde el punto de vista clínico.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Riesgo asociado a la epilepsia y a los antiepilépticos en general
se recomienda administrar monoterapias siempre que sea posible. Deberá proporcionarse asesoramiento especializado a las mujeres que puedan quedarse embarazadas o que estén en edad fértil; de igual modo, se deberá revisar el tratamiento antiepiléptico cuando la mujer desee quedarse embarazada. No se debe interrumpir bruscamente el tratamiento antiepiléptico, ya que podría provocar crisis recidivantes y esto podría tener consecuencias graves para la madre y el feto. En casos raros se ha observado retraso psicomotor en los hijos de las madres con epilepsia. Es imposible diferenciar si el retraso psicomotor se debe a factores genéticos, a factores sociales, a la epilepsia materna o al tratamiento antiepiléptico.
Riesgo asociado a la gabapentina
No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de gabapentina en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. No debe utilizarse Gabapentina Ipca cápsula dura durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con gabapentina.
No se puede concluir definitivamente si la toma de gabapentina durante el embarazo se asocia a un aumento del riesgo de malformaciones congénitas, debido a la epilepsia por sí misma y a la administración conjunta con otros antiepilépticos durante cada uno de los embarazos notificados.
La gabapentina se excreta en la leche materna en humanos. No se conoce el efecto de gabapentina en recién nacidos/niños, por lo que deberá extremarse las precauciones cuando se administre gabapentina a mujeres en período de lactancia. Únicamente se deberá usar gabapentina con mujeres en período de lactancia si los beneficios superan de forma clara los riesgos.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Gabapentina Ipca cápsula dura sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. La gabapentina actúa sobre el sistema nervioso central y puede provocar
adormecimiento, sensación de mareo u otros síntomas relacionados. Incluso cuando sean leves o
moderados, estos efectos adversos pueden ser peligrosos para la conducción o la utilización de máquinas, en especial al comenzar el tratamiento y después de aumentar la dosis.
4.8 Reacciones adversas
A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos realizados sobre la epilepsia (como tratamiento complementario y en monoterapia) y el dolor neuropático en una lista única por clase y frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000). Las reacciones adversas observadas con distintas frecuencias en los ensayos clínicos se han asignado a la frecuencia más alta notificada.
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se muestran en orden descendente de gravedad.
Órganos y sistemas Reacción adversa al fármaco Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes Infecciones virales
Frecuentes Neumonía, infecciones respiratorias, infecciones del tracto urinario, infección, otitis media
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes Leucocitopenia
Frecuencia no conocida Trombocitopenia
Poco frecuentes Reacciones alérgicas (p. ej., urticaria)
Frecuencia no conocida Síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, una reacción sistémica con un cuadro clínico variable que puede incluir fiebre, exantema, hepatitis, linfadenopatía, eosinofilia y, en ocasiones, otros signos y síntomas. Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes Anorexia, aumento del apetito Trastornos psiquiátricos
Frecuentes Hostilidad, confusión e inestabilidad emocional, depresión, ansiedad, nerviosismo, pensamiento anormal
Frecuencia no conocida Alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes Somnolencia, sensación de mareo, ataxia
Frecuentes Convulsiones, hipercinesias, disartria, amnesia, temblores, insomnio, cefalea, sensación de parestesia, hipoestesia, coordinación anormal, nistagmo, aumento, disminución o ausencia de reflejos
Poco frecuentes Hipocinesia
Frecuencia no conocida Otros trastornos del movimiento (p. ej., coreoatetosis, discinesia, distonía)
Trastornos oculares
Frecuentes Alteraciones de la vista, como ambliopía o diplopía Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes Vértigo
Frecuencia no conocida Acúfenos
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes Palpitaciones Trastornos vasculares
Frecuentes Hipertensión, vasodilatación Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes Disnea, bronquitis, faringitis, tos, rinitis Trastornos gastrointestinales
Frecuentes Vómitos, náuseas, alteraciones dentales, gingivitis, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, boca o garganta secas, flatulencias Frecuencia no conocida Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida Hepatitis, ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes Edema facial, púrpura (predominantemente descrita como hematomas resultantes de un traumatismo físico), erupción, prurito, acné
Frecuencia no conocida Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, alopecia, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (ver sección 4.4)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes Artralgia, mialgia, lumbalgia, sacudidas Frecuencia no conocida Mioclonía
Trastornos renales y urinarios
Frecuentes Incontinencia
Frecuencia no conocida Insuficiencia renal aguda, incontinencia
Trastornos de aparato reproductor y de la mama
Frecuentes Impotencia
Frecuencia no conocida Hipertrofia mamaria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Fatiga, fiebre
Frecuentes Edema periférico o generalizado, marcha anormal, astenia, dolor, malestar, síndrome gripal
Frecuencia no conocida Síntomas de abstinencia (mayoritariamente ansiedad, insomnio, náuseas, dolor, sudoración), dolor torácico. Se han notificado casos de muertes súbitas idiopáticas en las que no se estableció la relación causal con el tratamiento con gabapentina.
Exploraciones complementarias
Frecuentes Disminución del recuento de leucocitos, aumento de peso
Poco frecuentes Aumento de las concentraciones de la SGOT (ASAT), la SGPT (ALAT) y la bilirrubina en las pruebas de la función hepática
Frecuencia no conocida Fluctuaciones de la concentración de glucosa en sangre en pacientes diabéticos
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Frecuentes Lesiones, fracturas y abrasiones accidentales
Se han notificado casos de pancreatitis aguda en pacientes en tratamiento con gabapentina. No se ha establecido claramente su relación causal con la gabapentina (ver sección 4.4).
Se han notificado casos de miopatía con concentraciones elevadas de creatina cinasa en pacientes sometidos a hemodiálisis por causa de una insuficiencia renal terminal.
Se han notificado casos de infecciones respiratorias, otitis media, convulsiones y bronquitis únicamente en los ensayos clínicos realizados en niños. En estos ensayos clínicos también se notificaron con frecuencia comportamiento agresivo e hipercinesias.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano www.notificaRAM.es.
4.9 Sobredosis
No se ha observado toxicidad aguda potencialmente mortal tras las sobredosis con gabapentina de hasta 49 gramos. Los síntomas de la sobredosis son, entre otros, sensación de mareo, visión doble, habla arrastrada, somnolencia, letargo y diarrea leve. Todos los pacientes se recuperaron por completo con un tratamiento de apoyo. La disminución de la absorción de gabapentina con dosis más elevadas puede reducir la absorción del fármaco en el momento de la sobredosis y, por tanto, disminuir la toxicidad de las sobredosis.
Las sobredosis de gabapentina, en concreto cuando se administra conjuntamente con otros medicamentos depresores del SNC pueden provocar el coma.
Aunque la gabapentina se puede eliminar mediante hemodiálisis, este procedimiento no suele ser necesario según la experiencia previa. No obstante, la hemodiálisis podría estar indicada en pacientes con insuficiencia renal grave.
No se ha identificado ninguna dosis letal por vía oral de gabapentina en ratones ni ratas a los que se les administraron dosis de hasta 8000 mg/kg. Los signos de toxicidad aguda en animales abarcan ataxia, respiración laboriosa, blefaroptosis, hipoactividad o excitación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas
Se desconoce el mecanismo de acción exacto de la gabapentina.
La gabapentina está relacionada por su estructura con el neurotransmisor GABA (ácido gammaminobutirínico), pero su mecanismo de acción difiere del de otros principios activos que interactúan con las sinapsis GABA, entre ellos, el valproato, los barbitúricos, las benzodiacepinas, los inhibidores de la 4-aminobutirato-aminotransferasa, los inhibidores de la recaptación de GABA, los agonistas GABA y los profármacos de GABA. Los estudios in vitro realizados con gabapentina radiomarcada han caracterizado un nuevo sitio de unión a péptidos en los tejidos cerebrales de ratas, que incluyen el neocórtex y el hipocampo, que podría estar relacionado con la actividad anticonvulsiva y analgésica de la gabapentina y sus derivados estructurales. El sitio de unión de la gabapentina se ha identificado como la subunidad α2-δ de los canales de calcio dependientes del voltaje.
La gabapentina administrada en concentraciones importantes desde el punto de vista clínico no se une a otros fármacos habituales ni a los receptores de los neurotransmisores del cerebro, entre ellos la GABAA, la GABAB, las benzodiacepinas, el glutamato, la glicina o los receptores del N-metil-D-aspartato.
La gabapentina no interfiere en los canales de sodio in vitro y, por tanto, se diferencia de la fenitoína y la carbamacepina. La gabapentina disminuye parcialmente la respuesta al agonista del glutamato, el N-metil-D- aspartato (NMDA), en algunos sistemas experimentales in vitro, pero únicamente en concentraciones superiores a 100 μM, que no se alcanzan in vivo. La gabapentina reduce parcialmente la liberación de neurotransmisores monoamínicos in vitro. La administración de gabapentina a ratas aumenta la renovación de GABA en distintas regiones del cerebro de forma semejante a como lo hace el valproato sódico, aunque en distintas regiones cerebrales. La importancia de estas acciones diversas de la gabapentina sobre los efectos anticonvulsivos todavía no se ha establecido. En los animales y en modelos genéticos de convulsiones, la gabapentina llega al cerebro fácilmente y evita las crisis por electroconvulsión y por convulsionantes químicos, entre ellos los inhibidores de la síntesis de GABA.
Un ensayo clínico sobre el tratamiento complementario de las crisis parciales realizado en pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 3 y 12 años mostró una diferencia numérica, aunque no fue estadísticamente significativa, en la tasa de respuesta del 50 % del grupo tratado con gabapentina en comparación con el placebo. Los análisis retrospectivos adicionales realizados de las tasas de respuesta según la edad no evidenciaron ningún efecto estadísticamente significativo de la edad, ni como variable continua ni como variable dicotómica (grupos de edad: 3-5 años y 6-12 años).
Los datos obtenidos en este análisis retrospectivo adicional se resumen en la tabla siguiente: Respuesta (mejoría del ≥ 50 %) según el tratamiento y la población ITM* por edades
Grupo de edad Placebo Gabapentina Valor p
< 6 años 4/21 (19,0 %) 4/17 (23,5 %) 0,7362
De 6 a 12 años 17/99 (17,2 %) 20/96 (20,8 %) 0,5144
*La población por intención de tratar modificada se definió como todos los pacientes asignados aleatoriamente al medicamento del estudio que, además, disponían de diarios sobre las crisis que se pudieron evaluar y estuvieron disponibles durante los 28 días de la fase inicial y la fase con doble enmascaramiento.
5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción
La farmacocinética de la gabapentina no se afectada por la administración repetida. A pesar de que las concentraciones plasmáticas de gabapentina aplicadas en los ensayos clínicos estuvieron comprendidas por lo general entre 2 y 20 μg/ml, estas concentraciones no fueron factores pronóstico de su seguridad y eficacia. En la Tabla 3 se muestran los parámetros farmacocinéticos.
Tabla 3
Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (% CV) en fase de equilibrio tras las administración cada ocho horas
Parámetro farmacocinético 300 mg (n = 7) 400 mg (n = 14) 800 mg (n = 14)
Media % CV Media % CV Media % CV
Cmáx (μg/ml) 4,02 (24) 5,74 (38) 8,71 (29)
tmáx (h) 2,7 (18) 2,1 (54) 1,6 (76)
T1/2 (h) 5,2 (12) 10,8 (89) 10,6 (41)
ABC ([0-8] μg•h/ml) 24,8 (24) 34,5 (34) 51,4 (27)
Ae % (%) NP NP 47,2 (25) 34,4 (37)
Cmáx = Concentración plasmática máxima en equilibrio tmáx = Tiempo en alcanzar la Cmáx
T1/2 = Semivida de eliminación
ABC (0-8) = Área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo en estado de equilibrio, desde el punto temporal 0 hasta las 8 horas tras la administración de la dosis.
Ae % = Porcentaje de la dosis excretada en la orina inalterada desde el punto temporal 0 hasta las 8 horas tras la administración de la dosis.
NP = No procede Distribución
La gabapentina no se une a las proteínas plasmáticas y manifiesta un volumen de distribución de 57,7 litros. Las concentraciones de gabapentina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de los pacientes con epilepsia es aproximadamente el 20 % de las concentraciones plasmáticas en equilibrio correspondientes. La gabapentina se excreta en la leche materna.
Metabolismo
No hay datos sobre el metabolismo de la gabapentina en humanos. La gabapentina no induce la producción de las oxidasas enzimáticas de la función hepática mixta responsables del metabolismo del fármaco. Eliminación
La gabapentina se elimina inalterada únicamente a través de la excreción renal. La semivida de eliminación de la gabapentina es independiente de la dosis y oscila entre 5 y 7 horas.
En los pacientes de edad avanzada y en los pacientes con insuficiencia renal, la eliminación plasmática de la gabapentina está reducida. La constante de la tasa de eliminación, la eliminación plasmática y la eliminación renal de la gabapentina son directamente proporcionales al aclaramiento de la creatinina. La gabapentina se elimina del plasma mediante hemodiálisis. Se recomienda un ajuste de la pauta posológica en pacientes con una función renal comprometida o que estén siendo sometidos a hemodiálisis (ver sección 4.2).
Linealidad/no linealidad
La biodisponibilidad de la gabapentina (fracción de la dosis absorbida) disminuye con el aumento de la dosis, lo que transfiere una ausencia de linealidad a los parámetros farmacocinéticos, que incluyen el parámetro de biodisponibilidad (F), p. ej., Ae %, CL/F, Vd/F. Los parámetros farmacocinéticos de eliminación (parámetros farmacocinéticos que no incluyen F como la Clr ni el T1/2) se describen mejor mediante una farmacocinética lineal. Las concentraciones plasmáticas de equilibrio de la gabapentina son predecibles a partir de los datos de la dosis única.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Carcinogénesis
Se administró gabapentina en el alimento a ratones en dosis de 200, 600 y 2000 mg/kg/día, y a ratas en dosis de 250, 1000 y 2000 mg/kg/día durante dos años. Únicamente en los machos de ratas se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores de células acinares pancreáticas con la dosis más alta. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco en ratas, en dosis de 2000 mg/kg/día, son 10 veces superiores a las concentraciones plasmáticas en humanos en dosis de 3600 mg/día. Los tumores de células acinares pancreáticas en machos de ratas comprendieron neoplasias malignas de grado bajo, no afectaron a la supervivencia, no metastatizaron ni invadieron el tejido adyacente y fueron semejantes a los observados en los testigos correspondientes. Se desconoce la importancia de estos tumores pancreáticos del epitelio acinar en los machos de ratas para el riesgo carcinogénico en humanos.
Mutagénesis
La gabapentina no ha mostrado potencial genotóxico. En los análisis normalizados in vitro realizados en bacterias o células de mamíferos no fue mutagénica. La gabapentina no provocó ninguna aberración cromosómica estructural en las células de mamíferos utilizadas en los ensayos in vitro e in vivo ni indujo la formación de micronúcleos en la médula espinal de ratones.
Infertilidad
No se han observado efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción en ratas con dosis de hasta 2000 mg/kg (unas cinco veces la dosis máxima diaria en humanos, según la relación mg/m2 de superficie corporal).
Teratogenia
La gabapentina no aumenta la incidencia de malformaciones congénitas en comparación con los testigos en ratones, ratas o conejos en dosis de hasta 50, 30 y 25 veces, respectivamente, la dosis diaria para humanos de 3600 mg (cuatro, cinco u ocho veces, respectivamente, la dosis diaria en humanos, según la proporción mg/m2).
La gabapentina provocó un retraso en la osificación del cráneo, las vértebras, las extremidades anteriores y las extremidades posteriores de roedores, lo que indicó un retraso del crecimiento fetal. Estos efectos se produjeron al administrar a las hembras de ratón preñadas dosis orales de 1000 o 3000 mg/kg/día durante la organogénesis y, en ratas, dosis orales de 500, 1000 o 2000 mg/kg antes y durante el celo, así como durante el embarazo. Estas dosis son aproximadamente de 1 a 5 veces superiores a la dosis para humanos de 3600 mg, según la proporción mg/m2.
No se ha observado ningún efecto en las hembras de ratón preñadas cuando se les administró 500 mg/kg/día (aproximadamente la mitad de la dosis diaria en humanos, según la proporción mg/m2).
estudio sobre teratología y 500, 1000 y 2000 mg/kg/día en un estudio perinatal y posnatal. Se desconoce la importancia de estos hallazgos, pero se han relacionado con retraso del desarrollo. Estas dosis también son aproximadamente de 1 a 5 veces superiores a la dosis para humanos de 3600 mg, según la proporción mg/m2.
En un estudio sobre teratología llevado a cabo con ratones, se observó un aumento de la incidencia de pérdida fetal postimplantación con dosis administradas de 60, 300 y 1500 mg/kg/día durante la organogénesis. Estas dosis son aproximadamente entre 1 y 4 a 8 veces superiores a la dosis diaria para humanos de 3600 mg, según la proporción mg/m2.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes
Cada cápsula contiene los siguientes excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz y talco. Cubierta de la cápsula: gelatina, agua purificada y laurilsulfato sódico.
Las cápsulas de 100 mg contienen el colorante E-171 (dióxido de titanio).
Las cápsulas de 300 mg contienen los colorantes E-171 (dióxido de titanio) y E-172 (óxido de hierro amarillo).
Las cápsulas de 400 mg contienen los colorantes E-171 (dióxido de titanio) y E-172 (óxido de hierro rojo y amarillo).
6.2 Incompatibilidades No procede.
6.3 Periodo de validez 24 meses.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blíster (PVDC/PVC- Aluminio)
Presentaciones: blísteres de 30, 50, 90, 100 y 200 cápsulas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Ipca Produtos Farmaceuticos Unipessoal Lda
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Para completar a nivel nacional.
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Noviembre 2014
