Pazopanib en Sarcoma de partes blandas

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67/2013 - Volumen IV

Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

nº

67

Ficha

Pazopanib en Sarcoma de partes blandas

Calificación

Fármaco comparador: trabectedina.

Conclusiones

Lugar del producto en la terapéutica

Las comparaciones indirectas realizadas a partir de los ensayos pivotales muestran diferencias en la efectividad entre trabectedina y pazopanib en el tratamiento del sarcoma de partes blandas (SPBm), siendo el pazopanib más efectivo en la mayoría de los casos. En los subtipos histológicos de SPB evaluados, pazopanib es más eficiente que trabectedina a excepción de liposarcoma.

Indicación autorizada evaluada

Pacientes adultos con determinados subtipos de sarcoma de tejidos blandos avanzados que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neoadyuvante y/o adyuvante.

Eficacia y/o efectividad

En el ensayo pivotal, que valora la eficacia del tratamiento, se obtuvieron los siguientes datos de eficacia: en la población total, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de pazopanib comparado con placebo fue de 20,0 vs 7,0 semanas (HR 0,35). En el análisis por subgrupos, en los pacientes con leiomisarcoma y otros SPB, aumenta mínimamente la SLP respecto a la población total (20,1 vs 8,1 semanas (HR 0,37), para leiomiosarcoma; 20,1 vs 4,3 semanas (HR 0,36), para otros SPB); disminuyendo en los pacientes con sarcoma sinovial, donde la SLP fue de 17,9 vs 4,1 semanas (HR 0,43).

Seguridad

Entre las reacciones adversas más comunes se incluyen: diarrea, cambios en el color del pelo, hipertensión, náusea, fatiga, anorexia, vómitos, disgeusia, elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa.

Aspectos farmacoeconómicos

En la mayor parte de los casos, resulta mejor opción el pazopanib, tanto considerando su administración en los pacientes con sarcoma independientemente del tipo histológico, como si consideramos únicamente el leiomiosarcoma. En todos ellos, el pazopanib es la opción más eficiente, al tener, al menos la misma eficacia y ser más económico.

Aportaciones principales

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Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat © de la presente edición: Generalitat, 2013 ISSN: 1989-5801

Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. Diseño y Maquetación: Ografic

Depósito Legal: Imprime:

Consultas: http://www.san.gva.es/cas/prof/dgf/homedgf.html

Comentarios y sugerencias: terapeuticafarm-owner@runas.cap.gva.es Suscripciones: http://runas.cap.gva.es/mailman/listinfo/terapeuticafarm

Elabora:

Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

Comité de redacción:

Andrés Blasco, Carlos- FIVO

Broseta Solaz, Rocío- Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Clérigues Benlloch, José E. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Cortijo Gimeno, Julio. Fundación de investigación del Hospital General Universitario Díaz Mondejar, Rosa. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Franco Donat, Mercedes. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Fluixá Carrascosa, Carlos. Centro de Salud de Atención Primaria.

Grau Rubio, Mª Antonia. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Igual Guaita, Mª José. Farmacia de Ärea. Departamento Gandía

Ivorra Insa, Dolores. Facultad de Farmacia. Universidad de Valencia Montagud Penadés, Emilia. Farmacia de Área departamento Elx-Crevillent Morales Oliva, Francisco. Instituto Medico Valenciano.

Navarro Ruíz, Andrés. Hospital de Elche.

Horga de la Parte José F. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante Sánchez Alcaraz, Agustín. Hospital de La Ribera.

Trillo Mata, José Luis. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Zapater Hernández, Pedro. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante

Publicación de información científica sin finalidad lucrativa.

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3 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

Pazopanib en Sarcoma de partes blandas

Francisco Ferriols Lisart (Hospital Clínico de Valencia), Carmela Bo-rrell García (Hospital La Fe), Dolores Rosique Robles (Hospital de Sagunto), Ismael Pastor Climente (FIVO), Mª Jesús Esteban Mensua (Hospital Quirón Valencia), Mercedes Franco Donat (Dirección Ge-neral de Farmacia y Productos Sanitarios), Carlos Andrés Blasco (FIVO).

Los autores y revisores declaran no incurrir en conflicto de intereses. Recibido en febrero de 2013. Aceptado en marzo de 2013

Denominación Común Internacional (DCI),

nombre comercial, laboratorio, precio y

clasificación ATC

En la siguiente tabla se resumen las características de la especialidad farmacéutica objeto de evaluación en este informe.

Fecha de Evaluación

Febrero de 2013.

Condiciones de prescripción y

dispensación

Diagnóstico hospitalario, con receta médica. Dispen-sación hospitalaria.

Condiciones especiales de conservación

No las requiere.

Introducción

Los sarcomas de tejidos blandos conforman un grupo de tumores mesenquimales con más de 50 tipos his-tológicos diferentes, cuya frecuencia de aparición es bastante rara. El desarrollo e investigación de nuevos fármacos para el tratamiento de estos sarcomas ha sido bastante escaso durante los últimos años. Así, aunque el tratamiento estándar de estos tumores se basa en la administración de antraciclinas con o sin ifosfamida, se han utilizado distintas alternativas tras el fracaso de las mismas.

Aunque la utilización de gemcitabina con dacarbazina o docetaxel y paclitaxel han mostrado un incremen-to de la supervivencia libre de progresión en angio-sarcomas, el diseño de estos estudios no poseen la suficiente potencia para considerarlos en la práctica clínica de forma habitual, debido principalmente en que la mayoría de estos ensayos son de tipo no ran-domizado.

Otros fármacos, como el imatinib y sunitinib, han mos-trado efectividad en unos tipos de sarcomas muy es-pecíficos como son los sarcomas que afectan al estro-ma gastrointestinal y el derestro-matofibrosarcoestro-ma. Por otra parte, los resultados obtenidos con la administración de tratamiento anti-angiogénicos no han mostrado una clara evidencia de su efectividad.

Finalmente, aparte del pazopanib, el único fármaco que se ha desarrollado recientemente y que ha mos-trado cierta efectividad en el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos en estadios avanzados y resisten-tes a antraciclinas e ifosfamida ha sido la trabectidi-na (ET-743). Aunque este fármaco, a diferencia del pazopanib, está aprobado su uso para cualquier tipo histológico de sarcoma, la eficacia obtenida se basa fundamentalmente en datos de pacientes con tipo his-tológico de liposarcoma o leiomiosarcoma, tal como refleja su ficha técnica.

Mecanismo de acción

Pazopanib es un agente antitumoral que forma par-te del grupo de los inhibidores de la tirosina-quinasa, actuando sobre dichos enzimas que están acoplados a multitud de receptores celulares. Como tal, pazopa-nib inhibe la proliferación, angiogénesis y progresión a metástasis tumoral en diferentes líneas celulares can-cerosas.

Inhibe tres subtipos del receptor del factor de cre-cimiento del endotelio vascular (VEGFR): VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3 y dos subtipos del receptor del

DCI: Pazopanib

Laboratorio fabricante: GLAXO SMITHKLINE Grupo ATC: Inhibidores directos de la protein-quinasa Código ATC: L01XE

Dosis: 800mg/24h

Nombre comercial: VOTRIENT®

Fecha de autorización: 24 de mayo de 2012

Presentación - Precio (PVP IVA incl.): VOTRIENT®_200mg

comprimidos recubiertos, caja de 30 comprimidos, 815,34 ¤; VOTRIENT®_{400mg comprimidos recubiertos, caja de 60 comprimidos,}

2.889,74 ¤

Tabla 1. Denominación Común Internacional (DCI), dosis, nombre comercial, laboratorio fabricante, precio y grupo ATC.

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Pazopanib en Sarcoma de partes blandas

factor de crecimiento derivado de las plaquetas

(PD-GFR): PDGFR-α y PDGFR-α de las células endoteliales e inhibe el receptor del factor de células madre (c-KIT), con valores CI50, de 10, 30, 47, 71, 84 y 74 nM, res-pectivamente. En experimentos preclínicos, pazopa-nib produjo una inhibición dependiente de la dosis, de la autofosforilación inducida por ligando de los recep-tores VEGFR-2, c-Kit y PDGFR-α en las células. In vivo, pazopanib inhibió la fosforilación de VEGFR-2 inducida por VEGF en los pulmones de ratón, la angio-génesis en varios modelos animales y el crecimiento de múltiples xenotransplantes de tumores humanos en ratones.

Farmacocinética

• Absorción. Tras la administración oral de una

dosis única de 800 mg de pazopanib a pacientes con tumores sólidos, se obtuvo la concentración plasmática máxima (Cmax) de aproximadamente 19 ± 13 μg/mL tras una mediana de 3,5 horas (1,0-11,9 h) y un AUC0-∞ de aproximadamente 650 ± 500 μg.h/mL. La administración de pazopanib con alimentos con alto o bajo contenido en gra-sas produjo un incremento en el AUC y la Cmax de aproximadamente dos veces. Por lo tanto, se debe administrar pazopanib como mínimo dos ho-ras después o una hora antes de las comidas. La administración de un comprimido triturado de 400 mg de pazopanib aumentó el AUC_(0-72) en un 46 %

y la Cmax aproximadamente 2 veces y disminuyó la tmax aproximadamente 2 horas, en compara-ción con la administracompara-ción de un comprimido en-tero.

• Distribución. Presenta unión a proteínas

plasmá-ticas en más del 99% y es sustrato de la glicopro-teína-P y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

• Biotransformación. Los resultados de estudios

in vivo demostraron que el metabolismo de pazo-panib está mediado principalmente por CYP3A4, con menor contribución de CYP1A2 y CYP2C8. Los cuatro metabolitos principales de pazopanib representaban sólo el 6 % de la exposición en plasma. Uno de estos metabolitos inhibe la proli-feración de células endoteliales de vena umbilical humana estimulada por VEGF, con una potencia similar a la de pazopanib. El resto de los metabo-litos son de 10 a 20 veces menos activos.

• Eliminación. Pazopanib se elimina lentamente,

con una semivida media de 30,9 horas tras la ad-ministración de la dosis recomendada de 800 mg. La eliminación se produce principalmente a través de las heces; la eliminación renal representa me-nos del 4 % de la dosis administrada.

Eficacia y/o efectividad

Los ensayos clínicos que dan soporte a la indicación de pazopanib en sarcoma de partes blandas se resu-me en la tabla siguiente:

Se dispone del informe EPAR de la EMA, el cual ana-liza el ensayo pivotal fase III (VEG110727), multicéntri-co, doble ciego controlado con placebo, en pacientes con sarcoma de partes blandas avanzado y/o metas-tático que habían progresado a una terapia sistémica previa. Además, está el ensayo fase II (VEG20002) con un diseño abierto.

Resultados de los ensayos clínicos

Ensayo clínico VEG110727

Es el ensayo pivotal que valora la eficacia del trata-miento, considerando como variable principal la SLP.

VEG20002

VEG110727 (ensayo pivotal)

Nombre ensayo Diseño Variable principal Grupo activo Situación actual

Fase II, no randomizado, abierto, de un solo brazo. (N=142)

Fase III, randomizado, doble ciego, controlado con placebo (N=369)

Tasa de pacientes libres de progresión a las 12 semanas Supervivencia libre de progresión Pazopanib 800 mg/día Pazopanib 800 mg/día vs placebo Finalizado Finalizado

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Pazopanib en Sarcoma de partes blandas

Las características demográficas de los pacientes y de la enfermedad estaban balanceadas en los dos grupos de tratamiento (pazopanib y placebo), y en los subgrupos de pacientes. El porcentaje de pacientes para cada terapia anterior estaban balanceados en los dos grupos de tratamiento (pazopanib y placebo). En la población total, la mediana de SLP de pazopa-nib comparado con placebo fue de 20,0 vs 7,0 se-manas, con un hazard ratio (HR) 0,35. En el análisis por subgrupos, en los pacientes con leiomisarcoma y otros SPB, aumenta mínimamente la SLP respecto a la población total (20,1 vs 8,1 semanas, HR 0,37 para leiomiosarcoma; 20,1 vs 4,3 semanas, HR 0,36 para otros SPB); disminuyendo en los pacientes con sarco-ma sinovial, donde la SLP fue de 17,9 vs 4,1 sesarco-manas, HR 0,43.

La mediana estimada de SG fue 12,6 meses en la rama pazopanib y 10,7 meses en la rama placebo. El HR ajustado fue 0,87 (p=0,256), no estadísticamente significativo.

La diferencia en la tasa de respuesta global (CR+PR) entre las dos ramas fue del 4% (IC 95%: 1,9-7,1) se-gún el radiólogo independiente y el 9% (IC 95%: 5,7-13,0) según el investigador. La tasa de respuesta tu-moral se limitó, básicamente, a estabilización de la enfermedad. La mediana de duración de la respuesta fue de 38,9 semanas según el radiólogo independiente y de 32,1 semanas según el investigador.

Ensayo clínico VEG20002

Se trata de un ensayo fase II no randomizado, abierto, de un solo brazo diseñado para evaluar la actividad y tolerabilidad de pazopanib en pacientes con SPB en recaída o refractario, para los cuales no existía tera-pia estándar. Los pacientes recibieron pazopanib oral, 800 mg una vez al día, hasta la progresión de la enfer-medad, efectos adversos inaceptables inaceptables, enfermedades que impiden la administración del fár-maco o negativa del paciente.

La variable principal del ensayo fue la tasa de libre de progresión a las 12 semanas definida como número de pacientes con CR, PR o enfermedad estable (SD) / número total de pacientes en función de la evaluación de la enfermedad que se realizó a las 12 semanas des-pués del inicio del tratamiento. Las variables secun-darias fueron duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión, supervivencia global, tasa de res-puesta global y tiempo hasta resres-puesta. Se incluyeron 142 pacientes. La tasa de libre de progresión a las 12 semanas fue del 41% (IC90%: 34,2-48,7%), similar en

los pacientes con leiomiosarcoma y otros sarcomas (44% y 39% respectivamente), superior en los de sar-coma sinovial (49%) e inferior en el sarsar-coma adipocíti-co (26%). La mediana de SLP fue de 12,1 semanas y de la supervivencia total de 10,6 meses.

Seguridad

Las reacciones adversas graves más importantes fue-ron: accidente isquémico transitorio, accidente cere-brovascular isquémico, isquemia de miocardio, insufi-ciencia cardiaca, perforación gastrointestinal y fístula, prolongación del intervalo QT y hemorragia pulmonar, gastrointestinal y cerebral. Todas las reacciones ad-versas fueron notificadas en < 1 % de los pacientes tratados.

Entre los eventos mortales que posiblemente tuvieron relación con pazopanib se incluyeron la hemorragia gastrointestinal, hemorragia pulmonar/hemoptisis, función hepática anormal, perforación intestinal y ac-cidente cerebrovascular isquémico.

Entre las reacciones adversas más comunes (experi-mentadas por al menos el 10% de los pacientes) de cualquier grado se incluyen: diarrea, cambios en el co-lor del pelo, hipertensión, náusea, fatiga, anorexia, vó-mitos, disgeusia, elevaciones de alanina aminotrans-ferasa y aspartato aminotransaminotrans-ferasa.

Indicaciones autorizadas

Pazopanib está indicado para el tratamiento de pa-cientes adultos con determinados subtipos de Sar-coma de Tejidos Blandos (STB) avanzado que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neo-adyuvante y/o neo-adyuvante. La eficacia y seguridad solamente se ha establecido para ciertos subtipos histológicos de tumores de STB. Actualmente, esta indicación está aprobada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, aunque la es-pecialidad Votrient® se encuentra en espera de revi-sión de precio y reembolso por parte del Ministerio de Sanidad.

Otras indicaciones

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Pazopanib en Sarcoma de partes blandas

Pauta terapéutica y ajustes de dosis

Posología

La dosis oral recomendada de pazopanib es de 800 mg una vez al día. Las modificaciones de la dosis se deben hacer de forma escalonada en incrementos de 200 mg según la tolerabilidad individual, con el fin de manejar las reacciones adversas. La dosis de pazopanib no debe ex-ceder de 800 mg.

Forma de administración

Pazopanib se debe tomar sin alimentos, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas. Vo-trient® comprimidos recubiertos con película se deben tomar enteros con agua y no se deben romper o triturar por la posibilidad de aumento en la tasa de absorción que pueda afectar la exposición sistémica.

Ajustes Posológicos

• Interacciones. El uso concomitante de inhibidores

potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, ri-tonavir, claritromicina) pueden aumentar las concen-traciones de pazopanib y debe evitarse. De la misma forma, el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina) pueden redu-cir las concentraciones pazopanib, por lo que deben ser evitados.

• Efecto del uso concomitante de pazopanib y mvastatina. El uso concomitante de pazopanib y

si-mvastatina incrementa la incidencia de elevaciones de ALT, por lo que se recomienda en estos casos suspender el tratamiento con simvastatina. Además, el uso concomitante con otras estatinas se debe realizar con precaución, ya que, actualmente, los da-tos disponibles son insuficientes para evaluar su im-pacto en los niveles de ALT. No se puede descartar que pazopanib afecte a la farmacocinética de otras estatinas (por ej.: atorvastatina, fluvastatina, pravas-tatina, rosuvastatina).

• Insuficiencia hepática. La administración de

pazo-panib en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada se debe realizar con precaución y estre-cha vigilancia sobre la tolerabilidad.

1 Leve (elevación de ALT o aumento de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN): 800 mg/día.

2 Moderada (aumento de bilirrubina de 1,5-3 veces el LSN): 200 mg/día.

3 Grave (bilirrubina total > 3 el LSN, independiente-mente de los niveles de ALT): No está recomen-dado.

• Insuficiencia renal. Es poco probable que la

insufi-ciencia renal tenga un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de pazopanib debido a la

baja excreción renal de pazopanib y sus metaboli-tos.

1 En pacientes con CrCl ≥ 30 mL/min no se requie-re ajuste de dosis.

2 En pacientes con CrCl ≤ 30 mL/min se recomien-da precaución por no existir experiencia en este grupo de población.

• Pacientes de edad avanzada. Los datos sobre el

uso de pazopanib en pacientes de 65 años y ma-yores son limitados. En los estudios de pazopanib en CCR, no se observaron diferencias clínicamen-te significativas en la seguridad de pazopanib entre individuos de al menos 65 años e individuos más jóvenes. La experiencia clínica no ha identificado di-ferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar la mayor sensibilidad de algunos individuos de mayor edad.

• Población pediátrica. Pazopanib no se debe utilizar

en niños menores de 2 años debido a motivos de se-guridad relacionados con el desarrollo y maduración de órganos.

No se ha establecido la eficacia y seguridad de pazopa-nib en niños entre los 2 y los 18 años. No se dispone de datos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los ex-cipientes incluidos.

Precauciones especiales

• Alteraciones hepáticas. Incrementos de los niveles

de transaminasas y bilirrubina. Se han descrito ca-sos severos y fatales por hepatotoxicidad. Se debe monitorizar la función hepática. Prolongación del intervalo QT y torsades de pointes. Utilizar con pre-caución en pacientes con alto riesgo de desarrollar prolongación del intervalo QT. Se debe monitorizar electrocardiograma y electrolitos.

• Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)/ Síndrome de leucoencelopatía posterior reversible (RPLS). Los pacientes que desarrollen

PRES/RPLS deben interrumpir definitivamente el tratamiento con pazopanib.

• Eventos de hemorragia fatal. Debe evitarse en con

hemoptisis, con hemorragia cerebral o gastrointesti-nal en los últimos 6 meses.

• Eventos tromboembólicos. Utilizar con precaución

en pacientes con alto riesgo.

• Perforación gastrointestinal o fístulas. Se debe

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Pazopanib en Sarcoma de partes blandas

• Hipertensión. Se debe monitorizar durante el

trata-miento.

• Procedimientos quirúrgicos. Interrumpir el trata-miento temporalmente.

• Hipotiroidismo. Se debe monitorizar la función tiroi-dea.

• Insuficiencia cardiaca No se ha estudiado su eficacia y seguridad en insuficiencia cardiaca de moderada a grave

• Proteinuria. Se deben monitorizar, discontinuar con grado 4 de proteinuria.

• Embarazo y lactancia. Se recomienda discontinuar la lactancia después de considerar el beneficio po-tencial materno y el riesgo popo-tencial del lactante.

• Combinación con otros tratamientos anti canceríge-nos sistémicos. No ha sido establecida una combi-nación de dosis segura y eficaz para tratamientos junto con pemetrexed y lapatinib.

Interacciones farmacológicas clínicamente

relevantes

Se debe evitar el tratamiento concomitante con inhibi-dores potentes de CYP3A4, glicoproteína-P (Pgp) o de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) debido al riesgo de una mayor exposición a pazopanib. Se reco-mienda hacer una selección alternativa de medicamen-tos concomitantes que no tengan potencial de inhibir o presenten un potencial mínimo de inhibir CYP34A, P-gp o BCRP. También se debe evitar el tratamiento concomi-tante con inductores de CYP34A debido al riesgo de dis-minuir la exposición a pazopanib. Se debe tener precau-ción con la administraprecau-ción concomitante de pazopanib con sustratos de uridina difosfato glucuronosil transfera-sa 1A1 (UGT1A1) (e.j. irinotecan) debido a que pazopanib es un inhibidor de UGT1A1. Por otro lado, el uso conco-mitante de pazopanib y simvastatina incrementa la

inci-dencia de elevaciones de ALT, por lo que se recomienda en estos casos suspender el tratamiento con simvasta-tina. Además, el uso concomitante de pazopanib y otras estatinas se debe realizar con precaución. También, se debe evitar la administración concomitante del fármaco con medicamentos que aumenten el ph gástrico.

Aspectos farmacoeconómicos

En este apartado se han comparado pazopanib y trabec-tidina; los estudios con pazopanib abarcan a pacientes con un mayor número de tipos histológicos que los rea-lizados con trabectidina,. Este fármaco, sin embargo ha mostrado efectividad, a diferencia del pazopanib en lipo-sarcomas. Todo ello dificulta la realización de estudios directos e indirectos entre ellos y conlleva una pérdida en la robustez de la metodología empleada.

Únicamente se han considerado los costes de adquisi-ción. No se han considerado los costes de administra-ción ni el coste del tratamiento de los efectos adversos derivados de su administración. El coste de pazopanib se ha calculado con el precio actualmente aprobado para la especialidad Votrient®, teniendo en cuenta el aspecto comentado en el apartado Indicaciones autorizadas. El cálculo del coste del tratamiento con pazopanib se realizó según la mediana de semanas que se ha adminis-trado (16,4 semanas) según el estudio de van der Graaf et al. No se ha tenido en cuenta el número de ciclos en la rama control ya que este es placebo por lo que el coste asignado es nulo.

En la siguiente tabla se muestra la evaluación farma-coeconómica del pazopanib considerando los resulta-dos de efectividad del ensayo pivotal (van der Graaf et al)

Resultados

Datos obtenidos del articulo: van der Graaf et all. Pazopanib for metastatic sofá-tissue sarcoma (Palette): a randomised, double blind,placebo controlled phase 3 trial. Lancet 2012, May 19;379 (9829):1879-86.

*Datos obtenidos ficha técnica

Mediana SLP (semanas) Mediana SG (meses) Mediana SLP (semana) Mediana SG (meses) Subgrupo leiomiosarcoma* Farmaco A Pazopanib (N: 246) Pazopanib (N:246) Pazopanib (N:109) Pazopanib (N:109) Farmaco B Placebo (N:123) Placebo (N:123) Placebo (N: 49) Placebo (N: 49) Eficacia A Eficacia B 20,0 - 7,0 = 13 semanas 3,25 meses (0,27 años) 12.6-10,7 =1,90 meses (0,16 años) 20,1 - 8,1 = 12 semanas 3 meses (0,25 años) 16,7 - 14,1 = 2,60 meses (0,21 años) 10.217-0 = 10.217¤ 10.217-0 = 10.217¤ 10.217-0 = 10.217¤ 10.217-0 = 10.217¤ Coste Incremental

(A-B) (euros) CEI (IC95%)

3.143,69 euros/mes 37.724,28 euros/año 5.377,36 euros/mes (64.528,32 euros/año) 3.405,66 euros/mes (40.867,92 euros/año) 3929.61 euros/mes (47155,32 euros/año)

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Pazopanib en Sarcoma de partes blandas

En la siguiente tabla se muestra la evaluación

farma-coeconómica de la trabectidina. Los resultados de

efectividad se han obtenido a partir de los datos pre-sentados en el estudios de Demetri et al.

Finalmente, en la siguiente tabla se realizan las com-paraciones indirectas entre pazopanib y trabectidina

(ambos esquemas).

En la mayor parte de los casos, resulta mejor opción el pazopanib, tanto considerando su administración en los pacientes con sarcoma, independientemente del tipo histológico, como si consideramos únicamente el leiomiosarcoma. En todos ellos, el pazopanib es la

op-ción más eficiente, al tener, al menos la misma eficacia y ser más económico.

Solamente, cuando se considera la SG como medida de efectividad, la administración de trabectidina cada

3,7 vs 2,3 Diferencia : 1,4 meses (0,116 años) 3,3 vs 2,3 Diferencia: 1 mes (0,08 años) 13,9 vs 11,8 Diferencia: 2,10 meses (0,175 años) Variable evaluada

Demetri G, Charla S, von Mehren M, Ritch P, Baker L, Blay J et al. Efficay and safety of trabectidin in patients huir advanced or metastatic liposarcoma or Leiomyosarcoma alter failure of prior anthracyclines and ifosfamide: RTesults of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol 2009, 27 (25): 41884196.

Mediana TTP (meses) Mediana SLP (meses) Mediana SG (meses) Hazard Ratio (IC95%) p Coste Incremental 0,734 (0,554-0,974) p = 0,030 0,755 (0,574-0,992) p = 0,041 0,843 (0,653 -1,090) P = 0,1920 Eficacia Trabectidina/21 d vs Trabectidina/semanal Diferencia Eficacia 25.382,70 -11.777,56 = 13.605,14 euros 25.382,70 -11.777,56 = 13605,14 euros 25.382,70 -11.777,56 = 13.605,14 euros CEI (IC95%) 9.717,95 euros/mes 116.615,55 euros/año 13605.14 euros/mes 163.262,33 euros/año 6.478,63 euros/mes 77.743,65 euros/año Trabectidin/21d (N:136) Trabectidin/sem (N:134) Trabectidin/21d (N:136) Trabectidin/sem (N:134) Trabectidin/21d (N:136) Trabectidin/sem (N:134) Trabectidin/21d (N:136) Trabectidin/sem (N:134) 20,0 - 13,20 = 6,80 sem 1,70 meses (0,14 años) 20,0 - 9,20 = 10,80 sem 2,70 meses 0,22 años 12,6-13,9 = 1,3 meses a favor trabectidina (0,11 años) 12,6 - 11,8 =0,8 meses (0,07 años) 20,1 -13,20 =6,90 sem 1,72 meses 0,14 años 20,1 - 9,20 = 10,90 sem 2,72 meses 0,23 años 16,7 - 13,9 = 2,80 mes 0,23 años 16,7- 11,8 =4,90 meses Resultados Mediana SLP (semanas) Mediana SLP (semanas) Mediana SG (meses) Medianav SG (meses) Mediana SLP (semana) Mediana SLP (semana) Mediana SG (meses) Mediana SG (meses) Subgrupo leiomiosarcoma* Farmaco A Pazopanib (N: 246) Pazopanib (N: 246 Pazopanib (N:246) Pazopanib (N:246) Pazopanib (N:109) Pazopanib (N:109) Pazopanib (N:109) Pazopanib (N:109)

Farmaco B Eficacia A_{Eficacia B}

10.217-25.382,70 = -15.165,70 10.217 - 11.777,56 = -1.560,56 euros 10.217-25.382,70 = -15.165,70 euros 10.217 - 11.777,56 = -1.560,56 euros 10.217-25.382,70 = -15.165,70 euros 10.217 - 11.777,56 = -1.560,56 euros 10.217-25.382,70 = -15165,70 euros 10.217 - 11.777,56 = -1.560,56 euros Coste Incremental

(A-B) (euros) CEI (IC95%)

Pazopanib mejor opción Más económico y más efectivo

11.665,92 eur/mes 139.991,12 eur/año (si se utiliza trabectidina) Pazopanib mejor opción Más económico y más efectivo

Pazopanib mejor opción Más económico y más efectivo

Tabla 4. Coste Eficacia Incremental (CEI). Variable de efectividad evaluada: TTP, SLP y SG en pacientes que han recibido dos esquemas diferentes de trabectidina.

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Pazopanib en Sarcoma de partes blandas

3 semanas presenta una supervivencia mayor que la administración de pazopanib, pero con un coste más elevado.

La administración de pazopanib, a diferencia de la tra-bectidina, se ha realizado en un número de pacientes con sarcoma con diferentes tipos histológicos, mien-tras que los pacientes que han recibido trabectidina presentan un liposarcoma o leiomiosarcoma.

Pero, si comparamos el subgrupo de pacientes con leimiosarcoma que han recibido pazopanib con el gru-po de pacientes que han recibido trabectidina, este incluye también pacientes con liposarcomas grupo histológico para el cual el pazopanib no está indicado.

Lugar en terapéutica

El pazopanib está indicado en el tratamiento de pa-cientes adultos con determinados subtipos de Sar-coma de Partes Blandas (SPB) avanzado que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia (necesariamente antraciclinas) para tratar su enferme-dad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neoadyuvante y/o adyuvante. La población en la que se han realizado los diferentes ensayos clínicos revisados en este informe se carac-terizaba por presentar unos determinados subtipos de SPBm y un WHO PS <2. Por consiguiente, dado que la eficacia y seguridad sólo está demostrada en este tipo de pacientes, la administración del pazo-panib y trabectedina únicamente se recomienda en pacientes que presenten estas características. En el caso de pazopanib, quedan excluidos los siguientes subtipos de SPBm: sarcoma adipocítico, rabdomio-sarcoma embrional, condrorabdomio-sarcoma, osteorabdomio-sarcoma, sarcoma de Ewing, tumor del estroma gastrointestinal, dermatofibrosarcoma protuberans, sarcoma inflama-torio miofibroblástico, mesotelioma maligno y tumores mesodérmicos del útero. Con trabectedina, aunque su indicación fue aprobada para todos los subtipos de SPB, hasta la fecha únicamente ha demostrado efec-tividad en liposarcoma o leiomiosarcoma.

Una vez revisadas todas las evidencias, las compa-raciones indirectas realizadas a partir de los ensayos pivotales muestran diferencias en la efectividad entre trabectedina y pazopanib en el tratamiento del SPBm, siendo el pazopanib más efectivo en la mayoría de los casos. Dado que en el ensayo pivotal, los pacientes que han recibido trabectidina presentan un liposarco-ma o leiomiosarcoliposarco-ma sería más acertado comparar la efectividad de trabectidina con el subgrupo de

pacien-tes con leiomiosarcoma que han recibido pazopanib. En este caso, considerando todas las variables de efectividad, el pazopanib es la opción más eficiente, a excepción de pacientes con liposarcoma donde tra-bectedina sería la única alternativa.

Pazopanib y trabectedina presentan un perfil de toxi-cidad diferente. La administración de pazopanib pro-duce con mayor frecuencia alteraciones hepáticas, pérdida de pelo o cambios en su color, hipertensión, fatiga, diarrea y anorexia; mientras que, con trabec-tedina se observa con mayor frecuencia neutropenia, trombocitopenia, anemia, nauseas y vómitos.

Hasta la fecha, no existen estudios que demuestren la eficacia de la utilización secuencial de estos dos fár-macos.

El coste del tratamiento de los pacientes SPBm con trabectedina es superior que el tratamiento con pa-zopanib.

De todo lo indicado anteriormente, se puede concluir que en los subtipos histológicos de SPB evaluados pazopanib es más eficiente que trabectedina a excep-ción de liposarcoma.

Calificación:

** Modesta mejora terapéutica.

Bibliografía

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